JP2016153436A - 微生物感染の治療に使用するためのタマリンド種子多糖 - Google Patents

Abstract

【課題】タマリンド種子多糖（ＴＳＰ）の新規な医薬用途の提供。
【解決手段】本発明は、タマリンド種子多糖（ＴＳＰ）の抗微生物物質としての使用およびそれを有効成分として含有する抗微生物性組成物に関する。ＴＳＰを含有する抗微生物性組成物は、皮膚および粘膜の微生物感染の治療および／または予防における局所投与のために特に有用である。
【選択図】なし

Description

発明の技術分野
本発明は、タマリンド種子多糖（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）の抗微生物物質（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ）としての使用およびそれを有効成分として含有する抗微生物性組成物（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に関する。

発明の背景
タマリンド種子多糖（ＴＳＰ）は、高さ１５メートルにも達することがあり、鞘状の果実をつける常緑植物であるタマリンダス・インディカ（Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ ｉｎｄｉｃａ）の種子から得られる天然の多糖高分子である。インド、アフリカ、および極東の全域にわたってよく見られ、主に食物として栽培されている。果実は、高い割合で多糖を有する大きい種子を含有しており、この種子は、生命のエネルギー源となる物質を蓄積および保存する機能を備えている。タマリンド種子は、元々、廃棄物とみなされていたが、その後、粉砕して澱粉質の製品（タマリンドガムまたはタマリンド穀粒粉末（ｔａｍａｒｉｎｄ ｎｕｔ ｐｏｗｄｅｒ）として知られる）を得た後、種々の用途が見出された。これらの用途で最も重要なものは、タマリンドガムをサイズ剤および粘着剤として使用する繊維産業および紙産業におけるものである。また食品産業においては、他の多糖と同様に、タマリンドガムを、種々の製品における増粘剤、ゲル化剤、安定化剤、および結合剤として使用する。未加工のタマリンドガムは、商業的に入手可能な製品であり、この製品は、６５〜７３重量％の多糖、１５〜２３重量％のタンパク質、３〜８重量％の脂肪および油、ならびに２〜４重量％の灰分を、少量の原繊維、タンニンおよび他の不純物とともに含有する。

より最近では、ＴＳＰは、医薬分野においても、代用涙液における有効成分として（WO2009/044423）、徐放性の局所投与用眼用薬剤の担体として（WO97/28787）、および、より一般的には、その粘膜付着特性により賦形剤として（WO2006/131262）、使用されている。

WO2009/044423 A1 WO97/28787 A1 WO2006/131262 A1

発明の概要
本発明は、微生物感染の予防および／または治療におけるタマリンド種子多糖の使用に関する。

また、本発明は、１種または複数の許容される賦形剤と混合されている有効成分としてのタマリンド種子多糖を含む、抗微生物性医薬および／または皮膚化粧用（ｄｅｒｍｏｃｏｓｍｅｔｉｃ）組成物に関する。

さらに本発明は、治療的有効量のタマリンド種子多糖を投与するステップを含む、微生物感染を有する患者の予防方法または治療方法に関連する。

発明の詳細な説明
本発明者らは、タマリンド種子多糖（以下、ＴＳＰと称する）が、特に局所的に投与されるときに、抗微生物特性を有することを見出した。

したがって、本発明の課題は、ＴＳＰの抗微生物物質としての使用、特に、ＴＳＰの局所投与のための抗微生物物質としての使用である。

本発明のさらなる課題は、１種または複数の許容される賦形剤と混合されているＴＳＰを含む抗微生物性医薬および／または皮膚化粧用組成物、より詳細には、１種または複数の許容される賦形剤と混合されているＴＳＰを含む、局所投与のための抗微生物性医薬および／または皮膚化粧用組成物である。

ＴＳＰは、本発明による抗微生物物質として、単独で、または他の有効成分と組み合わせて、使用し得る。

したがって、本発明のさらなる課題は、１種または複数の有効成分と組み合わせたＴＳＰの抗微生物物質としての使用であり、より詳細には、１種または複数の有効成分と組み合わせたＴＳＰの局所投与のための抗微生物物質としての使用である。

１種または複数の許容される賦形剤と混合されている、１種または複数の有効成分と組み合わせたＴＳＰを含む、抗微生物性医薬および／または皮膚化粧用組成物、より詳細には、局所投与のための抗微生物性医薬および／または皮膚化粧用組成物も、本発明の課題を形成する。

本発明によれば、「ＴＳＰ」は、商業的に入手可能（例えば、大日本住友製薬株式会社（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．）から商品名「Ｇｌｙｌｏｉｄ（登録商標）」で、またはインデナ社（Ｉｎｄｅｎａ ＳｐＡ）から商品名「Ｘｉｌｏｇｅｌ（登録商標）」で入手可能）なタマリンドガムから得られる、多糖が豊富な画分を意味する。

ＴＳＰと組み合わせて使用し得る有効成分は、例えば、抗微生物剤、抗炎症剤、創傷治癒剤である。

好ましい抗微生物剤は、抗生物質（クリンダマイシン、エリスロマイシン、ベンジルペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、バンコマイシン、およびリネゾリドなど）である。

抗炎症剤としては、ステロイド系抗炎症薬（コルチゾンなど）、および非ステロイド系抗炎症薬（アセチルサリチル酸およびイブプロフェンなど）が挙げられる。

創傷治癒剤は、天然起源であってもよく、合成起源であってもよい。

特に、ＴＳＰと植物起源の他の抽出物との組み合わせ、とりわけ、抗微生物特性および／または抗炎症特性および／または創傷治癒特性を有する植物起源の抽出物との組み合わせが好ましい。

ＴＳＰと植物起源の他の抽出物とを組み合わせて使用することにより、抗微生物活性に対して相乗的な効果を有し得る。

ＴＳＰと組み合わせて使用し得る、植物起源の抽出物の好ましい例としては、ヘリクリスム・イタリクム（Ｈｅｌｉｃｈｒｙｓｕｍ ｉｔａｌｉｃｕｍ）、エキナセア属種（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｓｐｐ．）、アエスクルス・ヒッポカスタヌム（Ａｅｓｃｕｌｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）およびザントキシルム・ブンゲアヌム（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ）の抽出物が挙げられる。

ヘリクリスム・イタリクム、エキナセア属種およびアエスクルス・ヒッポカスタヌムの抽出物は、それぞれ、その抗微生物作用が知られている。

ヘリクリスム・イタリクム抽出物の有効成分は、植物の気中部分に含有されており、非フラボノイドのプレニル化ポリフェノールを含有している。ヘリクリスム・イタリクムの抽出物は知られており、通常の方法によって調製することができる。

エキナセア属種抽出物の有効成分は、植物の地上部に含有されており、エキナコシドを含有している。エキナセア属種の抽出物は知られており、通常の方法によって調製することができる。

アエスクルス・ヒッポカスタヌム抽出物の有効成分は、植物の種子および樹皮に含有されており、プロアントシアニジンＡ２（ＰＡ２）を含有している。

アエスクルス・ヒッポカスタヌムの抽出物は知られており、知られている方法によって調製することができる。

ザントキシルム・ブンゲアヌム抽出物の有効成分は、果皮に含有されており、アルカミドを含有している。ザントキシルム・ブンゲアヌムの抽出物は知られており、通常の方法によって調製することができる。

本発明による抗微生物物質として使用するために、ＴＳＰは、適切な医薬および／または皮膚化粧用組成物、好ましくは局所用の医薬および／または皮膚化粧用組成物に製剤化される。本発明による局所用の医薬および／または皮膚化粧用組成物は、１種または複数の適切な賦形剤と混合されているＴＳＰを含み、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、ガム、練り歯磨き、洗口剤またはシャンプーの形態であり得る。

ＴＳＰは、一般的に、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜２重量％、さらに好ましくは０．２〜１重量％の量で使用し得る。

ＴＳＰとの組み合わせで任意選択により存在する他の有効成分は、適切な有効量で使用される。他の植物起源の抽出物をＴＳＰと組み合わせて使用する場合、その量は、一般的に、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜２重量％、さらに好ましくは０．２〜１重量％である。

本発明による組成物で使用し得る適切な賦形剤の例としては、溶剤、希釈剤、滑沢剤（ｇｌｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、保存料、ガム、甘味料、コーティング剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、懸濁化剤、分散剤、着色料、香味剤、非粘着剤（ｎｏｎ−ｓｔｉｃｋ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤、可塑剤、乳化剤、キレート剤、および皮膚軟化剤が挙げられる。

好ましく使用される溶剤は水であるが、アルコールまたは他の有機溶剤を使用してもよく、場合によっては水と混合して使用し得る。

賦形剤の選択は、当業者の通常の知識の一部であり、選択する医薬および／または皮膚化粧料の形態に主に依存する。

例えば、クリームは、ＴＳＰを、流動パラフィンからなる局所用担体に組み入れ、潤滑剤を用いて水性媒体に分散させることにより、調製することができる。軟膏は、ＴＳＰを、鉱油またはワックスなどの局所用担体と混合することにより、調製することができる。ゲルは、ＴＳＰを、ゲル化剤を含有する局所用担体と混合することにより、調製することができる。

本発明による医薬および／または皮膚化粧用組成物は、ＴＳＰと適切な担体との混合物またはＴＳＰが分散されたマトリックスを、経皮投与のために皮膚と接触するように適用および／または含浸した、織物または不織材料であってもよい。具体的な例としては、絆創膏、ガーゼ、ウェットティッシュ（ｔｏｗｅｌｅｔｔｅ）などが挙げられる。

医薬および／または皮膚化粧料の形態のタイプの選択は、治療する領域に主に依存するものであり、当業者の通常の知識の一部である。例えば、ガムまたは洗口剤は、口腔の治療により適切であり得、一方で、クリーム、軟膏、ローションまたはウェットティッシュは、顔の皮膚用に適切であり得る。

本発明によるＴＳＰを用いた治療は、抗微生物反応の刺激に、とりわけ皮膚または粘膜に局所的に投与するときに、有効である。

本発明によれば、用語「微生物感染」は、１種または複数の微生物種による宿主生物の有害なコロニー形成に関する。宿主生物は、ヒトまたは動物、好ましくはヒトであり得る。感染を引き起こす微生物は、細菌、酵母、ウイルスまたは真菌であり得る。ＴＳＰは、特に細菌感染の治療および／または予防のために指示される。

したがって、本発明による組成物は、１種または複数の微生物の存在によって引き起こされる皮膚または粘膜の任意の障害を治療するために有用である。皮膚または粘膜と本発明による組成物との接触により、接触領域における、生物汚染度（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）、即ち、微生物の数が減少する。

用語「皮膚」は、本明細書によれば、その通常の意味、即ち、上皮組織を含む外部器官の意味で使用される。用語「粘膜」も、その通常の意味で使用され、身体内の全ての粘膜防御、例えば、胃腸、肺、舌下、頬側、直腸、膣、鼻、尿道、および眼の防御に関する意味において使用される。

本発明による組成物は、好ましくは、微生物感染または微生物の存在によって引き起こされる他の障害が現れるまたは現れると想定される皮膚または粘膜の領域に直接的に局所投与することによって適用される。感染は、しばしば、病変、例えば、創傷、裂傷または火傷が存在する皮膚または粘膜の一部で起こる。このような場合に、本発明による組成物は、病変および／またはその周辺領域に、直接的に適用することができる。

微生物によって引き起こされる数多くの皮膚および粘膜の障害が知られている。例えば、本発明による組成物を適用することによって有効に治療または予防し得る皮膚または粘膜の障害の一つは、潰瘍、即ち、大抵は、最初に擦過とそれに続く微生物感染によって引き起こされる皮膚または粘膜上の開放創である。

あらゆる段階（メルクマニュアルの分類体系の１〜６）の潰瘍を、本発明による組成物によって治療することができる。潰瘍は、糖尿病を有する患者において、最も頻度が高い（糖尿病性潰瘍、とりわけ、糖尿病性足部潰瘍）。

口腔粘膜の潰瘍形成も、本発明による組成物によって治療することができる。

特に、ＴＳＰは、粘膜炎および口内炎の局所的治療のために使用し得る。

粘膜炎および口内炎という用語は、しばしば交換可能に使用されるが、２つの障害には、いくらかの違いが存在し得る。

粘膜炎は、胃腸管に影響を及ぼす毒性の炎症性反応であり、化学療法剤または電離放射線への曝露によって生じ得る。粘膜炎は、一般的に、火傷に似た紅斑性病変として、または限局性から散在性の無秩序な潰瘍性病変として顕在化する。

口内炎は、口腔粘膜に影響を及ぼす炎症性反応であり、潰瘍形成を伴う場合も伴わない場合もあり、薬理学的治療、とりわけ化学療法によって、または放射線療法によって、生じる場合があり、または悪化する場合がある。

口内炎の程度は、軽度から重度の範囲となり得、重度の口内炎を有する患者は、食べることもしくは飲むこと、または口から薬物を服用することができない場合がある。

多くの女性が、月経周期のある特定の段階で口腔内潰瘍を被り、同時に、同じ種類の潰瘍を、生殖道、とりわけ外陰部と膣に呈する。それらは時に非常に深刻であり、尿閉（ｕｒｉｎｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）を引き起こす場合があり、強い鎮痛薬と鎮静薬が必要な場合がある。最も深刻なのは、ベーチェット症候群として知られている。

本発明においては、より一般的な粘膜炎という用語を、口内炎を示すためにも使用する。

紅斑性粘膜炎は、化学療法または放射線療法への曝露後、早ければ３日目に現れる場合があるが、より一般的には５〜７日目に現れる。潰瘍性粘膜炎の進行は、化学療法の開始から７日以内に起こり、時には薬理学的治療の中断が必要となるほど重度となる場合がある。粘膜炎は、口および中咽頭、ならびに口から肛門までの胃腸管に関与し得る。本状況では、他に特定しない限り、より容易に接触可能な領域、例えば、口、咽頭、食道および直腸に関する粘膜炎について言及がなされる。

化学療法を受ける患者の高い割合（３０〜４０％）で様々な重症度の粘膜炎が発症することから、有効で利便性のある治療が特に必要とされている。現在利用可能な有効な治療はなく、問題を解決するための試みは鎮痛薬、消毒薬、および口腔衛生手段の使用または症状の減弱化を含む。

さらに、問題は癌患者に限定されない。その理由は、粘膜炎は、ＨＩＶ患者（特にカポジ肉腫を伴うとき）、非ホジキンリンパ腫を患っている患者、衰弱した高齢患者、ならびに、インターロイキン−２、インターフェロンおよびリンホカイン活性化リンパ球などのＢＲＭ（生体応答修飾物質）を用いた治療を受けている患者においても頻繁に生じるためである。

以下の例は、本発明をさらに例証するために提供する。

例
例１−局所使用のためのクリーム
ＴＳＰ（タマリンド種子多糖） ０．２００％（ｗ／ｗ）
アエスクルス・ヒッポカスタヌム（Ａｅｓｃｕｌｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）
抽出物 ０．２００％（ｗ／ｗ）
ヘリクリスム・イタリクム（Ｈｅｌｉｃｈｒｙｓｕｍ ｉｔａｌｉｃｕｍ）抽出物
０．２００％（ｗ／ｗ）
水 ７５．１５０％（ｗ／ｗ）
モンタノブ（Ｍｏｎｔａｎｏｖ）２０２ ５．０００％（ｗ／ｗ）
ラノール（Ｌａｎｏｌ）９９ １０．０００％（ｗ／ｗ）
セピリフト（Ｓｅｐｉｌｉｆｔ）ＤＰＨＰ １．０００％（ｗ／ｗ）
モノイバター（Ｍｏｎｏｉ Ｂｕｔｔｅｒ） ２．０００％（ｗ／ｗ）
セピフィール（Ｓｅｐｉｆｅｅｌ）ワン １．０００％（ｗ／ｗ）
アクアキシル（Ａｑｕａｘｙｌ） ３．０００％（ｗ／ｗ）
パンテノール １．０００％（ｗ／ｗ）
トコフェリル酢酸 ０．６００％（ｗ／ｗ）
セピサイド（Ｓｅｐｉｃｉｄｅ）ＨＢ ０．３００％（ｗ／ｗ）
香料 ０．２５０％（ｗ／ｗ）
水酸化ナトリウム（３０％溶液） ０．１００％（ｗ／ｗ）
合計 １００．０００％（ｗ／ｗ）

例２−経口ペースト
ＴＳＰ（タマリンド種子多糖） ０．３００％（ｗ／ｗ）
アエスクルス・ヒッポカスタヌム抽出物 ０．２００％（ｗ／ｗ）
ザントキシルム・ブンゲアヌム抽出物 ０．１００％（ｗ／ｗ）
ソルビトール ５０．０００％（ｗ／ｗ）
蒸留水 ３５．０４０％（ｗ／ｗ）
ケイ酸 ８．０００％（ｗ／ｗ）
カルボキシメチルセルロース ５．０００％（ｗ／ｗ）
ソルビン酸カリウム ０．３００％（ｗ／ｗ）
安息香酸ナトリウム ０．３００％（ｗ／ｗ）
ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油 ０．１６０％（ｗ／ｗ）
サッカリンナトリウム ０．１００％（ｗ／ｗ）
香味料 ０．５００％（ｗ／ｗ）
合計 １００．０００％（ｗ／ｗ）

例３−膣クリーム
ＴＳＰ（タマリンド種子多糖） ０．２００％（ｗ／ｗ）
アエスクルス・ヒッポカスタヌム抽出物 ０．２００％（ｗ／ｗ）
蒸留水 ７３．３００％（ｗ／ｗ）
流動パラフィン １５．０００％（ｗ／ｗ）
セテアリルアルコール−ＰＥＧ−２０ステアリン酸塩
９．０００％（ｗ／ｗ）
ジメチコン １．０００％（ｗ／ｗ）
フェノキシエタノール ０．５００％（ｗ／ｗ）
イミダゾリジニル尿素 ０．３００％（ｗ／ｗ）
プロピルパラベン ０．１５０％（ｗ／ｗ）
メチルパラベン ０．１５０％（ｗ／ｗ）
ＥＤＴＡナトリウム ０．１００％（ｗ／ｗ）
乳酸 ０．１００％（ｗ／ｗ）
合計 １００．０００％（ｗ／ｗ）

例４−ＮＨＥＫにおけるβデフェンシン発現
ヒトケラチノサイトを、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および１０ｍｌ／Ｌペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地で培養した。ＮＨＥＫ（正常ヒト表皮ケラチノサイト）初代ヒトケラチノサイトを、ＫＧＭ（ケラチノサイト増殖培地）中で、無血清環境において培養した。細胞を、培地のみ（陰性標準）で、または大腸菌（５ｍｃｇ／ｍｌ）由来のＬＰＳ（リポ多糖、陽性標準）を添加した培地で、培養した。

様々な標準化した植物抽出物（ＬＰＳ不含培地中、０．２％の濃度）を、単独で、またはタマリンド種子多糖（ＬＰＳ不含培地中、０．２％の濃度）と組み合わせて、ペトリ皿中の培養ケラチノサイトを含むＬＰＳ不含培地で希釈した。詳細は表１に報告する。

ＤＥＦＢ２（β−デフェンシン２）の全体的発現を、ＮＨＥＫ細胞上清中で１８時間インキュベーションした後、酵素免疫測定キット（ＥＬＩＳＡ）を使用して定量化した。結果は表２に報告する。

Claims (14)

1. 微生物感染の予防および／または治療に使用するためのタマリンド種子多糖。
2. 感染が、細菌、酵母、ウイルスまたは真菌によって引き起こされる、請求項１に記載のタマリンド種子多糖。
3. 感染が、細菌感染である、請求項２に記載のタマリンド種子多糖。
4. 皮膚または粘膜の微生物感染の予防および／または治療に使用するための、請求項１〜３に記載のタマリンド種子多糖。
5. 局所投与のための、請求項１〜４に記載のタマリンド種子多糖。
6. 粘膜炎および口内炎の治療に使用するための、請求項１〜５に記載のタマリンド種子多糖。
7. １種または複数の許容される賦形剤と混合されている有効成分としてのタマリンド種子多糖を含有する、抗微生物医薬および／または皮膚化粧用組成物。
8. 局所投与のための、請求項７に記載の組成物。
9. クリーム、軟膏、ゲル、ガム、練り歯磨き、洗口剤またはシャンプーの形態である、請求項７または８に記載の組成物。
10. 抗微生物剤、抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる有効成分を含む、請求項７〜９に記載の組成物。
11. ヘリクリスム・イタリクム、エキナセア属種、アエスクルス・ヒッポカスタヌム、ザントキシルム・ブンゲアヌムまたはその混合物の抽出物をさらに含む、請求項７〜１０に記載の組成物。
12. タマリンド種子多糖量が０．１〜５重量％の範囲である、請求項７〜１１に記載の組成物。
13. 微生物感染の予防用薬剤および／または治療用薬剤の製造のためのタマリンド種子多糖の使用。
14. 治療的有効量のタマリンド種子多糖を投与するステップを含む、微生物感染を有する患者の予防方法および／または治療方法。