MX2013009116A - Procesos para preparar compuestos de quinolina y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a procesos para preparar composiciones que contienen quinolinas tales como la formula I o sales farmacéuticamente aceptables de estas: (x2)n2 hn hn (x1)n1 HrC-o En donde X1 es H, Br, Cl; X2 es H, Br, Cl; N1 es 2 - 1; y N2 es 1 - 2.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR COMPUESTOS DE QUINOLINA Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS Campo de la Invención Esta descripción se relaciona con procesos para preparar compuestos útiles para modular la actividad enzimática de la proteína cinasa. Más específicamente, esta descripción se relaciona con procesos para preparar quinolinas útiles para modular actividades celulares tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración, y quimo- invasión y con composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la Invención Tradicionalmente , los notables progresos en el tratamiento del cáncer se han asociado con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos. Un mecanismo que puede explotarse en el tratamiento del cáncer es la modulación de la actividad de la proteína cinasa, debido a que la transducción de señales a través de la activación de las proteínas cinasas es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señales por proteínas cinasas es de particular relevancia, por ejemplo, en el cáncer renal, gástrico, de cabeza y cuello, de pulmón, mama, próstata y colorectales ; el carcinoma hepatocelular, así como en el Ref. 243093 crecimiento y la proliferación de células tumorales cerebrales .

Las proteínas cinasas pueden categorizarse como tipo receptores o tipo no-receptores. Las tirosina cinasas tipo receptores comprenden a un gran número de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. Para una discusión detallada de las tirosina cinasas tipo receptores, véase Plowman y otros, DN&P 7(6) : 334-339, 1994. Debido a que las proteínas cinasas y sus ligandos desempeñan roles decisivo en varias actividades celulares, la desregulación en la actividad enzimática de las proteínas cinasas puede conducir a una alteración en las propiedades celulares, tales como crecimiento celular descontrolado asociado con el cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización por cinasas alterada se involucra en otras numerosas patologías, incluyendo, por ejemplo, enfermedades inmunológicas , enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades neurodegenerativas. De esta forma, las proteínas cinasas son blancos atractivos para el descubrimiento de nuevos fármacos basados en moléculas pequeñas. Particularmente, los blancos atractivos para la modulación de moléculas pequeñas con respecto a la actividad anti-proliferativa y anti-angiogénica, incluyen a las tirosina cinasas tipo receptor c-Met, KDR, c-Kit, Axl , flt-3, La cinasa c-Met es el miembro prototípico de una subfamilia de receptores tirosina cinasas (RTK, por sus siglas en inglés) los cuales incluyen a Met, Ron, y Sea. El ligando endógeno para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, por sus siglas en inglés) , un inductor potente de la angiogénesis . La unión del HGF a c-Met induce la activación del receptor mediante la auto- fosforilación, lo cual resulta en un incremento de la señalización dependiente del receptor, lo cual promueve el crecimiento y la invasión celular. Se ha mostrado que los anticuerpos anti-HGF o antagonistas del HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (Véase: Maulik y otros Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59). Se ha demostrado que la sobre-expresión de c-Met está presente en una amplia variedad de tipos de tumores, incluyendo mama, colon, renal, pulmón, leucemia mieloide, células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas y glioblastomas . Adicionalmente, se han identificado mutaciones activadoras en el dominio cinasa de c-Met, en el papiloma renal esporádico y hereditario y el carcinoma de células escamosas. (Véase, por ejemplo, Maulik y otros, Cytokine & growth Factor reviews 2002 13, 41-59; Longati y otros, Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi y otros, Clínica Chimica Acta 2003 1-23) La inhibición de la transducción de señales por el factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) , factor de crecimiento endotelial (VEGF) y las efriñas prevendrá la proliferación y la angiogénesis , dos procesos celulares claves y necesarios para el crecimiento tumoral y su supervivencia (Matter A., Drug Disc. Technol . 2001 6, 1005-1024) . Las cinasas KDR (se refieren al receptor tirosina cinasa que contiene el dominio de inserción de cinasa) y la flt-4 (tirosina cinasa-4 tipo fms) son ambas receptores del VEGF. La inhibición de la transducción de señales por EGF, VEGF, y las efriñas prevendrá la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares claves y necesarios para el crecimiento tumoral y su supervivencia (Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024) . Los receptores del EGF y del VEGF son blancos deseables para la inhibición por moléculas pequeñas. Todos los miembros de la familia del VEGF estimulan respuestas celulares por la unión a los receptores tirosina cinasa (los VEGFR) sobre la superficie celular, lo que causa que se dimericen y se activen mediante la transfosforilación. Los receptores del VEGF tienen una porción extracelular que presenta dominios tipo inmunoglobulinas , una única región transmembrana abarcadora y una porción intracelular que contiene un dominio de división tirosina cinasa. El VEGF se une al VEGFR-1 y al VEGFR-2. Se conoce que el VEGFR-2 media casi todas las respuestas celulares al VEGF conocidas.

La cinasa c-Kit (también llamada receptor del factor de células madres o receptor del factor steel) es un receptor tirosina cinasa (RTK) tipo 3, perteneciente a la sub- familia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. La sobre-expresión de c-Kit y de los ligandos de c-Kit se ha descrito en una variedad de enfermedades humanas incluyendo los tumores estromales gastrointestinales humanos, mastocitosis , tumores de células germinales, leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) , linfoma NK, cáncer de pulmón de células pequeñas, neuroblastomas , tumores ginecológicos y carcinoma de colon. Más aun, la expresión elevada de c-Kit podría relacionarse también al desarrollo de neoplasia asociada con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) , tumores mesenquimales , GIST y enfermedad de mastocitos, así como otras enfermedades asociadas con la c-Kit activada.

La cinasa Flt-3 (tirosina cinasa-3 tipo fms) se activa constitutivamente mediante mutación, tanto en la región yuxtamembrana o en el lazo de activación del dominio cinasa, en una amplia proporción de pacientes con AML (Reilly, Leuk. Lymphoma, 2003, 44: 1-7).

Los compuestos de moléculas pequeñas que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de cinasas, tales como c-Met, VEGFR2 , KDR, c-Kit, Axl , flt-3, y flt-4 descritos anteriormente, son particularmente deseables como un medio para tratar o prevenir estados de enfermedad asociados con la proliferación celular anormal y angiogénesis . Una molécula pequeña de este tipo es el compuesto IA, el cual tiene la estructura química: WO2005/030140 describe la síntesis del compuesto IA (Tabla 2, Compuesto 12, Ejemplo 48) y describe además la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular, y/o modular la transducción de la señal de cinasas (Ensayos, Tabla 4, entrada 289), cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia.

Aunque la eficacia terapéutica es el asunto principal para un agente terapéutico, la composición farmacéutica puede ser igualmente importante para su desarrollo. Generalmente, los desarrolladores de fármacos se esfuerzan por descubrir una composición farmacéutica que posea propiedades deseables, tales como solubilidad acuosa satisfactoria (que incluye la velocidad de disolución) , estabilidad durante el almacenamiento, higroscopicidad, y reproductibilidad, que pueden tener un impacto en la capacidad de procesamiento, fabricación, y/o la biodisponibilidad del fármaco.

En consecuencia, existe una necesidad de descubrir nuevos procesos para preparar quinolinas tal como el compuesto IA que reduzcan al mínimo la formación de contaminantes o subproductos indeseables del proceso. Existe además una necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas que contienen quinolinas tal como el compuesto IA que están esencialmente libres de los subproductos del proceso.

Sumario de la Invención Estas y otras necesidades se satisfacen con la presente descripción, la cual se refiere a procesos para preparar composiciones que contienen quinolinas o sales farmacéuticamente aceptables de estas.

En un aspecto, la descripción se relaciona con los procesos para preparar un compuesto de la Fórmula I : I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X1 es H, Br, Cl, o F; X2 es H, Br, Cl, o F; ni es 1-2; y n2 es 1-2.

Se describen además los productos intermedios útiles en preparar los compuestos anteriores .

Los compuestos de la Fórmula I son útiles como moduladores de la proteína cinasa, e inhiben varias proteínas cinasas que incluyen Ret y c-Met.

En otro aspecto, la descripción proporciona un proceso para preparar el compuesto IB: partir del IA, que comprende : (a) calentar y agitar una mezcla que comprende el compuesto IA y ácido L-málico, metiletil cetona, y agua; (b) enfriar la mezcla; (c) destilar al vacío la mezcla sucesivamente; y (d) aislar el compuesto de IB por filtración.

En otro aspecto, la descripción proporciona un proce para preparar el compuesto IB: partir del co IA, que comprende : (a) calentar y agitar una mezcla que comprende el compuesto IA y ácido L-málico, metiletil cetona, y agua; (b) enfriar la mezcla; (c) sembrar la mezcla con el compuesto IB; (d) destilar al vacío la mezcla; y (e) aislar el compuesto IB por filtración.

En otro aspecto, la descripción proporciona el compuesto I, IA, o IB mezclado con menos de 100 ppm de 6 , 7-dimetoxi- quinolina-4 -ol , cuya estructura En otro aspecto, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la Fórmula I, compuesto IA, o compuesto IB para la administración oral.

En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica en tableta de conformidad con la Tabla 1.

Tabla 1 En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica en tableta de conformidad con la Tabla 2.

Tabla 2 En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica en tableta de conformidad con la Tabla 2A.

Tabla 2A En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica en cápsula de conformidad con Tabla 3.

Tabla 3 En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica en cápsula de conformidad con la Tabla 4.

Tabla 4 En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica en cápsula de conformidad con la Tabla 5, en donde se proporcionan los equivalentes en peso de IB.

Tabla 5 En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica en cápsula de conformidad con la Tabla 6, en donde se proporcionan los equivalentes en peso de IB.

Tabla 6 En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto I, IA, o IB mezclado con menos de 100 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4- ol, cuya estructura es t y Un portador farmacéuticamente aceptable.

Existen muchos aspectos y modalidades diferentes de la descripción descritos en, la presente y cada aspecto y cada modalidad es no limitante con respecto al alcance de la descripción. Los términos "aspectos" y "modalidades" se entienden que no son limitantes sin importar donde aparezcan en esta descripción los términos "aspecto" o "modalidad" . El término de transición "que comprende," como se usa en la presente, que es sinónimo de "que incluye," "que contienen," o "caracterizado porque," es inclusivo o abierto y no excluye elementos adicionales no citados.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones Como se usa en la presente, las siguientes palabras y frases generalmente pretenden tener los significados que se exponen más abajo, excepto en la extensión en que el contexto en el cual se usan lo indique de cualquier otra forma o se definan expresamente para significar algo diferente.

La palabra "puede" se usa en un sentido no limitante y en contradístinción de la palabra "debe." Así, por ejemplo, en muchos aspectos de la invención un determinado elemento se describe como que "puede" tener una identidad especificada, que pretende transmitir que a elemento sujeto se le permite tener esa identidad de conformidad con la invención pero no es necesario tenerla.

Si un grupo "R" se representa como "flotante" en un sistema anular, entonces a menos que se defina de cualquier otra forma, el (los) sustituyente (s) "R" pueden residir en cualquier átomo del sistema anular, asumiendo que el reemplazo de un hidrógeno representado, implicado, o expresamente definido de uno de los átomos del anillo, con tal que se forme una estructura estable.

Cuando hay más de uno de tales grupos "flotantes" representados, por ejemplo, cuando hay dos grupos; entonces a menos que se defina de cualquier otra forma, los grupos "flotantes" pueden residir en cualquiera de los átomos del sistema anular, otra vez asumiendo que cada uno reemplaza el hidrógeno representado, implicado, o expresamente definido en el anillo.

"Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen las sales de adición ácidas.

"Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica de las bases libres y que no son biológicamente o de cualquier otra forma indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o mezclas de estos, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares, o mezclas de estos.

"Prácticamente libre" como se usa en la frase "prácticamente libre de subproductos o contaminantes del proceso" significa que un compuesto o composición como se describe en la presente se mezcla con 200 partes por millón (ppm) o menos de tales subproductos o contaminantes.

La descripción se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitantes de esta descripción en el alcance o el espíritu a los procedimientos específicos descritos en ellos. A menos que se especifique de cualquier otra forma, los materiales de partida y varios productos intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales, preparados a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, o preparados mediante el uso de procesos bien conocidos.

Procesos Aspecto 1: Procesos para preparar los Compuestos de la Fórmula I El Aspecto (1) de la invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X1 es H, Br, Cl, o F; X2 es H, Br, Cl, o F; ni es 1-2; y n2 es 1-2; roceso comprende : poner en contacto el compuesto de la Fórmula g(l) con el reactivo z(l) para producir el compuesto de la Fórmula I: La reacción se lleva a cabo de manera favorable bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de las condiciones de reacción adecuadas incluyen usar condiciones básicas. Los ejemplos no limitantes de condiciones básicas que pueden usarse en el Aspecto (1) incluyen el uso de bases inorgánicas, tal como KOH, NaOH, K2C03) Na2C03/ K3PO4, Na3P04, K2HP04, Na2HP0 acuoso, y similares, o mezclas de estas. Otros ejemplos no limitantes de las condiciones de reacción adecuadas incluyen usar solventes adecuados. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que pueden usarse incluyen los solventes miscibles en agua, tal como THF, acetona, etanol, y similares, o mezclas de estos. Otros ejemplos no limitantes de las condiciones de reacción adecuadas incluyen usar temperaturas adecuadas . Las temperaturas adecuadas que pueden usarse para la reacción incluyen una temperatura en un intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, o alternativamente, en un intervalo de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 28 °C, o alternativamente, en un intervalo de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. El producto formado por la reacción está en forma de base libre, esta forma de base libre puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de este por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula I puede convertirse en la sal de L-malato por la adición de ácido L-málico y un solvente adecuado.

Las utilidades del compuesto de la Fórmula I se describen además en WO 2005/030140 A2 , la cual se incorpora en la presente como referencia.

Modalidades del Aspecto (1) Parte A En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 es Cl En otra modalidad del Aspecto (1) , X2 es Cl En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 es F.

En otra modalidad del Aspecto (1) , X2 es F.

En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 es H.

En otra modalidad del Aspecto (1) , X2 es H.

En otra modalidad del Aspecto (1) , ni es 1.

En otra modalidad del Aspecto (1) , n2 es 1.

En otra modalidad del Aspecto (1) , ni es 2.

En otra modalidad del Aspecto (1) , n2 es 2.

Todos los compuestos de la Fórmula I para el Aspecto (1) descritos anteriormente incluyen cualquiera de las modalidades alternativas descritas en la Parte A para cada uno de X1, X2, ni o n2 , en combinación con cualquiera otra de las modalidades alternativas descritas en la Parte A para cada uno de X1, X2, ni, o n2, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier combinación.

Modalidades del Aspecto (1) Parte B En otra modalidad del Aspecto (1) , ni y n2 son cada uno 1. En otra modalidad del Aspecto (1) , ni y n2 son cada uno 2. En otra modalidad del Aspecto (1) , ni es 1; y n2 es 2. En otra modalidad del Aspecto (1) , ni es 2 y n2 es 1.

En otra modalidad del Aspecto (1), X1 es H; y X2 es F.

En otra modalidad del Aspecto (1), X1 es F; y X2 es H.

En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 y X2 son cada uno H.

En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 y X2 son cada uno F. En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 es Cl; y X2 es H .

En otra modalidad del Aspecto (1), X1 es H; y X2 es Cl .

En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 y X2 son cada uno Cl .

En otra modalidad del Aspecto (1) , X1 es Cl; y X2 es F.

En otra modalidad del Aspecto (1), X1 es F; y X2 es Cl . Modalidades del Aspecto (1) Parte C En una modalidad del Aspecto (1) , el compuesto de la Fórmula g(l) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula f (1) con el reactivo y(l) para producir el compuesto de g(l) : en donde LG representa un grupo saliente, y cada uno de X2, y n2 son como los definidos en el Aspecto (1) , o como en cualquiera de las modalidades del Aspecto (1) Parte A. Un ejemplo no limitante de un grupo saliente incluye un grupo halo tal como Cl, Br, o F. Varios compuestos del reactivo y(l) están comercialmente disponibles, tal como 2-fluoro-4- aminofenol y 4 -aminofenol . Además, el técnico con experiencia será capaz de preparar cualquier variación del reactivo y(l) usando materiales de partida comercialmente disponibles y usando técnicas conocidas para modificar estos materiales de partida comercialmente disponibles para producir varios compuestos dentro del alcance del reactivo y(l) .

La reacción en esta modalidad se lleva a cabo de manera favorable bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de las condiciones de reacción adecuadas incluyen usar solventes adecuados tal como solventes polares. Los ejemplos no limitantes de solventes polares que pueden usarse incluyen tetrahidrofurano (THF) , dimetilacetamida (DMA) , dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , acetato de etilo, N-metil pirrolidona (NMP) , carbonato de propileno, y similares, o mezclas de estos. En otra modalidad, el solvente polar es dimetilacetamida (DMA) . En otra modalidad, el solvente polar es dimetilsulfóxido (DMSO) . En otra modalidad, el solvente polar es dimetilformamida (DMF) . En otra modalidad, el solvente polar es acetato de etilo. En otra modalidad, el solvente polar es N-metil pirrolidona (NMP) . En otra modalidad, el solvente polar es carbonato de propileno. En otra modalidad, el solvente es una mezcla de solventes, tal como una mezcla que comprende THF y DMA.

Los reactivos f(l) e y(l) pueden añadirse juntos a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, o alternativamente, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 28 °C, o alternativamente, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. La mezcla se calienta después hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 125 °C, o alternativamente, de aproximadamente 95 °C a aproximadamente 110 °C, o alternativamente, de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 105 °C, y la temperatura seleccionada se mantiene hasta que se completa la reacción.

Otros ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas en esta etapa del Aspecto (1) incluyen el uso de una base adecuada, tal como un hidróxido metálico o una base no nucleofilica . Los ejemplos de hidróxido metálicos incluyen hidróxido sódico o hidróxido potásico. Los ejemplos no limitantes de bases no nucleofílicas que pueden usarse incluyen litio diisopropilamida , litio tetrametilpiperidida, y alcóxidos de metales alcalinos tal como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido potásico, pentóxido de sodio, y similares, o mezclas de estos. Preferentemente, la base es terc-butóxido de sodio o terc-pentóxido de sodio. En una modalidad, la base es terc-pentóxido de sodio. Típicamente el terc-pentóxido de sodio se encuentra comercialmente disponible como solución 35 por ciento en peso de base en tetrahidrofurano, o como un reactivo sólido 95 por ciento en peso. Preferentemente, el terc-pentóxido de sodio es un reactivo sólido 95 por ciento en peso.

Típicamente, se usan aproximadamente 1.1 a 3.0 equivalentes molares de la base en relación con los moles de f(l) que se usan. Con mayor preferencia, se usan 1.3 a 2.5 equivalentes molares de la base en relación con los moles de f(l) que se usan. Con mayor preferencia, se usan 1.5 a 2.2 equivalentes molares de la base en relación con los moles de f(l) que se usan. Con mayor preferencia, se usan 1.7 a 2.1 equivalentes molares de la base en relación con los moles de f (1) que se usan.

Típicamente, la cantidad de equivalentes molares de amino fenol que se usan excede los equivalentes molares de la base que se usan. En una modalidad, se usan 1.1 a 2 equivalentes molares de amino fenol en relación con los equivalentes molares de la base que se usan.

Una vez que la reacción se ha completado sustancialmente, la mezcla de reacción puede enfriarse hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C. El agua pre-enfriada puede cargarse a una velocidad para mantener una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 35 °C. Alternativamente, el agua pre-enfriada puede cargarse a una velocidad para mantener una temperatura que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C. Como un ejemplo no limitante, el agua pre-enf iada puede estar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C. Como otro ejemplo no limitante, el agua pre-enfriada puede estar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 7 °C. El precipitado puede recogerse por filtración bajo condiciones estándares y purificarse por técnicas estándares de purificación.

Modalidades del Aspecto (1) Parte D En una modalidad del Aspecto (1) , el compuesto de la Fórmula f(l) puede prepararse al convertir un compuesto de la Fórmula e(l) en el compuesto de la Fórmula f (1) : en donde LG representa un grupo saliente. Los ejemplos no limitantes de grupos salientes que pueden usarse incluyen los grupos halo (por ejemplo, Cl, Br, o F) que pueden añadirse mediante agentes de halogenacion. Los ejemplos no limitantes de agentes de halogenacion que pueden usarse incluyen los agentes de cloración, tal como S0C12, S02C12, COCl2, PC15, P0C13, y similares.

La reacción se lleva a cabo de manera favorable bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la Parte D del Aspecto (1) incluyen el uso de solventes adecuados. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que pueden usarse durante la halogenación del compuesto de la Fórmula e(l) incluyen un solvente aprótico polar tal como CH3CN, DMF, y similares, o mezclas de estos. En otras modalidades, la cloración puede llevarse a cabo usando P0C13 en acetonitrilo, C0C12 en DMF, o S0C12 en DMF. La adición del agente de cloración se lleva a cabo de manera favorable a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C. En otra modalidad, la adición del agente de cloración puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 85 °C. En otra modalidad, la adición del agente de cloración puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 74 °C a aproximadamente 80 °C. El producto puede recogerse después por filtración y purificarse usando técnicas estándares.

Modalidades del Aspecto (1) Parte E En una modalidad del Aspecto (1), el reactivo z(l) puede prepararse al reaccionar el reactivo z(la) con un agente de cloración para producir el reactivo z(l) : en donde X1 es Br, Cl , o F y ni es 1-2. Los compuestos del reactivo z(la) pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 25 de WO 2005/030140 A2 , y el técnico con experiencia será capaz de preparar cualquier sustitución necesaria usando materiales de partida comercialmente disponibles para llegar a diversos compuestos dentro del alcance del reactivo z(la). El Ejemplo 25 en WO 2005/030140 A2 se incorpora en la presente como referencia.

La reacción se lleva a cabo de manera favorable bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas incluyen usar un agente de cloración tal como POCl3/ cloruro de oxalilo, y similares. En otra modalidad, el cloruro de oxalilo se usa como un agente de cloración. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas incluyen llevar a cabo la reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, o alternativamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas incluyen llevar a cabo la reacción en un solvente adecuado. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que pueden usarse incluyen solventes apróticos polares, tal como hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano y cloroformo) , éteres (por ejemplo, Et20) , dioxano, tetrahidrofurano (THF) que contienen DMF catalítico, y similares, o mezclas de estos. La solución resultante que contienen el reactivo z(l) puede usarse, sin procesamiento adicional, para preparar el compuesto de la Fórmula I .

Otras modalidades del Aspecto (1) En otra modalidad del Aspecto (1) , el compuesto de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula IA-1: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X1 es H, Cl, Br, o F; y X2 es H, Cl, Br, o F. El Compuesto IA puede estar en forma de base libre o puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Correspondientemente, el Compuesto IA puede convertirse en su sal de L-malato por la adición de ácido L-málico y un solvente adecuado.

En otra modalidad de la Parte D del Aspecto (1) , el compuesto de la Fórmula e(l) es el compuesto e(2) : e(2) y el compuesto de la Fórmula f(l) es el compuesto f(2) En otra modalidad de la Parte C del Aspecto compuesto de la Fórmula f (1) es el compuesto f (2) : el reactivo y(l) es e 2) reactivo v(2} en donde X2 es hidrógeno o fluoro; y el compuesto de la Fórmula g(l) es de la Fórmula g(2) : En una modalidad adicional, la reacción emplea una no nucleofílica . En una modalidad adicional, la base no nucleofílica es un alcóxido de metales alcalinos; y la reacción se lleva a cabo en un solvente polar. En una modalidad adicional, el alcóxido de metales alcalinos es terc-butóxido de sodio, y el solvente polar es DMA.

En otra modalidad de la Parte C del Aspecto (1) , el compuesto de la Fórmula f (1) es el compuesto f (2) : f(2) el reactivo y(l) es el reactivo (y) (3) : Reactivo y(3) en donde X2 es hidrógeno o fluoro; y el compuesto de la Fórmula g(l) es el compuesto g(3) : En otra modalidad del Aspecto (1) de esta descripción, el compuesto de la Fórmula g(l) es el compuesto g(3) el reactivo z(l) es e el compuesto de la Fórmula I es el compuesto IA: IA En una modalidad adicional, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica. En una modalidad adicional, la base inorgánica es K2C03, y el solvente empleado en esta reacción es una combinación de THF y H20.

En otra modalidad del Aspecto (1) de esta descripción, X1 y X2 para cada una de la Fórmula g(l) y el reactivo z(l) son cada uno seleccionado de Cl o F. En otra modalidad, X1 y X2 para cada una de la Fórmula g(2), y el reactivo z(l) son ambos F.

El compuesto de la Fórmula f(2), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede prepararse al convertir el compuesto de la Fórmula e(2) en un compuesto de la Fórmula f(2) con un agente de cloración en un solvente adecuado : El compuesto de la Fórmula f (2) puede estar en su forma base libre o convertido a una sal farmacéuticamente aceptable de este. Las condiciones de reacción que pueden usarse en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la Parte E del Aspecto (1) .

Aspecto 2: Procesos para preparar los compuestos de la Fórmula g(2) El Aspecto (2) de la descripción se relaciona con un proceso de preparar el compuesto g(2) : una sal farmacéuticamente aceptable de este; el proceso comprende reaccionar el compuesto f(2) con el reactivo y (3) bajo condiciones básicas (por ejemplo, usando 2 , 6 - lutidina) en un solvente adecuado para producir el compuesto g(3) : g(3) Las condiciones de reacción que pueden usarse en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la Parte C del Aspecto (1) .

Las condiciones de reacción alternativas que pueden usarse en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en las Partes C y D del Aspecto (1) . Aspecto 3 : Procesos para preparar los compuestos de IB Como se indicó anteriormente, en un aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto IB: IB a partir del compuesto IA: IA; que comprende : (a) calentar y agitar una mezcla que comprende el compuesto IA y ácido L-málico, metiletil cetona, y agua; (b) enfriar la mezcla; (c) destilar al vacío la mezcla sucesivamente; y (d) aislar el compuesto de IB por filtración.

En una modalidad de este aspecto, el compuesto IA se mezcla con una cantidad suficiente de ácido L-málico en una mezcla de metiletil cetona (MEK) /agua (1:1).

Alternativamente, el ácido L-málico se añade como una solución en agua a una mezcla del compuesto IA en metil etil cetona. Generalmente la cantidad de L-málico es mayor que 1 equivalente molar con relación al compuesto IA. La mezcla del compuesto IA y ácido L-málico en MEK/agua se calienta a aproximadamente 40-70 °C, y preferentemente a aproximadamente 50-60 °C, y con mayor preferencia a aproximadamente 55-60 °C con agitación, tal como agitando o similar, por aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas. Al final del calentamiento, la mezcla se clarifica opcionalmente por filtrado para dar una solución clara. La solución clara resultante se destila después al vacío de 1 a aproximadamente 5 veces a 150 a 200 mm Hg y una temperatura máxima de la cubierta de 55 °C para proporcionar el compuesto cristalino deseado de IB.

En una modalidad, el ácido L-málico se carga como una solución en agua al compuesto IA. Generalmente la cantidad de L-málico es mayor que 1 equivalente molar con relación al compuesto IA. La mezcla del compuesto IA y ácido L-málico en MEK/agua se calienta a aproximadamente 40-70 °C, y preferentemente a aproximadamente 50-60 °C, y con mayor preferencia a aproximadamente 55-60 °C con agitación, tal como agitando o similar, por aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas. Al final del calentamiento, la mezcla se clarifica opcionalmente por filtrado para dar una solución clara la cual está a una temperatura de aproximadamente 30-40 °C, y con mayor preferencia a una temperatura de aproximadamente 33-37 °C. Esta solución clara se siembra opcionalmente para facilitar la cristalización. Después de la siembra, la mezcla resultante se destila al vacío como se proporcionó anteriormente.

En una modalidad, el compuesto IB está en la forma N-l. En otra modalidad, compuesto IB está en la forma N-2. En otra modalidad, el compuesto IB es una mezcla de la forma N-l y la forma N-2. Los procesos para preparar las formas N-l y N-2 del compuesto IB se describen en WO 2010/083414 ( PCT/US2010021194) , el contenido completo de la cual se incorpora en la presente como referencia.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con compuesto IA o IB mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En una modalidad, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi-quinolina-4 -ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con compuesto IA mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . En una modalidad, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi -quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi -quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con compuesto IB mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . En una modalidad, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi -quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi -quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con compuesto IB en la forma N-l mezclado con 100 ppm o menos de 6, 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En una modalidad, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi-quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con compuesto IB en la forma N-2 mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . En una modalidad, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con compuesto IB como una mezcla de la forma N-l y la forma N-2 mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En una modalidad, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , -dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina^4-ol . En otra modalidad, el compuesto se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi-quinolina-4 -ol .

Composiciones farmacéuticas En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, IA, o IB. Varios portadores usados para formular las composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para su preparación en volumen y producción posterior en formas de dosificación unitarias se emplean para preparar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción y se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ra edición, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York. La cantidad de portadores y excipientes usados en una composición puede variar proporcionalmente de acuerdo con la cantidad de ingrediente activo usado (o sea, el Compuesto I, IA o IB) .

En una modalidad, la composición farmacéutica es una tableta.

En otra modalidad, la composición farmacéutica es una cápsula .

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IA.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB como el polimorfo N-1.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB como el polimorfo N-2.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB como una mezcla de la forma N-1 y la forma N-2.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; uno o más rellenos; uno o más desintegrantes; uno o más agentes de deslizamiento; y uno o más lubricantes.

En esta modalidad, el relleno comprende celulosa microcristalina .

En esta modalidad, el desintegrante comprende croscarmelosa de sodio.

En esta modalidad, el desintegrante comprende croscarmelosa de sodio y glicolato de almidón sódico.

En esta modalidad, el agente de deslizamiento comprende sílice pirogénica.

En esta modalidad, el lubricante comprende ácido esteárico.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; lactosa; hidroxipropil celulosa; croscarmelosa de sodio; dióxido de silicio coloidal; y estearato de magnesio.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; hidroxipropil celulosa; un tensioactivo; croscarmelosa de sodio; dióxido de silicio coloidal; y estearato de magnesio.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; croscarmelosa de sodio; sílice pirogénica; y ácido esteárico.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina ; lactosa anhidra; hidroxipropil celulosa; croscarmelosa de sodio; dióxido de silicio; y estearato de magnesio.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; lactosa anhidra; hidroxipropil celulosa; un tensioactivo; croscarmelosa de sodio; dióxido de silicio; y estearato de magnesio.

En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con las Tablas 1, 2, 2A, 3, 4, 5, y 6 proporcionadas anteriormente. Las composiciones se preparan de acuerdo con los métodos disponibles para el técnico con experiencia. Por ejemplo, las formulaciones de tableta se preparan combinando, mezclando, y compactando los componentes de las composiciones de tableta. Las composiciones de cápsula se preparan combinando y mezclando los componentes y después colocando la mezcla en una cápsula de gelatina.

Por ejemplo, las cápsulas de 25 mg (Tabla 3, formulación con carga de 10 por ciento de fármaco) se prepararon como sigue. La sustancia fármaco se desaglomera a través de un molino. La sustancia fármaco desaglomerada se co-tamiza después con un Prosolv HD90 de igual volumen. Los excipientes, excepto para el ácido esteárico, se tamizan y se cargan en un mezclador junto con la sustancia fármaco co-tamizada. La mezcla se combina en un mezclador en V. Este proceso se repite para fabricar un segundo sub-lote de mezcla sin lubricar. Los dos sub- lotes se combinan después juntos en un mezclador en V y se lubrican con ácido esteárico que se co-tamizó con un volumen igual de de mezcla sin lubricar. La mezcla final se encapsula después en cápsulas de gelatina opacas, tamaño 1 usando una máquina automática de relleno de cápsulas. Las cápsulas se clasifican después por peso a través de un clasificador automático de peso.

Las cápsulas de 100-mg (Tabla 4, formulación con 50% de carga del fármaco) se fabrican en dos sub- lotes iguales de 5 kg de mezcla que se combinan antes de lubricar la mezcla. La sustancia fármaco se desaglomera a través de un molino. Los excipientes, excepto para el ácido esteárico, se tamizan y se cargan en un mezclador junto con la sustancia fármaco desagíornerada . La mezcla se mezcla con un mezclador de alto esfuerzo cortante. El proceso se repite para fabricar un segundo sub-lote de mezcla sin lubricar. La mezcla final se encapsula después en cápsulas de gelatina opacas suecas, tamaño 1 usando una máquina automática de relleno de cápsulas. Las cápsulas se clasifican después por peso a través de un clasificador automático de peso.

Las cápsulas de 50 y 60 mg (Tablas 5 y 6) se preparan de una forma similar a las cápsulas de 25 y 100 mg.

En otro aspecto, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula IA o IB y un portador farmacéuticamente aceptable mezclado con menos de 100 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . El 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol , cuya estructura es puede usarse como el reactivo e(l) para preparar el cloruro f(l) y es un subproducto que se puede formar durante la síntesis del Compuesto IA o IB. Es deseable minimizar la concentración de contaminantes o subproductos tal como 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol en las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración en humanos.

En una modalidad, la composición farmacéutica definida en cualquiera de las modalidades anteriores (por ejemplo, la composición farmacéutica de las Tablas 1, 2, 2A, 3, 4, 5, y 6) se mezcla con 100 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol .

En otra modalidad, la composición farmacéutica definida en cualquiera de las modalidades anteriores se mezcla con 50 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol .

En otra modalidad, la composición farmacéutica definida en cualquiera de las modalidades anteriores se mezcla con 25 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol .

En otra modalidad, la composición farmacéutica definida en cualquiera de las modalidades anteriores se mezcla con 15 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la composición farmacéutica definida en cualquiera de las modalidades anteriores se mezcla con 10 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la composición farmacéutica definida en cualquiera de las modalidades anteriores se mezcla con 5 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la composición farmacéutica definida en cualquiera de las modalidades anteriores se mezcla con 2.5 ppm de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; uno o más rellenos; uno o más desintegrantes; uno o más agentes de deslizamiento; y uno o más lubricantes mezclados con 100 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi-quinolina-4 -ol .

En esta modalidad, el relleno comprende celulosa microcristaliña .

En esta modalidad, el desintegrante comprende croscarmelosa de sodio .

En esta modalidad, el disintegrante comprende croscarmelosa de sodio y glicolato de almidón sódico.

En esta modalidad, el agente de deslizamiento comprende sílice pirogénica.

En esta modalidad, el lubricante comprende ácido esteárico.

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; croscarmelosa de sodio; sílice pirogénica; y ácido esteárico; mezclados con 100 ppm o menos de 6, 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En una modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 25 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi -quinolina-4 -ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi -quinolina-4 -ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; lactosa anhidra; hidroxipropi 1 celulosa; un tensioactivo ; croscarmelosa de sodio; dióxido de silicio; y estearato de magnesio; mezclados con 100 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi -quinol ina-4-ol. En una modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi - quinol ina- 4 -ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 25 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi - quinol ina- 4 - ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi -quinolina-4-ol. En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6 , 7 - dimetoxi -quinol ina-4-ol .

En otra modalidad, la descripción se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; croscarmelosa de sodio; sílice pirogénica; y ácido esteárico; mezclados con 100 ppm o menos de 6, 7 -dimetoxi -quinolina- -ol . En una modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 50 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi -quinolina-4 -ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 25 ppm o menos de ,6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 10 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol . En otra modalidad de esta modalidad, la composición se mezcla con 2.5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol .

EJEMPLOS La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos en el Esquema de reacción 1 y la descripción de este, que no deben interpretarse como limitantes de la invención en alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en ellos. Aquellos que tienen experiencia en la materia reconocerán que los materiales de partida se pueden variar y emplear etapas adicionales para producir los compuestos abarcados por la invención, como se demuestra por los ejemplos siguientes. Aquellos con experiencia en la materia además reconocerán que puede ser necesario utilizar diferentes disolventes o reactivos para alcanzar algunas de las transformaciones anteriores. A menos que se especifique de cualquier otra forma, todos los reactivos y disolventes son de calidad comercial estándar y se usan sin purificación adicional. La atmósfera adecuada para correr la reacción bajo, por ejemplo, aire, nitrógeno, hidrógeno, argón, y similares, resultarán evidentes para aquellos con experiencia en la materia .

Preparación de N- (4- { [6, 7-bis (metiloxi) quinolin-4- il] oxijfenil) - ' - (4 - fluorofenil ) ciclopropano- 1 , 1- dicarboxamida y la sal de (L) -malato de esta.

Una vía sintética que puede usarse para la preparación de N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxijfenil) - ' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida y la sal de (L) -malato de esta se representa en el Esquema de reacción 1: Esquema de Reacción 1 Preparación de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina Un reactor se cargó secuencialmente con 6 , 7 -dimetoxi- quinolina-4-ol (47.0 kg) y acetonitrilo (318.8 kg) . La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 60 °C, y se añadió óxicloruro de fósforo (POCl3, 130.6 kg) . Después de la adición de P0C13/ la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a aproximadamente 77 °C. La reacción se consideró completa (aproximadamente 13 horas) cuando quedaba menos de 3% del material de partida (análisis de cromatografía en líquido de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) en el proceso) . La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 2-7 °C y después se inactivo en una solución helada de diclorometano (DCM, 482.8 kg) , 26 % NH4OH (251.3 kg) , y agua (900 1) . La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 20 - 25 °C, y se separaron las fases. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de A hyflo super-cel NF (Celita; 5.4 kg) y el lecho de filtro se lavó con DCM (118.9 kg) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (282.9 kg) y se mezcló con agua (120 1). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró por destilación al vacío con la eliminación del solvente (aproximadamente 95 1 de volumen residual). DCM (686.5 kg) se cargó en el reactor que contenía la fase orgánica y se concentró por destilación al vacío con la eliminación del disolvente (aproximadamente 90 1 de volumen residual). El metil t-butil éter (MTBE, 226.0 kg) se cargó después, y la temperatura de la mezcla se ajustó a -20 a - 25°C y se mantuvo durante 2.5 horas, que resultó en el precipitado sólido que después se filtró y se lavó con n-heptano (92.0 kg) y se secó sobre un filtro a aproximadamente 25 °C bajo nitrógeno para producir el compuesto del título. (35.6 kg) .

Preparación de 4- (6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina El 4-aminofenol (24.4 kg) disuelto en N,N-dimetilacetamida (DMA, 184.3 kg) se cargó a un reactor que contenía 4-cloro-6 , 7 -dimetoxiquinolina (35.3 kg) , t-butóxido de sodio (21.4 kg) y DMA (167.2 kg) a 20-25 °C. Esta mezcla después se calentó a 100-105 °C durante aproximadamente 13 horas. Después que la reacción se consideró completa lo que se determinó usando análisis HPLC en-proceso (<2% del material de partida remanente) , los contenidos del reactor se enfriaron a 15 a 20 °C y se cargó agua (pre-enfriada, 2 a 7 °C, 587 1) a una velocidad para mantener 15 a 30 °C temperatura. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con una mezcla de agua (47 1) y DMA (89.1 kg) y finalmente con agua (214 1) . La torta de filtro se secó después a aproximadamente 25 °C en el filtro para producir 4-(6,7 -dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina cruda (59.4 kg húmedo, 41.6 kg seco calculado en base a LOD) . La 4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenilamina cruda se calentó a reflujo (aproximadamente 75 °C) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 211.4 kg) y DMA (108.8 kg) por aproximadamente 1 hora, y después se enfrió hasta 0-5 °C y se envejeció por aproximadamente 1 hora después de lo cual el sólido se filtró, se lavó con THF (147.6 kg) y se secó en un -filtro bajo vacío a aproximadamente 25 °C para producir 4-(6 , 7-dimetoxiquinolina-4-iloxi) fenilamina (34.0 kg) .

Preparación alternativa de 4 - ( 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 - iloxi) -fenilamina 4-cloro-6 , 7 -dimetoxiquinolina (34.8 kg) y 4-aminofenol (30.8 kg) y terc-pentóxido de sodio (1.8 equivalentes) 88.7 kg, 35 por ciento en peso en THF) se cargaron a un reactor, seguido por N, N-dimetilacetamida (DMA, 293.3 kg) . Esta mezcla después se calentó a 105-115 °C durante aproximadamente 9 horas. Después que la reacción se consideró completa lo que se determinó usando análisis HPLC en-proceso (<2% del material de partida remanente) , los contenidos del reactor se enfriaron a 15 a 25 °C y se añadió agua (315 kg) durante un periodo de dos horas mientras se mantenía la temperatura entre 20 y 30 °C. La mezcla de reacción se agitó después por una hora adicional a 5 a 20 °C. El producto crudo se recogió por filtración y se lavó con una mezcla de 88 kg de agua y 82.1 kg de DMA, seguido por 175 kg de agua. El producto se secó en un secador de filtro durante 53 horas. El LOD mostró menos de 1% p/p.

En un procedimiento alternativo, se usaron 1.6 equivalentes de terc-pentóxido de sodio y la temperatura de la reacción se incrementó de 110-120 °C. Adicionalmente , la temperatura de enfriamiento se aumentó a 35-40 °C y la temperatura inicial de la adición de agua se ajustó a 35-40 °C, con una exoterma permitida de 45 °C.

Preparación de ácido 1- (4 -fluoro-fenilcarbamoil ) - ciclopropanocarboxílico Trietilamina (19.5 kg) se añadió a una solución fría (aproximadamente 5 °C) de ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico (24.7 kg) en THF (89.6 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excedió 5 °C. La solución se agitó por aproximadamente 1.3 horas, y después se añadió cloruro de tionilo (23.1 kg) , manteniendo la temperatura del lote por debajo de 10 °C. Cuando se completó la adición, la solución se agitó por aproximadamente 4 h manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Una solución de 4-fluoroanilina (18.0 kg) en THF (33.1 kg) se añadió después a una velocidad tal que la temperatura del lote no excedió 10 °C. La mezcla se agitó por aproximadamente 10 horas después de lo cual la reacción se consideró completa. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de isopropilo (218.1 kg) . Esta solución se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso (10.4 kg, 50 % disuelto en 119 1 de agua) se diluyó adicionalmente con agua (415 1) , después con agua (100 1) y finalmente con cloruro de sodio acuoso (20.0 kg disueltos en 100 1 de agua) . La solución orgánica se concentró por destilación al vacío (100 1 volumen residual) por debajo de 40 °C seguido por la adición de n-heptano (171.4 kg) , que resultó en la precipitación del sólido. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con n-heptano (102.4 kg) lo que resultó en el ácido 1- (4 - fluoro-fenilcarbamoil ) ciclopropanocarboxílico crudo húmedo (29.0 kg) . El ácido 1-(4 - fluoro-fenilcarbamoil ) -ciclopropanocarboxílico crudo se disolvió en metanol (139.7 kg) a aproximadamente 25 °C seguido por la adición de agua (320 1) que resultó en la lechada que se recuperó por filtración, se lavó secuencialmente con agua (20 1) y n-heptano (103.1 kg) y después se secó en el filtro a aproximadamente 25 °C bajo nitrógeno para producir el compuesto del título (25.4 kg) .

Preparación de 1- (4-Fluoro-fenilcarbamoil) - ciclopropanocarbonil cloruro Se añadió el cloruro de oxalilo (12.6 kg) a una solución de ácido 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropanocarboxílico (22.8 kg) en una mezcla de THF (96.1 kg) y N, N-dimetilformamida (DMF; 0.23 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excedió 25 °C. Esta solución se usó en la siguiente etapa sin procesamiento adicional .

Preparación alternativa de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) - ciclopropanocarbonil cloruro Un reactor se cargó con ácido l-(4-fluoro-fenilcarbamoil ) -ciclopropanocarboxílico (35 kg) , 344 g DMF, y 175kg THF. La mezcla de reacción se ajustó a 12-17 °C y después la mezcla de reacción se cargó con 19.9 kg de cloruro de oxalilo durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 12-17 °C durante 3 a 8 horas. Esta solución se usó en la siguiente etapa sin procesamiento adicional .

Preparación de [4- ( , 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenil] - amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano- 1 , 1- dicarboxílico (Compuesto IA) La solución de las etapas previas que contenía cloruro de 1- (4-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropancarbonilo se añadió a una mezcla del compuesto 4- (6, 7-dimetoxi -quinolina-4-iloxi) -fenilamina (23.5 kg) y carbonato de potasio (31.9 kg) en THF (245.7 kg) y agua (116 1) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excedía 30 °C. Cuando la reacción se completó (en aproximadamente 20 minutos) , se añadió agua (653 1) . La mezcla se agitó a 20-25 °C por aproximadamente 10 horas, lo cual resultó en la precipitación del producto. El producto se recuperó por filtración, se lavó con una solución de THF (68.6 kg) pre-preparada y agua (256 1), y se secó primero en un filtro bajo nitrógeno a aproximadamente 25 °C y después a aproximadamente 45 °C bajo vacío para producir el compuesto del título (41.0 kg, 38.1 kg, calculado en base a LOD) .

Preparación alternativa de [4 -( 6 , 7-dimetoxi- quinolina-4- iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico Un reactor se cargó con 4 - ( 6 , 7 -dimetoxi -quinolina-4-iloxi ) -fenilamina (35.7 kg, 1 equivalente), seguido por 412.9 kg de THF. A la mezcla de reacción se cargó una solución de 48.3 K2C03 kg en 169 kg de agua. La solución del cloruro ácido descrita en la preparación alternativa de cloruro 1- (4--fluorofenilcarbamoil) -ciclopropanocarbonilo anterior se transfirió al reactor que contenía 4- (6, 7-dimetoxi -quinoleina-4 - iloxi )- fenilamina mientras se mantenía la temperatura entre 20-30 °C durante un mínimo de dos horas. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante un mínimo de tres horas. La temperatura de reacción después se ajustó a 25-30 °C y se agitó la mezcla. La agitación se detuvo y las fases de la mezcla se dejaron separar. La fase acuosa inferior se retiró y se desechó. A la fase orgánica superior restante se añadió 804 kg de agua. La mezcla reacción se dejó en agitación a 15-25 °C durante un mínimo de 16 horas.

El producto precipitó. El producto filtró y se lavó con una mezcla de 179 kg de agua y 157.9 kg de THF en dos porciones. El producto crudo se secó bajo vacío durante al menos dos horas. El producto seco después se recogió en 285.1 kg de THF. La suspensión resultante se transfirió al recipiente de reacción y se agitó hasta que la suspensión se convirtió en una solución clara (disuelto) , lo cual requirió calentamiento a 30-35 °C durante aproximadamente 30 minutos. Después se añadió 456 kg de agua a la solución, así como 20 kg de SDAG-1 etanol (etanol desnaturalizado con metanol durante dos horas) . La mezcla se agitó a 15-25 °C por al menos 16 horas. El producto filtró y se lavó con una mezcla de 143 kg de agua y 126.7 kg de THF en dos porciones. El producto se secó a un punto de referencia de temperatura máxima de 40 °C.

En un procedimiento alternativo, la temperatura de reacción durante la formación del cloruro ácido se ajustó a 10-15 °C. La temperatura de recristalización se cambió de 15-25 °C a 45-50 °C durante 1 hora y después se enfrió a 15-25 °C durante 2 horas.

Preparación de [4- (6 , 7-dimetoxi- quinolina-4-iloxi) -fenil] - amida (4-fluoro-fenil ) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1- dicarboxílico, sal de (L) malato (Compuesto IB) La [4 - ( 6 , 7 -dimetoxi - quinolina-4 -iloxi ) -fenil] amida (4 - fluoro- fenil ) -amida del ácido ciclopropano- 1 , 1-dicarboxílico (1-5; 13.3 kg) , ácido L-málico (4.96 kg) , metil etil cetona (MEK; 188.6 kg) y agua (37.3 kg) se cargaron en un reactor y la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 74 °C) por aproximadamente 2 horas. La temperatura del reactor se redujo hasta 50 a 55 °C y el contenido del reactor se filtró. Estas etapas secuenciales descritas anteriormente se repitieron dos veces más a partir de cantidades similares de 1-5 (13.3 kg) , ácido L-málico (4.96 kg) , MEK (198.6 kg) y agua (37.2 kg) . El filtrado combinado se secó azeotrópicamente a presión atmosférica usando MEK (1133.2 kg) (volumen residual aproximado 711 1; KF _ 0.5 % p/p) a aproximadamente 74 °C. La temperatura de los contenidos del reactor se redujo a 20 a 25 °C y se mantuvo por aproximadamente 4 horas resultando en un precipitado sólido que se filtró, se lavó con MEK (448 kg) y se secó al vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del título (45.5 kg) .

Preparación alternativa de ácido ciclopropano-1 , 1- dicarboxílico [4- (6, 7- dimetoxi- quinolina-4-iloxi ) -fenil] - amida (4-fluoro-fenil ) -amida , sal de (L) malato [4- (6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1, l-dicarbox£lico (47.9 kg) , ácido L-málico (17.2 kg) , 658.2 kg de metil etil cetona, y 129.1 kg de agua se cargaron a un reactor y la mezcla se calentó 50-55 °C por aproximadamente 1-3 horas, y después a 55-60 °C por una 4-5 horas adicionales. La mezcla se aclaró por filtración a través de un cartucho de 1 µp?. La temperatura del reactor se ajustó a 20-25 °C y se destiló al vacío con un vacío a 150-200 mm Hg con una temperatura de la camisa máxima de 55 °C para el intervalo de volumen de 558-731 1.

La destilación al vacío se realizó dos o más veces con la carga de 380 kg y 380.2 kg de metil etil cetona, respectivamente. Después de la tercera destilación, el volumen del lote se ajustó a 18 v/p de [4- (6 , 7-dimetoxi- quinolina-4-iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico al cargar 159.9 kg de metil etil cetona para dar un volumen total de 8801. Una destilación al vacío adicional se llevó a cabo al ajustar 245.7 kg de metil etil cetona. La mezcla de reacción se dejó con agitación moderada a 20-25 °C por al menos 24 horas. El producto se filtró y se lavó con 415.1 kg de metil etil cetona en tres porciones. El producto se secó bajo un vacío con el punto de referencia de temperatura de la camisa a 45 °C.

En un procedimiento alternativo, se cambió el orden de la adición de manera que una solución de 17.7 kg de ácido L-málico disuelto en 129.9 kg de agua se añadió a la [4- (6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi) -fenil] -amida (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (48.7 kg) en metil etil cetona (673.3 kg) .

Preparación del Compuesto IB, Forma N-l Una solución se preparó añadiendo tetrahidrofurano (12 ml/g-en masa-LR (reactivo limitante); 1.20 l') y N-(4-{[6,7-bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxi}fenil) - 1 - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (100 g; 1.00 equiv; 100.00 g) y ácido (L) -málico (1.2 equiv (molar); 32.08 g) a un reactor de 1 1. Se añadió agua (0.5317 ml/g-masa-LR; 53.17 mi) y la solución se calentó a 60 °C y se mantuvo a esa temperatura por una hora hasta que los sólidos se disolvieron completamente. La solución se pasó a través de un filtro de pulido.

A 60 °C, se añadió acetonitrilo (12 ml/g-en masa-LR; 1.20 1) durante un período de 8 horas. La solución se mantuvo a 60 °C por 10 horas. La solución se enfrió después hasta 20 °C y se mantuvo por 1 hora. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (12 ml/g-en masa-LR; 1.20 1) . Los sólidos se secaron a 60 °C (25 mm Hg) por 6 horas para proporcionar el compuesto (I) , Forma N-l (108 g; 0.85 equivalente; 108.00 g; 85.22% de rendimiento) como un sólido cristalino de color blanco.

Preparación alternativa del Compuesto IB, Forma N-l Se preparó una solución con 190 mi de tetrahidrofurano (110 mi), metil isobutil cetona, y 29 mi de agua. Después, 20 mi de esta solución se transfirieron a una botella ámbar, y después se saturó al añadir N- (4- { [6 , 7-bis (metiloxi) -quinolin-4-il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida, (L) -malato hasta que se formó una suspensión espesa, y envejeciendo por al menos 2 horas con agitación a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de un embudo Buchner, produciendo una solución saturada clara.

Separadamente, una mezcla de polvo se preparó con cantidades conocidas de dos lotes del compuesto IB: (1) 300 mg del lote 1, que contenía aproximadamente 41% compuesto IB, Forma N-l y 59% compuesto IB, Forma N-2 por análisis de espectroscopia Raman, y (2) 200 mg del lote 2, que tenía un patrón XPRD similar al compuesto IB, Forma N-2.

La mezcla de polvo del compuesto IB, Forma N-l y compuesto (I) , Forma N-2 se añadió en la solución saturada, y la suspensión se envejeció bajo agitación magnética a temperatura ambiente por 25 días. La suspensión se muestreó después y se filtró a través de un embudo Buchner para obtener 162 mg de la torta húmeda. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 45 °C para proporcionar 128 mg del compuesto cristalino IB en la forma N-l.

Preparación del Compuesto cristalino IB, Forma N-2 Preparación del Compuesto cristalino IB, Cristales semilla Forma N-2 Una solución se preparó combinando 20 mi de acetona y 300 mg del compuesto IA (N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxi}fenil) - ' - (4-fluorofenil) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida) en un frasco con tapa roscada de 25ml. Luego, 0.758ml de una solución madre de ácido (L) -málico 0.79M se añadió al frasco con agitación magnética. La solución después se dejó agitar por 24 horas a temperatura ambiente. La muestra se filtró después por succión con un cartucho de filtro PTFE de 0.45µ?? y se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche.

Preparación del Compuesto cristalino IB, Forma N-2 A un reactor se añadió N- (4 -{ [6 , 7-bis (metiloxi) -quinolin- 4-il] oxi } fenil) - ' - (4 - fluorofenil ) ciclopropano- 1 , 1-dicarboxamida (48 g; 1.00 equiv 48.00 g) y tetrahidrofurano (16.5 ml/g-en masa-LR; 792.00 mi). El contenido de agua se ajustó a 1 % en peso de agua. La solución se calentó hasta 60 °C. Una vez disuelta, la solución se pasó a través de un filtro de pulido para proporcionar la primera solución.

En un reactor separado, ácido (L) -málico (1.2 equiv (molar); 15.40 g) se disolvió en metil isobutil cetona (10 ml/g-en masa-LR; 480.00 mi) y tetrahidrofurano (1 ml/g-en masa-LR; 48.00 mi) . Después, 50 mi de la solución de ácido (L) -málico se añadió a la primera solución a 50 °C. Los' cristales semilla se añadieron (1%, 480 mg) y la solución de ácido málico se añadió a 50 °C por goteo a través de un embudo de adición (1.3 ml/min durante 3 horas) . La suspensión se mantuvo a 50 °C por 18 horas y después se enfrió a 25 °C durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron, y se lavaron con 20% tetrahidrofurano/metil isobutil cetona (10V, 480 mi) . Los sólidos se secaron al vacío a 60 °C por 5 horas para proporcionar el compuesto IB (55.7 g; 0.92 equivalente; 55.70 g; 91.56% de rendimiento) como un sólido cristalino de color blanco hueso.

Estudios de estabilidad de las composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas en cápsulas de las Tablas 3 y 4 se prepararon al mezclar los ingredientes de acuerdo con los procesos conocidos en la materia.

Tabla 3 Tabla 4 Las composiciones de las cápsulas se sometieron a estudios de estabilidad para monitorear la formación de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol a varias temperaturas y humedades relativas en el tiempo. Los resultados se resumen en las Tablas 7A y 7B y en las Tablas 8A y 8B.

Tabla 7A: Estabilidad de las cápsulas de 25 Mg (Tabla 3) M=Meses; NA=No aplicable; HR= Humedad Relativa; PPM= Partes por millón. Una porción de la Botella A4 se reempacó en un blister después de almacenarse en botellas por 3 meses.

Tabla 7B : Estabilidad de las cápsulas de 25 Mg (Tabla 3) Una porción de la Botella B4 se reempacó en un blíster después de almacenarse en botellas por 3 meses.

Tabla 8A : Estabilidad de las cápsulas de 100 Mg (Tabla 4) M=Meses; NA=No aplicable; HR= Humedad Relativa; PPM Partes por millón.

Tabla 8B : Estabilidad de las cápsulas de 100 Mg (Tabl M=Meses; NA=No aplicable; HR= Humedad Relativa; PPM= Partes por millón.

Los resultados resumidos en las Tablas 7A y 7B y 8A y 8B indican que la formación de 6 , 7-dimetoxi -quinolina-4 -ol se minimizó hasta 50 ppm o menos durante el tiempo en la formulación de las cápsulas.

La descripción anterior se ha descrito en algún detalle en forma de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que muchas variaciones y modificaciones se pueden hacer sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Será obvio para alguien con experiencia en la materia que los cambios y modificaciones se pueden practicar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se debe entender que la descripción anterior se pretende que sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe, por lo tanto, determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino que se debe determinar con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que tales reivindicaciones tienen derecho. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (3)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X1 es H, Br, Cl, o F; X2 es H, Br, Cl, o F; ni es 1-2; y n2 es 1-2; caracterizado porque comprende: poner en contacto un compuesto de la Fórmula g(l) con el reactivo z(l) para producir el compuesto de la Fórmula I:

2. El proceso de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula g(l) se prepara al reaccionar un compuesto de la Fórmula f (1) con el reactivo y(l) para producir el compuesto de la Fórmula g(l) : en donde LG representa un grupo saliente, y cada X2 y n2 se como los definidos de conformidad con la reivindicación 1. 3. / El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizando porque el compuesto de la Fórmula f(l) se prepara al convertir el compuesto e(l) en el compuesto de la Fórmula f (1) : en donde LG representa un grupo saliente. 4/ El proceso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizando porque reactivo z(l) se prepara al reaccionar el reactivo z(la) con un agente de cloración para producir reactivo z ( 1 ) : en donde X1 es Br, Cl, o F; y ni es 1-2. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula I es el compuesto IA-1: IA-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X1 es H, Cl, Br, o F; y X2 es H, Cl, Br, o F. 6^- El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula f(l) es el compuesto f (2 ) : f(2) el reactivo y(l) es el reactivo (y) (2) : reactivo (y) (2) en donde X2 es hidrógeno o fluoro; y el compuesto de la Fórmula g(l) es de la Fórmula g(2) 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la reacción emplea una base no nucleofílica . El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la base no nucleofílica es un alcóxido de metales alcalinos; y la reacción se lleva a cabo en un solvente polar. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el alcóxido de metales alcalinos es terc-butóxido de sodio, y el solvente polar es DMA. 10/ El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado /porque el alcóxido de metales alcalinos es terc-pentóxido de sodio, y el solvente polar es DMA. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracteriza-do porque el compuesto de la Fórmula g(l) es del compuesto g (3) : ; y el compuesto de la Fórmula I es el compuesto IA: 12 El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la base inorgánica es K2C03, y un solvente empleado en esta reacción es una combinación de THF y H20. 14^ Un proceso para preparar el compuesto IB: a partir del c IA caracterizado^porque comprende: (a) calentar y agitar una mezcla que comprende ompuesto IA y ácido L-málico, metiletil cetona, y (b) enfriar la mezcla; (c) destilar al vacío la mezcla sucesivamente; (d) aislar el compuesto de IB por filtración. 15.^ Un proceso para preparar el compuesto IB IB a partir del compuesto IA: IA caracterizado porque' comprende: (a) calentar y agitar una mezcla que comprende el compuesto IA y ácido L-málico, metiletil cetona, y agua; (b) enfriar la mezcla; (c) sembrar la mezcla con el compuesto de IB; (d) destilar al vacío la mezcla; y (e) aislar el compuesto de IB por filtración. 16,. Compuesto IA o IB caracterizado porque está mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . 17 · Compuesto IB caracterizado porque está mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . ^18. Compuesto IB caracterizado porque está en la forma N-1 mezclado con 100 ppm o menos de 6, 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . 19-· Compuesto IB caracterizado porque está en la forma N-2 mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol. 20. Compuesto IB caracterizado ^porque está como una mezcla de la forma N-l y la forma N-2 mezclado con 100 ppm o menos de 6 , 7 -dimetoxi-quinolina-4 -ol . ¿, Una composición farmacéutica caracterizada porque onformidad con la Tabla 1. ^Una composición farmacéutica caracterizada—porque onformidad con la Tabla 2. Tabla 2 23. Una composición farmacéutica caracterizada porque de conformidad con la Tabla 2A. Tabla 2? 2 -r^ Una composición farmacéutica caracterizada p'orque de conformidad con la Tabla 3. Tabla 3 25^ Una composición farmacéutica caracterizada porque : conformidad con la Tabla 4. Tabla 4 2,6'. Una composición farmacéutica caracterizada porque conformidad con la Tabla 5. Tabla 5 27^, Una composición farmacéutica caracterizada pcjrque es de conformidad con la Tabla 6. Tabla 6 28. ^ La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 20-27, caracteriz da porque es mezclada con 100 ppm o menos de 6, 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . 29./ La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 20-27, caracterizada^porque es mezclada con 50 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . 30. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 20-27, caracterizada porque es mezclada con 25 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol . 31; La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 20-27, caracterizada porque mezclada con 15 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . 32. ^ La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 20-27, caracterizada/' porque mezclada con 10 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi-quinolina-4-ol . 33,- La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 20-27, caracteiizada porque mezclada con 5 ppm o menos de 6 , 7-dimetoxi -quinolina-4 -ol .

3 . La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 20-27, caracterizada porque es mezclada con 2.5 ppm o menos de 6, 7-dimetoxi-quinolina-4 -ol .