JP2016165423A - 計測システム、計測方法及び計測プログラム - Google Patents

Abstract

【課題】モールドの針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を、モールドからマイクロニードルアレイを剥離する前に高精度に非破壊測定することができる計測システム、計測方法及び計測プログラムを提供する。
【解決手段】モールドの針状凹部に充填された薬液の体積を計測する計測システム１である。計測システム１の測定部１０は、記憶部２０に記憶された測定点であって、モールドと平行な平面上に予め設定された複数の測定点の、平面と直交する方向の高さを測定する。表面形状算出部３０は、測定部１０により測定した複数の計測点の高さに基づいて薬液の表面の３次元形状を算出する。体積算出部５０は、表面形状算出部４０により算出した薬液の表面の３次元形状とモールドの針状凹部の形状とに基づいて針状凹部に充填された薬液の体積を算出する。
【選択図】 図３

Description

本発明は計測システム、計測方法及び計測プログラムに係り、特にマイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する技術に関する。

近年、痛みを伴わずにインシュリン（Insulin）及びワクチン（Vaccines）及びｈGH（human Growth Hormone）などの薬剤を皮膚内に投与可能な新規剤型として、マイクロニードルアレイ（Micro-Needle Array：以下、ＭＮＡと略す）が知られている。ＭＮＡは、薬剤を含み、生分解性のあるマイクロニードル（微細針または微小針ともいう）をアレイ状に配列したものである。このＭＮＡを皮膚に貼付することにより、各マイクロニードルが皮膚に突き刺さり、これらマイクロニードルが皮膚内で吸収され、各マイクロニードル中に含まれた薬剤を皮膚内に投与することができる。

このようなＭＮＡの製造方法としては、ＭＮＡの反転型である多数の針状凹部を有するモールド（型）の各針状凹部内に、溶液状の薬剤（薬剤等を水に溶解させた薬剤溶液）を充填して乾燥させることでＭＮＡを形成した後、ＭＮＡをモールドから剥離する方法が知られている（特許文献１）。ＭＮＡを製造する際には、ＭＮＡより皮膚内に投与される薬剤の量を厳密に管理する必要がある。

ＭＮＡに含まれる薬剤の量を測定する方法として、例えば、薬剤の充填前のモールドの重量と、薬剤の充填後のモールドの重量とを高精度電子天秤で測定し、充填前後の重量差を求めることで、薬剤の重量を測定する方法が知られている。

一方、特許文献２には、ニードル部を円錐柱とし、ニードル部の高さと直径を実測し、ポリマー材料、薬剤の比重をそれぞれ１として、ニードル部の薬剤量を計算する方法が記載されている。

また、特許文献３には、薬剤を含む第１部分と薬剤を含まない第２部分とからなる２層のマイクロニードルをビデオマイクロスコープで観察し、青色に着色した第１部分の先端からの長さを測定する記載がある。

特開２０１３−１６２９８２号公報 特開２０１１−２２４３３２号公報 特開２０１２−２５４９５２号公報

しかしながら、上記の高精度天秤を用いて薬剤の重量の測定を行う場合、モールドの重量に比べて薬剤の重量は、例えば数百分の１と小さいため、薬剤を充填する前後のモールドの重量差に基づいて薬剤の重量を高精度に測定することはできないという問題がある。

また、特許文献２に記載の方法は、ニードル部を円錐柱とし、ニードル部の高さと直径を実測し、ニードル部の体積を求めているが、薬剤を含む円錐柱状のニードル部の基端面は、水平な円形面になっていない場合が多く、また、モールドから剥離した後のＭＮＡのニードル部は、先端が曲がっているものもあり、実測されたニードル部の高さと直径とに基づいて高精度にニードル部の体積を求めることができないという問題がある。

また、特許文献３に記載のように、薬剤を含む第１部分と薬剤を含まない第２部分とからなる２層のマイクロニードルの形状が既知であれば、青色に着色した第１部分の先端からの長さを測定することにより、第１部分の体積を求めることが可能であるが、特許文献２と同様に、第１部分と第２部分との境界が水平面になっていることは保証されておらず、また、モールドから剥離した後のＭＮＡのマイクロニードの第１部分は、先端が曲がっているものもあり、第１部分の先端からの長さを精度よく実測しても第１部分の体積を高精度に求めることができないという問題がある。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、モールドの針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を、モールドからマイクロニードルアレイを剥離する前に高精度に非破壊測定することができる計測システム、計測方法及び計測プログラムを提供することを目的とする。

上記目的を達成するために本発明の一の態様は、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測システムにおいて、モールドと平行な平面上に予め設定された複数の測定点の、平面と直交する方向の高さであって、針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さをそれぞれ測定する測定部と、測定部により測定した複数の測定点の高さに基づいて薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出する表面形状算出部と、表面形状算出部により算出した薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状とモールドの針状凹部の形状とに基づいて針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する体積算出部と、を備える。

針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面は、水平な平面でない場合が多い。そこで、本発明の一の態様によれば、針状凹部に充填された薬液又は薬剤の表面の複数の測定点の高さをそれぞれ測定し、測定した複数の測定点の高さに基づいて薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出する。ここで、予め設定された複数の測定点の点数は、表面の３次元形状を算出するために必要な数以上であるが、点数が多すぎると計測時間が長くなるため、計測時間を考慮して適当な点数にすることが好ましい。そして、算出した表面の３次元形状とモールドの針状凹部の形状（既知の形状）とに基づいて針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する。これにより、モールドの針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を非破壊で高精度に計測するこができ、計測した体積から薬液の薬液量又は薬剤の薬剤量を精度よく求めることができる。

本発明の他の態様に係る計測システムにおいて、予め設定された複数の測定点は、走査線上で等間隔に配置された複数の測定点を含むことが好ましい。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、予め設定された複数の測定点は、針状凹部の中心の位置に対して対称性を有し、かつ中心の位置を中心にした同心円上で等間隔に配置された複数の位置であることが好ましい。針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の表面の形状の特徴として、任意の方向に偏る場合があるものの、針状凹部の開口の中心の放射方向及び同心円方向に連続性を有する。そこで、このように表面の形状の特徴に合わせて、予め設定される複数の測定点を重要な測定点に絞ることにより測定点の点数を減じ、かつ算出される表面の形状の精度を低下させないようにしている。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、予め設定された複数の測定点は、針状凹部の中心の位置で直交する２ライン上に配置された複数の位置であることが好ましい。これにより、予め設定される複数の測定点の点数を最小限にし、かつ算出される表面の形状の精度を低下させないようにしている。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、複数の測定点の測定結果を、針状凹部の中心の位置を極座標の原点とする極座標空間の偏角方向及び動径方向のうちの少なくとも一方の方向に補間し、新たな評価点を算出する評価点算出部を有し、算出した新たな評価点を複数の測定点に追加することが好ましい。これにより、実際に計測する測定点の点数を少なくし、かつ表面の形状の算出に使用する測定点の点数を増加させることができる。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、表面形状算出部は、複数の測定点の平面における位置と、測定部により測定した複数の測定点の高さとにより特定される複数の測定点の３次元位置を非線形補間し、薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出することが好ましい。即ち、針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の表面の形状は曲面であるため、特定される複数の測定点の３次元位置から表面の形状を算出する場合、複数の測定点の３次元位置を非線形補間することが好ましい。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、非線形補間は、２次以上の多項式補間、スプライン補間及びラグランジュ補間のうちのいずれかであることが好ましい。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、表面形状算出部は、複数の測定点の３次元位置を非線形補間する際に、薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状の特徴を表す特徴情報を満足させる非線形補間を行って薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出することが好ましい。薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状の特徴を表す特徴情報としては、例えば、薬液の表面又は薬剤の表面の凹凸条件などが含まれる。複数の測定点の３次元位置を非線形補間する際に、薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状の特徴を表す特徴情報を満足させるように非線形補間を行うことで、薬液又は薬剤の表面の形状を高精度に算出することができる。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、表面形状算出部は、複数の測定点の平面における位置と、測定部により測定した複数の測定点の高さとにより特定される複数の測定点の３次元位置と、薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状に関する先見情報とを使用して、薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出することが好ましい。薬液又は薬剤の表面の３次元形状に関する先見情報としては、予め精度よく測定した複数のモデルの表面形状に基づいて生成した主成分分析（特異値分解）、巡回フィルタ、独立成分分析及びフラクタル等が含まれる。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、表面形状算出部は、複数の測定点の平面における位置と、測定部により測定した複数の測定点の高さとにより特定される複数の測定点の３次元位置を、予め測定された薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状の特徴量を含むモデルにフィッティングすることにより、薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出することが好ましい。これにより、複数の測定点の点数を少なくし、かつ薬液又は薬剤の表面の３次元形状を精度よく算出できるようにしている。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、３次元形状の特徴量を含むモデルは、薬液の表面又は薬剤の表面の複数のサンプルについて予め測定して得た複数の３次元形状から抽出された主成分係数ベクトルにより構成されることが好ましい。

本発明の更に他の態様に係る計測システムにおいて、測定部は、共焦点光学系を利用して針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さを計測する共焦点顕微鏡、又は三角測距方式により針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さを計測する三角測距式変位計であることが好ましい。

本発明の更に他の態様は、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測方法において、モールドと平行な平面上に予め設定された複数の測定点の、平面と直交する方向の高さであって、針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さをそれぞれ測定するステップと、測定した複数の測定点の高さに基づいて薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出するステップと、算出した薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状とモールドの針状凹部の形状とに基づいて針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出するステップと、を含む。

本発明の更に他の態様に係る計測方法において、予め設定された複数の測定点は、走査線上で等間隔に配置された複数の測定点を含むことが好ましい。

本発明の更に他の態様に係る計測方法において、予め設定された複数の測定点は、針状凹部の中心の位置に対して対称性を有し、かつ中心の位置を中心にした同心円上で等間隔に配置された複数の位置であることが好ましい。

本発明の更に他の態様は、マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測プログラムにおいて、モールドと平行な平面上に予め設定された複数の測定点の、平面と直交する方向の高さであって、針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さをそれぞれ測定するステップと、測定した複数の測定点の高さに基づいて薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出するステップと、算出した薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状とモールドの針状凹部の形状とに基づいて針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出するステップと、をコンピュータに実施させる。

本発明の更に他の態様に係る計測プログラムにおいて、予め設定された複数の測定点は、走査線上で等間隔に配置された複数の測定点を含むことが好ましい。

本発明の更に他の態様に係る計測プログラムにおいて、予め設定された複数の測定点は、針状凹部の中心の位置に対して対称性を有し、かつ中心の位置を中心にした同心円上で等間隔に配置された複数の位置であることが好ましい。

本発明によれば、モールドの針状凹部に充填された薬液の薬液量又は充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を、モールドからマイクロニードルアレイを剥離する前に高精度に非破壊測定することができる。

ＭＮＡシートの製造方法を示す図である。 モールドの針状凹部に薬液が充填された直後の薬液の表面形状等を示す図である。 本発明に係る計測システムの実施形態を示すブロック図である。 測定部として適用できる共焦点顕微鏡の実施形態を示す正面図である。 共焦点顕微鏡の光源を含む測定部本体の概略構成図である。 複数の測定点の第１の実施形態を示す図である。 平行な２ラインの走査線上に複数の測定点を配置する場合の走査線の平面図である。 複数の測定点の補間により新たな点（評価点）を求める場合の実施形態を示す図である。 実測された１３点の測定点のうちの隣接する測定点の間を線形補間し、１２点の評価点を求める場合を示す図である。 複数の測定点の第２の実施形態を示す図である。 複数の測定点の第３の実施形態を示す図である。 薬液の表面形状を高精度に測定するために多数の測定点を走査測定する走査線を示す平面図である。 本発明に係る計測方法の実施形態を示すフローチャートである。 主成分分析の手法を用いて薬液の表面形状を算出する場合の前処理を示す図である。 図１３に示したステップＳ４０の具体的な処理を示すフローチャートであり、特に主成分分析の手法を用いて薬液の表面形状を算出する方法を示すフローチャートである。 三角測距式変位計の三角測距方式による測定原理を示す図である。

以下、添付図面に従って本発明に係る計測システム、計測方法及び計測プログラムの好ましい実施の形態について説明する。

まず、マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ：Micro-Needle Array）における薬剤を含むポリマー層（第１ポリマー層）を含む経皮吸収シート（ＭＮＡシート）の製造方法について説明する。

図１は、ＭＮＡシートの製造方法を示す図であり、特に第１ポリマー層の形成工程を示す図である。

図１（Ａ）に示すように、ＭＮＡの反転型である針状凹部２Ａが複数形成されたシート状のモールド２を準備する。この針状凹部２Ａは、例えば、下向きの円錐形状に形成され、その頂部には微細な空気抜き孔（図２（Ａ）参照）が形成されている。

続いて、図１（Ｂ）に示すように薬剤を含む第１ポリマー溶解液（以下、単に「薬液」という）４を、モールド２上に供給し、空気抜き孔を通じて吸引力を付加するとともに、モールド２の表面に沿ってスキージ６を移動させることにより、薬液４を針状凹部２Ａに充填する。図１（Ｃ）は、薬液４がモールド２の針状凹部２Ａに充填された直後に関して示している。

続いて、充填された薬液４を乾燥させる乾燥工程を経て、乾燥した薬剤（第１ポリマー層）４Ａが形成される（図１（Ｄ））。

その後、薬剤を含まないポリマー層（第２ポリマー層）及び支持体等が形成された後、モールド２から第１ポリマー層、第２ポリマー層及び支持体からなるＭＮＡシートを剥離することにより、ＭＮＡシートが形成される。

図２（Ａ）〜（Ｃ）は、それぞれモールド２の針状凹部２Ａに薬液４が充填された直後の薬液４の表面形状等に関して示している。尚、図２において、２Ｂは空気抜き孔である。空気抜き孔２Ｂの直径は、３０μｍ程度であり、空気抜き孔２Ｂから薬液４が流出することはない。

図２（Ａ）〜（Ｃ）に示すように、針状凹部２Ａに充填された薬液４の表面形状は、図１（Ｃ）に示したようにモールド２の表面と面一となった水平面を有しておらず、凹形状、凸形状、斜めに偏った形状及びこれらが複合した様々な形状を有している。

本発明は、モールド２の針状凹部２Ａに充填された薬液４（又は薬剤４Ａ）の体積を算出し、モールド２の針状凹部２Ａに充填された薬液４の薬液量又は充填された薬液４の乾燥後の薬剤４Ａの薬剤量を計測しようとするものである。

［計測システム］
次に、本発明に係る計測システムの実施形態について説明する。以下、モールド２の針状凹部２Ａに充填された薬液４（充填直後の薬液４）の体積を計測する場合について説明するが、乾燥途中の薬液４の体積又は乾燥後の薬剤４Ａの体積も同様に計測可能である。

図３は、本発明に係る計測システムの実施形態を示すブロック図である。

図３に示すように計測システム１は、主として測定部１０、記憶部２０、表面形状算出部３０、評価点算出部４０、体積算出部５０及び出力部６０から構成されている。

測定部１０は、薬液４の複数の点の高さを検出するもので、例えば、共焦点顕微鏡を適用することができる。

図４は、測定部１０として適用できる共焦点顕微鏡１００の実施形態を示す正面図である。

図４に示す共焦点顕微鏡１００は、共焦点光学系を利用して測定対象物（薬液４）の表面形状を非接触測定する装置であり、主として基台１１２と、薬液４が充填されたモールド２を支持するテーブル１１４と、テーブル１１４を、ＸＹ平面（水平面）のＸ軸方向及びＹ軸方向）に沿って移動させるテーブル移動部１１６と、テーブル１１４のＸ軸方向及びＹ軸方向の位置を検出する位置検出部（不図示）と、テーブル１１４をＸ軸まわり及びＹ軸まわりにチルトさせるテーブルチルト部１１８と、テーブル１１４のＸ軸まわり及びＹ軸まわりのチルト角を検出するチルト角検出部（不図示）と、レーザー光を出射する光源１２０と、測定部本体１２２と、測定部本体１２２をＺ軸方向（鉛直方向）に沿って移動させるＺ軸移動部１２４と、測定部本体１２２のＺ軸方向の位置を検出するＺ軸方向位置検出部１３４Ｚ（図５）と、全体の動作を制御し、かつ各種演算処理を行うコンピュータ１３２と、を備えて構成される。コンピュータ１３２には、表示部としてのディスプレイ、操作部としてのキーボード、及び、マウス、並びに記憶部としてのハードディスク装置が接続される。

図５は、共焦点顕微鏡１００の光源１２０を含む測定部本体１２２の概略構成図である。

測定部本体１２２は、コリメーター１４２と、ビームスプリッター１４４と、結像レンズ１４６と、ピンホール板１４７と、対物レンズ１４８と、光検出器１５０と、を備えて構成される。測定部本体１２２の各構成要素は、測定部本体フレーム１５２に一体的に備えられる。

光源１２０は、単色光を出射する光源で構成され、例えば単色のレーザー光源で構成される。光源１２０から出射された光は、ライトガイド１４０を介して、測定部本体１２２に伝播される。

コリメーター１４２は、ライトガイド１４０を介して光源１２０から伝播される光を平行光に変換し、ビームスプリッター１４４に入射させ、ビームスプリッター１４４は、コリメーター１４２から出射された光を反射して、対物レンズ１４８に入射させる。

対物レンズ１４８は、ビームスプリッター１４４から出射する光を集光して、測定対象面であるモールド２に充填された薬液４（図２参照）の表面に照射させる。

薬液４の表面で反射した光は、対物レンズ１４８を介して再びビームスプリッター１４４に入射し、ビームスプリッター１４４を透過して結像レンズ１４６に入射する。

結像レンズ１４６は、ビームスプリッター１４４を透過した光を集光して光検出器１５０に入射させる。

ピンホール板１４７は、ピンホールを有し、結像レンズ１４６の焦点位置に配置される。結像レンズ１４６で集光された光はピンホール板１４７のピンホールを通過して光検出器１５０に入射する。

光検出器１５０は、受光した光の強度を電気信号に変換して、コンピュータ１３２に出力する。

上記のような構成の共焦点光学系により、薬液４の表面の高さ（Ｚ軸方向の位置）の情報を得ることができる。以下に、その原理を簡単に説明する。

Ｚ軸移動部１２４によって測定部本体１２２をＺ軸方向に移動させると、対物レンズ１４８の焦点の位置が変化する。

対物レンズ１４８の焦点が、薬液４の表面に結ばれると、結像レンズ１４６によって集光された光は、ピンホール板１４７のピンホールの位置に焦点を結ぶ。このため、薬液４の表面で反射した光のほぼ全てが、ピンホール板１４７のピンホールを通過する。従って、対物レンズ１４８の焦点が、薬液４の表面に結ばれると、光検出器１５０で受光される光の強度は最大になる。

一方、対物レンズ１４８の焦点が、薬液４の表面からずれている状態では、結像レンズ１４６によって集光された光は、ピンホール板１４７からずれた位置に焦点を結ぶ。このため、薬液４の表面で反射した光は、一部しかピンホールを通過することができない。従って、対物レンズ１４８の焦点が薬液４の表面からずれていると、光検出器１５０で受光される光の強度は著しく低下する。

このように、光検出器１５０で検出される光の強度は、対物レンズ１４８の焦点が薬液４の表面に結ばれたときに最大になる。従って、光検出器１５０で検出される光の強度が最大になるときの測定部本体１２２のＺ軸方向位置を検出すれば、薬液４の表面の測定点のＺ軸方向の位置を一義的に求めることができる。

コンピュータ１３２は、所定のプログラムを実行することにより、表面位置検出部１２３として機能し、光検出器１５０で検出される光の強度、及びＺ軸方向位置検出部１３４Ｚで検出される測定部本体１２２のＺ軸方向の位置に基づいて、測定点のＺ軸方向の位置ｚを検出する。

このほか、コンピュータ１３２は、所定のプログラムを実行することにより、テーブル移動部１１６を移動させ、薬液４の表面の所望の測定点（ＸＹ平面上の測定点(x,y)）に測定光を照射させる走査制御部として機能する。そして、測定光が照射されるＸＹ平面上の測定点の位置(x,y)と、測定された測定点のＺ軸方向の位置ｚとから、薬液４の表面の３次元位置(x,y,z)を検出することができる。

ここで、薬液４の表面を走査し、多数の測定点の３次元位置(x,y,z)を測定することにより薬液４の表面形状（３次元形状）を求めることができるが、多数の測定点を測定する場合には、測定時間が長くなるという問題がある。本発明は、測定点の点数を極力少なくし、かつ薬液４の表面形状を精度よく算出するようにしている。

図３に示す記憶部２０には、薬液４の表面の測定すべき複数の測定点の位置情報(x,y)が予め記憶されている。

［複数の測定点の実施形態］
次に、記憶部２０に予め記憶（設定）させる複数の測定点の実施形態について説明する。

＜複数の測定点の第１の実施形態＞
図６は、複数の測定点の第１の実施形態を示す図であり、図６（Ａ）は、黒丸で示した複数の測定点（本例では、１３点）を通る走査軌跡の平面図であり、図６（Ｂ）は、図６（Ａ）に示した走査軌跡と針状凹部２Ａとを関連付けて示した斜視図である。

モールド２に形成される円錐形の針状凹部２Ａの平面形状は、円形であるため、薬液４の表面の複数の測定点は、針状凹部２Ａの中心の位置（円錐の頂点）を原点とする極座標で均等となるように配置することが好ましい。

図６に示す複数の測定点の第１の実施形態は、針状凹部２Ａの中心位置で互いに直交する２ラインの走査線上で、それぞれ等間隔に測定点を配置するようにしている。これにより、針状凹部２Ａの中心位置を中心とする複数の同心円上で等間隔の位置に測定点が配置される。

即ち、図６に示す第１の実施形態の複数の測定点は、針状凹部２Ａの中心位置に対して対称性を有し、かつ中心位置を中心にした同心円上で等間隔に配置され、薬液４の表面形状の特徴に合致した配置になっている。

図７は、平行な２ラインの走査線上に複数の測定点（１４点）を配置する場合の走査線の平面図であり、複数の測定点の第１の実施形態の変形例を示す図である。

図７に示す実施形態は、図６に示した複数の測定点の第１の実施形態と同様に２本の走査線上に等間隔で配置された測定点を示しているが、第１の実施形態に比べて測定点の配置に偏りがあり、好ましくない。

図８は、複数の測定点の補間により新たな点（評価点）を求める場合の実施形態を示す図であり、特に図６に示した第１の実施形態の実測された複数の測定点を補間する場合に関して示している。

即ち、図８（Ａ）に示す第１の実施形態の複数の測定点（図６（Ａ）に示した測定点と同じ）であって、同じ同心円上の実測された複数の測定点に基づいて、同じ同心円上の中間位置のｚ座標をスプライン補間により算出し、この算出した点を評価点とする。

図８（Ｂ）は、黒丸で示した１３点の実測される測定点と、補間により生成される白丸で示した１２点の評価点とを示している。このようにして算出される１２点の評価点を、１３点の測定点に追加することができ、この場合、薬液４の表面の２５点（＝１３点＋１２点）の３次元位置を取得することができる。

図９は、実測された１３点の測定点のうちの隣接する測定点の間を線形補間し、１２点の評価点を求める場合に関して示している。図９の白丸で示した１２点の評価点は、薬液４の表面形状の特徴（同心円状に連続する形状）から外れるため、図８（Ｂ）に示した１２点の評価点と比較して好ましくない。

＜複数の測定点の第２の実施形態＞
図１０は、複数の測定点の第２の実施形態を示す図であり、図１０（Ａ）は、正方格子状に９点の測定点を配置する場合に関して示しており、図１０（Ｂ）は、黒丸で示した９点の実測される測定点と、補間により生成される白丸で示した８点の評価点とを示している。

図１０（Ａ）に示すように正方格子状に９点の測定点は、針状凹部２Ａの中心位置と、中心位置から半径が異なる２つの同心円上にそれぞれ配置される４点とからなる。また、２つの同心円上にそれぞれ配置される４点は、動径方向が４５度異なっている。

即ち、図１０（Ａ）に示す第２の実施形態の複数の測定点は、針状凹部２Ａの中心位置を中心とする複数の同心円上で等間隔の位置に配置されており、薬液４の表面形状の特徴に合致している。

また、図１０（Ｂ）に示すように補間により生成される白丸で示した８点の評価点は、同じ同心円上の実測された複数の測定点に基づいて、同じ同心円上の中間位置のｚ座標をスプライン補間により算出した点である。

このようにして算出される８点の評価点を、実測される９点の測定点に追加することができ、この場合、薬液４の表面の１７点（＝９点＋８点）の３次元位置を取得することができる。

＜複数の測定点の第３の実施形態＞
図１１は、複数の測定点の第３の実施形態を示す図であり、図１１（Ａ）は、黒丸で示した複数の測定点（本例では、９点）を通る走査軌跡の平面図であり、図１１（Ｂ）は、図１１（Ａ）に示した走査軌跡と針状凹部２Ａとを関連付けて示した斜視図である。

図１１（Ａ）に示す９点の測定点は、針状凹部２Ａの中心位置の１点と、針状凹部２Ａの中心位置を中心して円形走査される走査線上で等間隔に配置される８点とからなる。

即ち、図１０（Ａ）に示す第３の実施形態の複数の測定点は、針状凹部２Ａの中心位置を中心とする円上で等間隔の位置に測定点を配置しており、薬液４の表面形状の特徴に合致している。

図３に戻って、記憶部２０には、上記の実施形態に示した複数の測定点の位置情報（ｘ，ｙ）が記憶されている。尚、記憶部２０には、図６（Ａ）に示した第１の実施形態の１３点の測定点の位置情報(x,y)が記憶されているものとする。

測定部１０は、記憶部２０に記憶されている１３点の測定点の位置情報(x,y)のうちの１つの測定点の位置情報(x,y)を読み出し、読み出した測定点の位置情報(x,y)に基づいてテーブル移動部１１６を移動させ、読み出した位置情報(x,y)が示す測定点に測定光を照射させ、測定光を照射した測定点の高さ方向の位置（Ｚ軸方向の位置ｚ）を検出する。この測定動作を、記憶部２０に記憶されている１３点の測定点の点数分だけ繰り返すことにより、１３点の測定点の位置情報(x,y)と測定した高さ位置ｚの情報とにより特定される薬液４の表面の１３点の測定点の３次元の位置情報(x,y,z)を取得する。

測定部１０により測定された１３点の測定点の位置情報(x,y,z)は、それぞれ表面形状算出部３０及び評価点算出部４０に出力される。

評価点算出部４０は、針状凹部２Ａの中心の位置を極座標の原点とする極座標空間の偏角方向及び動径方向のうちの少なくとも一方の方向に、複数の測定点の測定結果を補間し、新たな評価点を算出する部分であり、本例では、図８に示したように黒丸で示した１３点の測定点の位置情報(x,y,z)に基づいて、白丸で示した１２点の評価点の位置情報(x,y,z)を算出する。１２点の評価点の位置情報(x,y,z)は、同一の同心円上の複数の測定点の位置情報を非線形補間（スプライン補間）することにより算出する。

評価点算出部４０により算出された１２点の評価点の位置情報(x,y,z)は、表面形状算出部３０に出力される。

表面形状算出部３０は、測定部１０から入力する１３点の測定点の位置情報(x,y,z)と、評価点算出部４０から入力する１２点の評価点の位置情報(x,y,z)とに基づいて薬液４の表面の３次元形状を算出する。尚、表面形状算出部３０による薬液４の表面の３次元形状の算出方法の詳細については後述する。

評価点算出部４０により算出された薬液４の表面の３次元形状を示す情報は、体積算出部５０に出力される。体積算出部５０には、予めモールド２の針状凹部２Ａの３次元形状を示す情報が入力されており、体積算出部５０は、薬液４の表面の３次元形状を示す情報と針状凹部２Ａの３次元形状を示す情報とに基づいて、薬液４の表面の３次元形状と針状凹部２Ａの３次元形状とにより画成される空間（即ち、薬液４の体積）を算出する。

体積算出部５０により算出された薬液４の体積を示す情報は、出力部６０に加えられる。

出力部６０は、例えば、薬液４の体積から第１ポリマー層の重量（第１ポリマー層に含まれる薬剤の重量）等を換算する計算機、薬液４の体積をハードディスク装置等に記録する記録装置、薬液４の体積を表示する表示器、薬液４の体積を表示するプリンタ等、又はそれらの機器に薬液４の体積を示す情報を出力するインターフェースである。

上記のように薬液４の体積を求めるようにしたため、薬液４の体積から薬剤を含む第１ポリマー層の重量、又は第１ポリマー層に含まれる薬剤の重量等を精度よく求めることができる。また、モールド２には、１００本程度のマイクロニードルに対応する針状凹部２Ａが形成されているため、計測システム１は、モールド２に形成されている全ての針状凹部２Ａに充填された薬液４の体積を測定する。これにより、１つのＭＮＡシート分の薬剤の重量を、ＭＮＡシートが製造される前に非接触で精度よく測定することができる。

計測システム１により測定された測定結果を、ＭＮＡシートの製造工程にフィードバックすることが好ましい。

例えば、薬液４の総体積が目標値（又は目標範囲の下限値）を下回っている場合には、スキージ６の速度を遅くする、あるいはモールド２上に供給する薬液４の量を増加させ、薬液４の総体積が目標値（又は目標範囲の上限値）を上回っている場合には、スキージ６の速度を速くする、あるいはモールド２上に供給する薬液４の量を減少させることが考えられる。

［薬液の表面の３次元形状の算出方法］
次に、表面形状算出部３０による薬液４の表面の３次元形状の算出方法について説明する。

＜第１の実施形態＞
表面形状算出部３０には、測定部１０から１３点の測定点の位置情報(x,y,z)と、評価点算出部４０から１２点の評価点の位置情報(x,y,z)とが加えられており、表面形状算出部３０は、これらの２５点（＝１３点＋１２点）の薬液４の表面の３次元位置に基づいて薬液４の表面の３次元形状を算出する。

表面形状算出部３０は、薬液４の表面の２５点の３次元位置に基づいて非線形補間を行い、薬液４の表面形状を表す多数の位置（例えば、１００×１００の１００００点の位置）の３次元位置を算出する。

非線形補間としては、２次以上の多項式補間、スプライン補間（Ｂスプライン曲線補間を含む）、及びラグランジュ補間のうちのいずれかの補間を使用することができる。

また、表面形状算出部３０は、薬液４の表面の２５点の３次元位置に基づいて非線形補間を行う際に、薬液の表面の３次元形状の特徴情報を満足するようにフィッティングし、薬液４の表面の３次元形状を算出することが好ましい。薬液の表面の３次元形状の特徴情報としては、例えば、薬液の表面の凹凸条件などが含まれる。

＜第２の実施形態＞
図１２に示すように、測定部１０（図４及び図５に示した共焦点顕微鏡１００）により、事前に薬液４の表面（針状凹部２Ａの上面を示す円内）の領域の１００×１００点の測定点の高さ（Ｚ軸方向の位置ｚ）を測定し、薬液４の表面形状を高精度に測定する。このように多数の測定点を測定する場合には、測定時間が長くなるが、複数のモデル（薬液４のモデル）に対してのみ高精度の測定を行うため、測定時間は問題にならない。

表面形状算出部３０は、上記のようにして予め高精度に測定した複数のモデルの表面形状を先見情報とし、この先見情報と薬液４の表面の２５点の３次元位置とに基づいて、薬液４の表面の２５点の３次元位置を、薬液の表面の３次元形状の特徴量を含むモデルにフィッティングすることにより薬液４の表面の３次元形状を算出する。

表面形状算出部３０は、予め高精度に測定した複数のモデルの表面形状を先見情報とし、主成分分析（特異値分解）、巡回フィルタ、独立成分分析、フラクタル等の手法を用いて、少ない点数の測定点の３次元位置から薬液４の表面の３次元形状を算出する。

［計測方法］
次に、本発明に係る計測方法の実施形態について説明する。

図１３は本発明に係る計測方法の実施形態を示すフローチャートである。尚、この実施では、図６に示した複数の測定点（１３点）を使用する場合について説明する。

図１３において、測定部１０によりモールド２の表面のＭＮＡ（針状凹部２Ａ）の円状表面を、その中心を含む直線上で走査測定する（測定Ｍ１）（ステップＳ１０）。即ち、測定Ｍ１では、針状凹部２Ａに充填された薬液４の表面上の位置であって、針状凹部２Ａの中心を含む直線上の７点の測定点（図６（Ａ）の左右方向の黒丸）の高さ方向の位置ｚを測定する。

同様に、測定部１０によりモールド２の表面のＭＮＡの円状表面を、その中心を含み、かつ測定Ｍ１の直線と直交する直線上で走査測定する（測定Ｍ２）（ステップＳ２０）。即ち、測定Ｍ２では、針状凹部２Ａに充填された薬液４の表面上の位置であって、針状凹部２Ａの中心を含む直線上の６点の測定点（図６（Ａ）の中心を除く上下方向の黒丸）の高さ方向の位置ｚを測定する。

続いて、測定Ｍ１と測定Ｍ２の測定データを合成し、１３（＝７＋６）点の薬液４の表面上の位置(x,y,z)を取得する（ステップＳ３０）。

続いて、上記のようにして取得した薬液４の表面の１３点の測定点の測定データに基づいて薬液４の表面の３次元形状を算出する（ステップＳ４０）。薬液４の表面の３次元形状は、１３点の測定データを非線形補間することにより算出し、又は複数のモデルの表面形状を先見情報とし、この先見情報と薬液４の表面の１３点の測定データとに基づいて、主成分分析等の手法を用いて算出する。

次に、上記のようにして算出した薬液４の表面の３次元形状とモールド２の針状凹部２Ａの３次元形状（既知の形状）とに基づいて薬液４の体積を算出する（ステップＳ５０）。

＜主成分分析の手法を用いた薬液の表面形状の算出方法＞
次に、図１４及び図１５を用いて主成分分析の手法を用いて薬液の表面形状を算出する方法について説明する。

図１４に示すように、まず、複数のモールドの針状凹部に充填された薬液の表面（モデル）を詳細に走査測定する（ステップＳ１）。この詳細測定は、図１２を用いて説明したように、例えば、１００００（＝１００×１００）点の測定点の位置を測定することにより行う。

続いて、複数のモールの測定データを主成分分析し、その主成分及び主成分係数ベクトルを算出する（ステップＳ２）。

Ｍ個の主成分｛ｚ_ｍ｝は、次式より表される。

主成分｛ｚ_ｍ｝は、Ｐ個の変数｛ｘ_ｐ｝（ｐ＝1,2,…,P）（本例では、Ｐ＝１００００（測定点の個数）)の持つ測定データ（本例では、複数のモデルの測定データ）を、情報の損失を最小限に抑えながら、｛ｘ_ｐ｝の一次結合として与えられるものであり、［数１］式中のｚ_ｍは第ｍ主成分であり、ｗ_ｐｍは第ｍ主成分の結合係数である。ここで、第ｍ主成分のｍは、Ｐ個の変数が持つ情報を十分に確保可能な値であり、本例のＰに比べて非常に小さい値である。

Ｐ個の測定点におけるｎ番目のサンプル（モデルの測定データ）の偏差を、ｘ_ｎ（ｘ_ｎ＝ｘ_ｎ１,ｘ_ｎ2,…,ｘ_ｎP）とすると、ｘ_ｎに対する第１主成分ｚ_１の値（第１主成分得点）ｔ_ｎ１は、次式で表すことができる。

同様にして、第２主成分得点ｔ_ｎ２から第ｍ主成分得点ｔ_ｎｍを求めることができる。

上記のように予め測定した複数のモデルの測定データに基づいて第１主成分から第ｍ主成分の結合係数（以下、「主成分係数ベクトル」という）と、第１主成分得点から第ｍ主成分得点（以下、「モデルの主成分」という）とを算出する。

図１５は、図１３に示したステップＳ４０の具体的な処理を示すフローチャートであり、特に主成分分析の手法を用いて薬液の表面形状を算出する場合に関して示している。

図１５において、薬液４の表面の１５点の測定データと、予めモデルに基づいて算出した主成分係数ベクトルとに基づいて、測定データに関する主成分を算出する（ステップＳ４２）。

測定データに基づいて算出した主成分とモデルの主成分との誤差が最小になるように、各主成分係数ベクトルの強度を最適化する（ステップＳ４４）。複数のモデル毎に算出したモデルの主成分と測定データに基づいて算出した主成分との差が最小となるときのモデルの主成分係数ベクトルを、モデルの主成分の最適された主成分係数ベクトルとすることができる。

そして、最適化された主成分係数ベクトルに対応するモデルの薬液の表面の形状（詳細に走査測定した形状）と測定データとから薬液４の３次元形状を算出する（ステップＳ４６）。

［その他］
本実施形態では、測定器１０として共焦点顕微鏡１００を使用したが、本発明はこれに限定されず、例えば、三角測距式変位計を適用することができる。

図１６は三角測距式変位計２００の三角測距方式による測定原理を示す図である。

図１６に示すように三角測距式変位計２００の測定ヘッド部は、半導体レーザー２１０と、投光レンズ２２０と、受光レンズ２３０と、光ポジションセンサ２４０とを備えている。半導体レーザー２１０は、水平なテーブル２５０に対して直交する方向（鉛直方向）にレーザー光２１２を出射する。半導体レーザー２１０から出射されたレーザー光２１２は、投光レンズ２２０を介してスポット光として測定対象面であるモールド２に充填された薬液の表面の測定点に入射し、スポット光の一部が薬液の表面で反射する。

薬液の表面の測定点で反射した反射光２１４は、受光レンズ２３０を介して光ポジションセンサ２４０の受光面に結像される。尚、本例の受光レンズ２３０と光ポジションセンサ２４０とからなる受光部は、受光部の光軸Ｌがテーブル２５０上でレーザー光２１２と交差するように配置されている。

三角測距式変位計２００は、光ポジションセンサ２４０における反射光２１４の受光位置を読み取り、読み取った受光位置に基づいてテーブル２５０の表面（モールド２の底面）を基準にした薬液の表面の高さを測定する。

また、薬液の表面の複数の測定点の点数及び配置は、本実施形態に限らず、本発明の精神を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。

また、ＭＮＡの形状（即ち、モールドに形成される針状凹部の形状）は、円錐形に限ず、例えば、４角錐形等の多角錐形のものでもよい。また、モールドの表面に親水性を向上させる表面処理を行うことが好ましい。これによれば、針状凹部に充填される薬液の接触角が小さくなり、薬液の表面をより水平に近づけることができる。

また、薬液の表面での測定光の反射率を上げるために、薬液に人体に無害な色素（例えば、エバンスブルー）を添加することが好ましい。

更に、薬液の表面形状を測定する場合、薬液が自然乾燥しないように湿度が１００％の環境下で、又は薬液が充填されたモールド上を透明な蓋で覆って、複数の測定点の位置を測定することが好ましい。

更にまた、上述の計測システムの各機能構成は、任意のハードウェア、ソフトウェア、或いは両者の組み合わせによって適宜実現可能である。例えば、上述の各装置及び処理部（測定部１０、記憶部２０、表面形状算出部３０、及び体積算出部５０）における計測方法（計測処理手順）をコンピュータに実行させる計測プログラム、その計測プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体（非一時的記録媒体）、或いはその計測プログラムをインストール可能なコンピュータに対しても本発明を適用することができる。

１…計測システム、２…モールド、２Ａ…針状凹部、２Ｂ…空気抜き孔、４…薬液、４Ａ…薬剤、６…スキージ、１０…測定部、２０…記憶部、３０…表面形状算出部、４０…評価点算出部、５０…体積算出部、６０…出力部、１００…共焦点顕微鏡

Claims (18)

1. マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は前記充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測システムにおいて、
   前記モールドと平行な平面上に予め設定された複数の測定点の、前記平面と直交する方向の高さであって、前記針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さをそれぞれ測定する測定部と、
   前記測定部により測定した前記複数の測定点の高さに基づいて前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出する表面形状算出部と、
   前記表面形状算出部により算出した前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状と前記モールドの針状凹部の形状とに基づいて前記針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出する体積算出部と、
   を備えた計測システム。
2. 前記予め設定された複数の測定点は、走査線上で等間隔に配置された複数の測定点を含む請求項１に記載の計測システム。
3. 前記予め設定された複数の測定点は、前記針状凹部の中心の位置に対して対称性を有し、かつ前記中心の位置を中心にした同心円上で等間隔に配置された複数の位置である請求項１又は２に記載の計測システム。
4. 前記予め設定された複数の測定点は、前記針状凹部の中心の位置で直交する２ライン上に配置された複数の位置である請求項３に記載の計測システム。
5. 前記複数の測定点の測定結果を、前記針状凹部の中心の位置を極座標の原点とする極座標空間の偏角方向及び動径方向のうちの少なくとも一方の方向に補間し、新たな評価点を算出する評価点算出部を有し、前記算出した新たな評価点を前記複数の測定点に追加する請求項３又は４に記載の計測システム。
6. 前記表面形状算出部は、前記複数の測定点の前記平面における位置と、前記測定部により測定した前記複数の測定点の高さとにより特定される前記複数の測定点の３次元位置を非線形補間し、前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出する請求項１から５のいずれか１項に記載の計測システム。
7. 前記非線形補間は、２次以上の多項式補間、スプライン補間及びラグランジュ補間のうちのいずれかである請求項６に記載の計測システム。
8. 前記表面形状算出部は、前記複数の測定点の３次元位置を非線形補間する際に、前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状の特徴を表す特徴情報を満足させる非線形補間を行って前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出する請求項６に記載の計測システム。
9. 前記表面形状算出部は、前記複数の測定点の前記平面における位置と、前記測定部により測定した前記複数の測定点の高さとにより特定される前記複数の測定点の３次元位置と、前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状に関する先見情報とを使用して、前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出する請求項１から５のいずれか１項に記載の計測システム。
10. 前記表面形状算出部は、前記複数の測定点の前記平面における位置と、前記測定部により測定した前記複数の測定点の高さとにより特定される前記複数の測定点の３次元位置を、予め測定された前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状の特徴量を含むモデルにフィッティングすることにより、前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出する請求項１から５のいずれか１項に記載の計測システム。
11. 前記３次元形状の特徴量を含むモデルは、前記薬液の表面又は薬剤の表面の複数のサンプルについて予め測定して得た複数の３次元形状から抽出された主成分係数ベクトルにより構成される請求項１０に記載の計測システム。
12. 前記測定部は、共焦点光学系を利用して前記針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さを計測する共焦点顕微鏡、又は三角測距方式により前記針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さを計測する三角測距式変位計である請求項１から１０のいずれか１項に記載の計測システム。
13. マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は前記充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測方法において、
    前記モールドと平行な平面上に予め設定された複数の測定点の、前記平面と直交する方向の高さであって、前記針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さをそれぞれ測定するステップと、
    前記測定した前記複数の測定点の高さに基づいて前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出するステップと、
    前記算出した前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状と前記モールドの針状凹部の形状とに基づいて前記針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出するステップと、
    を含む計測方法。
14. 前記予め設定された複数の測定点は、走査線上で等間隔に配置された複数の測定点を含む請求項１３に記載の計測方法。
15. 前記予め設定された複数の測定点は、前記針状凹部の中心の位置に対して対称性を有し、かつ前記中心の位置を中心にした同心円上で等間隔に配置された複数の位置である請求項１３又は１４に記載の計測方法。
16. マイクロニードルの反転型である針状凹部が複数形成されたシート状のモールドの各針状凹部に充填された薬液の薬液量又は前記充填された薬液の乾燥後の薬剤の薬剤量を計測する計測プログラムにおいて、
    前記モールドと平行な平面上に予め設定された複数の測定点の、前記平面と直交する方向の高さであって、前記針状凹部に充填された薬液の表面又は充填後に乾燥した薬剤の表面の高さをそれぞれ測定するステップと、
    前記測定した前記複数の測定点の高さに基づいて前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状を算出するステップと、
    前記算出した前記薬液の表面又は薬剤の表面の３次元形状と前記モールドの針状凹部の形状とに基づいて前記針状凹部に充填された薬液又は充填後に乾燥した薬剤の体積を算出するステップと、
    をコンピュータに実施させる計測プログラム。
17. 前記予め設定された複数の測定点は、走査線上で等間隔に配置された複数の測定点を含む請求項１６に記載の計測プログラム。
18. 前記予め設定された複数の測定点は、前記針状凹部の中心の位置に対して対称性を有し、かつ前記中心の位置を中心にした同心円上で等間隔に配置された複数の位置である請求項１６又は１７に記載の計測プログラム。

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