JP2016179981A - 種々の疾患の治療のための抗−ngf抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、概して、喘息、関節炎、乾癬を含む、種々のNGF関連疾患の治療に抗-NGF抗体を使用する方法に関する。本方法は、患者の免疫系に有意な副作用を起こさずに、これら疾患を治療することに効果がある。
神経成長因子(NGF)
神経成長因子(NGF)は最初に同定されたニューロトロフィンであり、末梢及び中枢神経の双方の発生と生存におけるその役割が良く特徴付けられている。NGFは、末梢交感神経及び胎児感覚ニューロン及び前脳基底核コリン作動性ニューロンの発生において、重要な生存及び維持因子であることが示されている(Smeyneら, Nature 368: 246-249(1994);Crowleyら, Cell 76 : 1001-1011(1994))。NGFは感覚ニューロンで神経ペプチドの発現をアップレギュレーションし(Lindsay及びHarmer, Nature 337:362-364(1989))、その活性は2つの異なる膜結合レセプターを介して媒介される。TrkAチロシンキナーゼレセプターは高親和性結合を媒介し、腫瘍壊死因子レセプターファミリーの他のメンバーと構造的に関連しているp75レセプターは、低親和性結合を媒介する(Chaoら, Science 232:518-521(1986))。
NGFは、肥満細胞(Leonら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 3739-3743 (1994))、B-リンパ球(Torciaら, Cell 85: 345-356 (1996))、ケラチノサイト(Di Marcoら, J. Biol. Chem. 268: 22838-22846)及び平滑筋細胞(Ueyamaら, J. Hypertens. 11: 1061-1065 (1993))を含む多数の細胞型によって産せられる。NGFレセプターは、神経系の外縁の種々の細胞型に見出されてきた。例えば、TrkAは、ヒトの単球、T-及びB-リンパ球及び肥満細胞に見出されてきた。
一貫して、末端組織のNGFの上昇したレベルは、痛覚過敏と炎症の双方に関連しており、多くの関節炎の型に見られている。非炎症滑膜でNGFが検出されないことが報告されている一方で、リウマチ様関節炎を患った患者の滑膜は高レベルのNGFを発現する(Aloeら, Arch. Rheum. 35: 351-355(1992))。同じような結果が、実験的に誘導されたリウマチ関節炎のラットで見られた(Aloeら, Clin. Exp. Rheumatol. 10:203-204(1992))。NGFの上昇したレベルが、肥満細胞の数が増加したトランスジェニック関節炎マウスで報告されている(Aloeら, Int. J. Tissue Reaction-Exp. Clin. Aspects 15: 139-143(1993))。しかしながら、正常なラットの関節の滑膜へ注入した精製NGFは膝関節炎症を誘導せず、このことは、NGFが関節炎で原因的役割を担わないことを示唆している(Aloeら, Growth Factors 9:149-155(1993))。
上昇したNGFレベルは、アレルギー性及び非アレルギー性喘息の双方でも観察されている(Boniniら, 上掲)。肥満細胞、好酸球及びT-リンパ球は、すべてがこの炎症性疾患の一因であることが提唱されており、NGF血清レベルと全IgE抗体力価の間の相関は、NGFが炎症性免疫応答の一因であることを示唆している。マウスとヒトの双方では、アレルゲンによって誘導された気道炎症は、NGFの局地的産生と関連してきた(Braunら, Int. Arch. Allergy Immunol. 118: 163-165(1999))。
マウスで得られた有望な結果にもかかわらず、報告された免疫系に対する中和化抗-NGF抗体の副作用は、ヒト患者の喘息又は他の疾患又は疾病の予防又は治療における療法として抗-NGF抗体を使用する可能性について重大な疑問を投げかけた。特に、Torciaら, Cell 85: 345-356(1996)は、NGFを記憶Bリンパ球にとっての自己分泌生存因子として同定し、マウスで、中和化抗-NGF抗体のインビボ投与が記憶B細胞の枯渇を引き起こし、二次抗原特異的免疫応答を消滅させることを示した。Garaciら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 14013-14018(1999)は、NGFが、HIV感染による細胞変性効果からヒト単球/マクロファージを救済する自己分泌生存因子であることを報告している。Toricaら, 上掲の発見とともにこの報告は、抗-NGF抗体が治療した被検体の免疫系を危うくする可能性を有することを示唆しているであろう。
本発明は、抗-NGFモノクローナル抗体(抗体911)の治療的有効量のインビボ投与が、アレルギーの実験的マウスモデルの免疫系に対して副作用を有しなかったという予期しなかった発見に基づいている。従って、これと関連する抗体は、ヒト患者の喘息を含むNGF関連疾患の治療においてかなり有望である。
一側面では、本発明は、抗体が患者の免疫系に有意な副作用を持たず、ナノモル濃度の親和性でhNGFと結合し、インビボでヒトTrkA(hTrkA)とのhNGFの結合を阻害することが可能な抗-ヒトNGF(抗-hNGF)モノクローナル抗体の有効量を患者へ投与することによる、ヒト患者でのNGF関連疾患を制御する方法に関する。
その他の実施態様では、抗体は、MAb911、MAb912及びMAb938で構成される群から選択された抗体と本質的に同じhNGFエピトープ、より好ましくは、MAb911と同じエピトープと結合する。
更にその他の実施態様では、抗体は、マウスNGF(muNGF)と交差反応することができる。
抗体は、また、抗体断片、好ましくはFab、Fab'、F(ab')2、Fv断片、ダイアボディー、単鎖抗体分子及び抗体断片から形成された多特異性抗体で構成される群から選択される抗体断片、及びより好ましくは単鎖Fv(scFv)分子であってもよい。
その他の実施態様では、抗体はキメラである。それは、また、ヒト化又はヒトであってもよい。
更にその他の実施態様では、抗体は二重特異的である。二重特異的抗体は、抗-IgE特異性を有するであろう。
制御されるNGF関連疾患は、好ましくは、神経系に対するNGFの作用と関連していない。
好ましい実施態様では、症状は喘息である。その他の実施態様では、症状は関節炎、好ましくはリウマチ関節炎である。更にその他の実施態様では、症状は乾癬である。
更にその他の実施態様では、抗体は、炎症症状の治療のために他の治療薬と組み合わせて投与される。従って、抗体は、喘息の治療のために、他の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。一実施態様では、抗体は、コルチコステロイド、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)とともに投与される。その他の実施態様では、抗体は、抗-IgE抗体、例えばrhuMAb-E25又はrhuMAb-E26とともに投与される。リウマチ関節炎の治療のために、抗体は、抗-TNF抗体、又はTNFレセプターと特異的に結合する抗体又はイムノアドヘシンと組み合わせて投与されてもよい。
一実施態様では、抗体は二重特性抗体である。二重特性抗体は、天然ヒトIgE又は天然ヒトTNF又は天然ヒトTNFレセプターと特異的に結合することが可能であり得る。
その他の実施態様では、製薬的組成物は、炎症症状の治療にとって適した成分のような他の製薬的活性成分を更に含む。炎症症状は、好ましくは、喘息、多発性硬化症、関節炎、エリテマトーデス及び乾癬で構成される群から選択される1つである。一実施態様では、炎症症状は喘息である。その他の実施態様では、炎症症状は関節炎、好ましくはリウマチ関節炎である。その他の実施態様では、炎症症状は乾癬である。
一実施態様では、製造品は、好ましくは、炎症症状の治療にとって適したさらなる製薬的活性剤を含む。この炎症症状は、好ましくは、喘息、多発性硬化症、関節炎、エリテマトーデス及び乾癬で構成される群から選択される。
A.定義
特に定義されなければ、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Singletonら, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 第2版., J. Wiley & Sons(ニューヨーク,ニューヨーク 1994);Sambrookら, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Press(コールド スプリングス ハーバー,ニューヨーク 1989)を参照。当該分野の熟練者は、それらは、本発明の実施において使用される、ここに記載されているのと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。実際に、本発明は、記載された方法と材料に限定されるものではない。本発明の目的のために、次の用語が下に定義されている。
「NGFレセプター」は、NGFによって結合又は活性化されているポリペプチドを指す。NGFレセプターには、ヒトを含むあらゆる哺乳動物種のTrkAレセプターとp75レセプターを含む。
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列によって、免疫グロブリンは異なるクラスに当てはめることができる。免疫グロブリンの5つの主要なクラスがある:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgM、及びこれらの幾つかは、更にサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1,及びIgA2にわけることができる。免疫グロブリンの異なるクラスと一致する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれている。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元構造は、良く知られている。
「抗体断片」は、無傷の抗体の一部分、通常は、無傷の抗体の抗原結合又は可変領域を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2及びFv断片;ダイアボディー;一本鎖Fv(scFv)分子を含む一本鎖抗体分子;そして抗体断片から形成された二重特異性抗体が含まれる。
用語「エピトープ」は、タンパク質抗原上の(モノクローナル又はポリクローナル)抗体の結合部位を指すのに使用される。
以下により詳しく記載されているように、喘息のマウスモデルでの抗-NGF抗体911の投与によって、気道過敏症と炎症の程度が縮小したが、全免疫グロブリンレベル及びIgEの血清レベルで測定されたように、吸入した抗原に対する体液性免疫応答を低減しなかった。
抗-NGF抗体は当該分野で知られている。本発明で有用な抗-NGF抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、及び抗体断片、並びに抗体のグリコシル化変異体、抗体のアミノ酸配列変異体及び共有修飾抗体を含む修飾抗体を含む。この抗体は、当該分野で知られている任意の方法で作製することができる。
従って、モノクローナル抗体は、Kohlerら, Nature, 256: 495(1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、又は組み換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製することができる。
本発明で有用な抗体は、NGFの活性を中和するものである。従って、例えば、本発明の中和化抗-NGF抗体は、NGFを候補抗体とインキュベートし、結合とNGFの生物活性の中和化をモニターすることによって同定することができる。結合アッセイは、精製NGFポリペプチド、又はNGFポリペプチドを天然に発現する又はトランスフェクトされて発現する細胞によっておこなうことができる。一実施態様では、この結合アッセイは、NGF結合に関して、既知の抗-NGF抗体と競合する候補抗体の能力を評価する競合結合アッセイである。ELISA型を含めて種々の形式で、このアッセイをおこなうことができる。
本発明で使用される抗体の治療用製剤は、所望される程度の純度を持つ抗体を、凍結乾燥製剤又は水性溶液の形態で、最適な製薬上許容される担体、賦形剤又は安定化剤と混合することにより調製され保存される(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980])。許容される担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンズアルコニウムクロライド;ベンズエトニウムクロライド;フェノール;ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物、EDTA等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、亜鉛-タンパク質錯体)及び/又はトゥイーン(TWEEN)(商品名)、プルロニクス(PLURONICS)(商品名)、及びポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
本発明によると、抗-NGF抗体を使用して種々の疾患又は疾病を治療することが可能だと考えられる。例示的な症状又は疾患には、喘息、乾癬及び関節炎が含まれる。抗-NGF抗体は、疾患の活性段階の発症を防ぎ、あまねく経験される症状を治療し、潜在的な疾患そのものを治療するために使用することができる。
本発明の他の実施態様では、上記の疾患の診断又は治療に有用な物質を含む製造品が提供される。この製造品は容器とラベルとを具備する。好適な容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの材料から形成されてよい。容器は、状態を診断し治療するのに有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は抗-NGF抗体である。その容器は、第2の製薬的活性剤を更に含んでもよい。好ましい第2薬剤は、喘息、多発性硬化症、関節炎、エリテマトーデス及び乾癬等の炎症疾患の治療に適している。
(実施例)
A.抗-NGFモノクローナル抗体の生産
この実施例は、ヒトNGF(hNGF)と特異的に結合するモノクローナル抗体の調製を例示している。モノクローナル抗体を生産する技術は当該分野で知られており、例えば、Kohler及びMilstein, Nature 256: 495-497(1975)に記載されている。実施例1及び2に記載の実験は、Hongoら, Hybridoma 19:215-227に更に記載されている。
抗-NGF MAbsのエピトープ特異性を、ホモログ-スキャンニング突然変異誘発(homolog-scanning mutagenesis)によって生成されるキメラNGF/ニューロトロフィン-3(NT-3)タンパク質とのMAbの結合を評価することで、最初に決定された。そのようなドメイン-スワップ変異体の使用は、欠失変異体を上回る明かな利点がある。ドメイン-スワップ変異体である関連するタンパク質の同じ大きさで実質的に同じアミノ酸配列である対応するドメインによるドメインの置換により、二次構造が保持される一方で、ドメインの欠失はタンパク質の二次構造を破壊する可能性がある。
選択された6つの各抗-NGF MAbのエピトープ特異性を更に明らかにするために、TrkA及びp75結合及び生物機能を担うことが以前に報告されている領域内の残基に特に焦点を当てて、単一、二重、又は三重アミノ酸点変異を示すNGF変異体を発現させて特徴付けた(Shihら, J. Biol. Chem., 269(44): 27679-27686(1994))。抗-NGF MAb結合への変異の効果は、上記のようにELISAによって特徴付けた。各変異体への抗-NGF MAbの結合に関する平均EC50値をELISA結合曲線から計算し、野生型NGF結合について得られたEC50値と比較した(図2A−F)。
hNGFへの抗-NGF MAbの結合がhNGFのエピトープの構造コンフォメーションに依存するのか否かを確かめるために、hNGFの非還元及び還元型への抗-NGFの結合を評価した。メルカプトエタノールによって未処理又は還元されたかいずれかのhNGFをゲル電気泳動へ供し、イムノブロッティングのためにニトロセルロースブロットへ移した。hNGFの検出のために、ニトロセルロースブロットを洗浄し、一次及び二次抗体でインキュベートし、撹拌して大気温度で1時間、ルミノール基質(アマシャム インターナショナル,アマシャム,英国)に曝し、10-45秒、x線フィルム(イーストマン・コダック,ロチェスター,ニューヨーク)に曝した。図4では、幾つかのモノクローナル抗-NGF抗体が、hNGFの還元型と最少結合を示すことがわかる。これらはMAb938、908,911及び912を含み、それらが結合するhNGF上のエピトープが電荷の改変及び縮小によって構造的に影響を受けることを示している。
同定された抗-NGF MAbエピトープの分子モデリング表示(図3A−F)は、プログラムMidasPlus(ユニバーシティー オブ カリフォルニア サン フランシスコ校、サン フランシスコ、カリフォルニア)を使用して作製し、以前に記載のように、マウスNGFの3次構造の座標に基づいていた(McDonaldら, Nature, 354:411-414(1991))。
MAbエピトープマッピングの結果の概要は、図5に示されている。
1つ又は複数の抗-NGF MAbがTrkA及び/又はp75とのNGFの結合を遮断するであろう可能性を評価するために、TrkA-IgGレセプターイムノアドヘシンと125I-hNGFの結合を、抗-NGFモノクローナル抗体の存在下で測定した。
キナーゼ誘導レセプター活性化(KIRA)アッセイを使用して、hNGF、及び/又はアゴニストモノクローナル抗体等のリガンドによる刺激へ応答中のトランスフェクト細胞のNGF-依存性TrkA自己リン酸化を測定した(Sadickら, Exp. Cell Res. 234: 354-361(1997))。CHOトランスフェクト細胞上で発現したTrkA細胞外ドメインとhNGFの結合、及びそれに続くTrkA上のチロシン残基のリン酸化を阻害する能力に関して、抗-NGF MAbを評価した(図8)。チロシン残基のリン酸化は、抗ホスホチロシンMAbを使用したELISAによって測定された。
NGF依存プロセスへの抗-NGFモノクローナル抗体の効果を測定するために使用される他のアッセイは、胎児ラットE14後根神経節(DRG)生存バイオアッセイであった。胎児ラットE14後根神経節(DRG)ニューロンへのhNGFの生存効果を阻害する能力に関して、抗-NGFモノクローナル抗体を評価した。
0日目に10gの卵白アルブミンでマウスを皮下免疫し、回復させた。免疫化の40日後に、動物に、10mg/kg抗-NGF抗体911又はコントロール、アイソタイプが一致する抗体で腹膜内注射した。2日後、動物を卵白アルブミンで追加免疫した。47日目に採取した血清試料においてELISAによって免疫応答を測定した。図10でわかるように、抗-NGF抗体911を受けた動物とコントロール抗体を受けた動物の間では、免疫応答には有意な(p>0.05)相違はなかった。しかしながら、抗-NGFモノクローナル抗体で処理した動物での免疫応答の増加の有意な傾向はなかった。
NGFが誘導した温熱性痛覚過敏への抗-NGF抗体の効果を調べた。要約すると、成人フィッシャー雌ラットを、治療の前に少なくとも2日間、ハーグリーブス(Hargreaves)試験によって1日に2セッション訓練した。器具とプロトコールに慣れさせた後、動物をランダムにコントロール又は実験群に割り当てた。両群をベースライン応答性に関して試験し、その後、イソフルレン麻酔下で50l容量の1本の足の足底内部への注射を与えた。各群での注射は、90gの抗-NGF抗体又は不活性なアイソタイプの一致したコントロール抗体のいずれかとの組み合わせで1.25%カラゲナンを含んだ。
熱が低下する時間を、注射後の0,2,4,6及び24時間にハーグリーブス(Hargreaves)試験によって測定した。図12に示されているように、処理の4及び6時間後、カラゲナン注射の後の温熱性痛覚過敏は、コントロール動物と比べて抗-NGFモノクローナル抗体911で処理した動物で有意に低下した。
雄C57/BL6マウス(Jackson Laboratories)を、モノクローナル抗-NGF抗体911(n=16)又はアイソタイプが一致した抗-gDコントロール抗体(クローン 1766;n=16)のいずれかで処理した。1日目に、動物を20mg/kgの抗体で処理し、6,13,20及び22日目には、動物を10mg/kgの抗体で処理した。すべての抗体処理は、頸部の首筋への皮下注射であった。
21及び22日目に吸入チリダニ抗原(DMA)で、マウスを刺激した。エアロゾル化のために0.01%トゥイーン20を加えたダルベッコPBSを使用して、チリダニを6000AU/mlに希釈した。すべての吸入刺激物をプレキシグラス パイ エクスポージャー チャンバー(Plexiglas pie exposure chamber)で投与した。22 PSIで駆動するPARI IS-2ネブライザーを使用して、DMAをエアロゾル化した。このネブライザーを3mlで満たし、完成させた(30分)。肺への全析出用量/露出は、〜6.5AU DMAであった。
抗-NGFモノクローナル抗体による処理によって、BALへの細胞浸潤によって測定されるような炎症(図14)とともに、気道過敏症の有意な低下が生じた(図13)。しかしながら、いまだ、抗-NGF処理動物のBALには非常に高い割合の好酸球がある(図15)。抗-NGF抗体処理は、BALのTh2サイトカインIL-13のレベルをも低下させた(図16)。
アレルゲンへの炎症応答を低下させる能力にもかかわらず、チリダニに対する全血清免疫グロブリン力価(図17)、又はIgEの血清レベル(図18)による測定のいずれでも、抗-NGF抗体処理は、チリダニに対する体液性免疫反応を低下させなかった。これは、抗体は、NGFの生物効果を遮断したBリンパ球の生存又は機能に作用しなかったことを示唆する。
Claims (47)
- 患者の免疫系に対して有意な副作用がなく、ナノモル濃度の範囲の親和性でhNGFと結合することが可能な抗−ヒトNGF(抗−hNGF)モノクローナル抗体の有効量をヒト患者へ投与し、インビボでのヒトTrkA(hTrkA)とhNGFとの結合を阻害することを含んでなる、ヒト患者でのNGF−関連疾患をコントロールする方法。
- hNGFへの前記抗体の結合親和性が約0.10〜約0.80nMである、請求項1の方法。
- hNGFへの前記抗体の結合親和性が約0.15〜約0.75nMである、請求項2の方法。
- hNGFへの前記抗体の結合親和性が約0.18〜約0.72nMである、請求項2の方法。
- 前記抗体が、MAb911、MAb912及びMAb938で構成される群から選択される抗体と基本的に同じhNGFエピトープと結合する、請求項1の方法。
- 前記抗体が、抗体MAb911と基本的に同じhNGFエピトープと結合する、請求項5の方法。
- 前記抗体がマウスNGF(muNGF)と結合することも可能である、請求項1の方法。
- 前記抗体が抗体断片である、請求項1の方法。
- 前記抗体断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv断片、ダイアボディー、単鎖抗体分子及び抗体断片から形成された多特異性抗体で構成される群から選択される、請求項8の方法。
- 前記単鎖抗体分子が単鎖Fv(scFv)分子である、請求項9の方法。
- 前記抗体がキメラである、請求項1の方法。
- 前記抗体がヒト化である、請求項1の方法。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項1の方法。
- 前記抗体が二重特異性抗体である、請求項1の方法。
- 前記二重特異性抗体が抗−IgE特異性である、請求項14の方法。
- 前記NGF関連疾患が、神経系へのNGFの作用に関連する疾患以外である、請求項1の方法。
- 前記NGF関連疾患が炎症症状である、請求項16の方法。
- 前記炎症症状が、喘息、多発性硬化症、関節炎、エリテマトーデス及び乾癬で構成される群から選択される、請求項17の方法。
- 前記症状が喘息である、請求項18の方法。
- 前記症状が関節炎である、請求項18の方法。
- 前記関節炎がリウマチ様関節炎である、請求項20の方法。
- 前記症状が乾癬である、請求項18の方法。
- 前記抗体が、前記炎症症状の治療のための他の治療剤との組み合わせで投与される、請求項17の方法。
- 前記抗体がコルチコステロイドとの組み合わせで投与される、請求項19の方法。
- 前記コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)である、請求項24の方法。
- 前記抗体が抗−IgE抗体との組み合わせで投与される、請求項19の方法。
- 前記抗−IgE抗体がrhuMAb−E25又はrhuMAb−E26である、請求項26の方法。
- 前記抗体が、リウマチ様関節炎の治療のための他の治療剤との組み合わせで投与される、請求項21の方法。
- 前記治療剤がTNFレセプターと特異的に結合する抗−TNF抗体又は抗体又はイムノアドヘシンである、請求項28の方法。
- ナノモル濃度の範囲の親和性でhNGFと結合することが可能なキメラ、ヒト化又はヒト抗−ヒトNGF(抗−hNGF)モノクローナル抗体を含んでなり、インビボでヒトTrkA(hTrkA)とのhNGFの結合を阻害する製薬的な組成物であって、製薬的に許容可能な担体との組み合わせで、抗体が患者の免疫系に対して有意な副作用がない製薬的組成物。
- 前記抗体が抗体断片である、請求項30の製薬的組成物。
- 前記抗体の断片がFab、Fab’、F(ab’)2、Fv断片、ダイアボディー、単鎖抗体分子及び抗体断片から形成された多特異性抗体で構成される群から選択される、請求項31の製薬的組成物。
- 前記抗体が二重特異的抗体である、請求項30の製薬的組成物。
- 前記二重特異的抗体が天然ヒトIgEと特異的に結合することが可能である、請求項33の製薬的組成物。
- 前記二重特異的抗体が天然ヒトTNF又は天然ヒトTNFレセプターと特異的に結合することが可能な、請求項33の製薬的組成物。
- 他の製薬的に活性な成分を更に含む、請求項30の製薬的組成物。
- 前記の他の製薬的に活性な成分が炎症症状を治療するために適切である、請求項36の製薬的組成物。
- 前記炎症症状が喘息、多発性硬化症、関節炎、エリテマトーデス及び乾癬で構成される群から選択される、請求項37の製薬的組成物。
- 前記炎症症状が喘息である、請求項38の製薬的組成物。
- 前記炎症症状が関節炎である、請求項38の製薬的組成物。
- 前記関節炎がリウマチ様関節炎である、請求項40の製薬的組成物。
- 前記炎症症状が乾癬である、請求項41の製薬的組成物。
- 容器;
請求項30の製薬的組成物;及び
ヒト患者でのNGF関連疾患をコントロールするための組成物を使用するための指示書:を含んでなる製造品。 - 2番目の製薬的に活性な成分を更に含んでなる、請求項43の製造品。
- 前記の2番目の製薬的に活性な成分が、炎症症状の治療に適している、請求項44の製造品。
- 前記の炎症症状が、喘息、多発性硬化症、関節炎、エリテマトーデス及び乾癬で構成される群から選択される、請求項45の製造品。
- 組成物がNGFレセプターと結合し、リガンド活性化を遮断する二次抗体を含み、その組成物が含まれる第2の容器を更に含んでなる、請求項43の製造品。
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