JP2016104729A - 湿製錠剤、及び湿製錠剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、さらなる安定化技術が望まれている。
<1> ロスバスタチンカルシウムと、
糖化合物と、
結合剤と、を含有することを特徴とする湿製錠剤である。
<2> 前記糖化合物が、乳糖、ショ糖、及びマンニトールから選択される少なくとも1種であり、
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも1種である前記<1>に記載の湿製錠剤である。
<3> 前記糖化合物の含有量が、ロスバスタチンカルシウム1質量%に対して、9質量%〜50質量%であり、
前記結合剤の含有量が、ロスバスタチンカルシウム1質量%に対して、0.05質量%〜5質量%である前記<1>から<2>のいずれかに記載の湿製錠剤である。
<4> さらに、フィルムコーティングした前記<1>から<3>のいずれかに記載の湿製錠剤である。
<5> ロスバスタチンカルシウムと、糖化合物とを混合し、結合剤を溶解した、水及び水溶解性有機溶媒の少なくともいずれかを加えて混練し、湿製打錠することを特徴とする湿製錠剤の製造方法である。
本発明の湿製錠剤は、ロスバスタチンカルシウムと、糖化合物と、結合剤と、を含有してなり、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記ロスバスタチンカルシウムは、化学名:Monocalcium bis ((3R,5S,6E)−7−{4−(4−fluorophenyl)−6−isopropyl−2−[methanesulfonyl (methyl) amino] pyrimidin−5−yl}−3,5−dihydroxyhept−6−enoate)であり、コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG−CoA還元酵素を特異的・拮抗的に阻害することによる高脂血症、家族性高コレステロール治療剤である。
前記ロスバスタチンカルシウムとしては、従来公知の方法により製造することができ、市販品を使用してもよい。
前記糖化合物としては、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。これらの中でも、マンニトールが好ましい。
前記マンニトールとしては、例えば、D体、L体、ラセミ体などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。これらの中でも、D体であるD−マンニトールが好ましい。
前記結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。これらの中でも、ポリビニルアルコールが好ましい。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、65mоl%以上が好ましく、78mоl%以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、78mоl%〜96mоl%(部分けん化物)、97mоl%以上(完全けん化物)がさらに好ましく、78mоl%〜96mоl%(部分けん化物)が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、JIS K 6726に従って測定することができる。
前記その他の成分としては、従来湿製錠剤に使用できるものであれば、特に制限はなく、水、水溶解性有機溶媒、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記湿製錠剤の剤形としては、湿製打錠法により打錠された錠剤である。
前記湿製打錠法により打錠することにより、ロスバスタチンカルシウムが分解され、ラクトン体やケト体などの分解物が生成されることを抑制することができる。
前記湿製錠剤としては、素錠のまま使用することができるが、フィルムコーティングすることができる。前記湿製錠剤をフィルムコーティングすることにより、より安定した湿製錠剤を得ることができる。
前記湿製錠剤の製造方法としては、例えば、前記ロスバスタチンカルシウムと、前記糖化合物とを混合し、前記結合剤を溶解した、水及び前記水溶解性有機溶媒の少なくともいずれかを加えて混練し、湿製打錠することができる。具体的には、前記ロスバスタチンカルシウムと、前記糖化合物とを混合し、前記結合剤を溶解した、水及び前記水溶解性有機溶媒の少なくともいずれかを加えて混練した後、湿製打錠機(装置名:EMT−18及びETD−18、エーザイ株式会社製)を用いて湿式圧縮成型(打錠)して、素錠を得、前記素錠をそのまま錠剤にして使用してもよく、必要に応じてさらにコーティング基剤を用いて被覆してもよい。
ロスバスタチンカルシウム(商品名:Rosuvastatin Calcium、Kolon社製)13.0g、及びD−マンニトール(商品名:マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製)534.8gを混合した。これにポリビニルアルコール(商品名:ゴーセノールEG−05、日本合成化学工業株式会社製、ポリビニルアルコール部分けん化物、けん化度:86.5mol%〜89.0mol%)2.2gを溶解した25%(w/w)のエタノール水溶液を57.2g添加して混合した。次に、湿製錠用打錠機(装置名:EMT−18及びETD−18、エーザイ株式会社製)を使用して打錠し、直径7.0mm、厚み3.3mmの素錠である湿製錠剤(ロスバスタチンとして2.5mg含有、ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg含有)を得た。なお、この錠剤の第13改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、10秒間(6錠の平均)であった。
実施例1と同様にして素錠である湿製錠剤を得た後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース35.0g、タルク5.0g、酸化チタン10.0g、及び黄色三二酸化鉄0.3gを水452.7gに溶解・分散したフィルムコーティング液を調製し、前記湿製錠剤にフィルムコーティング機(装置名:HC−LABO、フロイント産業株式会社製)内でフィルムコーティングを施し、フィルムコーティングした湿製錠剤(ロスバスタチンとして2.5mg含有、ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg含有)を得た。
前記フィルムコーティング機の仕様は、コーティングパン形状を20型とし、スプレーするノズル口径を直径1.0mm、ノズルキャップ口径を直径1.3mmとした。また、フィルムコーティング液をスプレーする条件は、スプレーエアー流量を35L/min、スプレー速度は2.0g/min、給気温度は約70℃、給気風量を0.4m3/min、排気温度を40℃〜50℃(目標値:50℃)にコントロールした。さらにフィルムコーティングによる前記湿製錠剤の質量増加は、110g(1錠あたりの質量は約110mg)の錠剤に対して、固形分として5.5g(1錠あたりのフィルムコーティング量は約5.5mg)とした。なお、この錠剤の第13改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、37秒間(6錠の平均)であった。
実施例2において、コーティングフィルム液を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース28.0g、タルク14.0g、酸化チタン4.2g、マクロゴール6000 3.0g、及び黄色三二酸化鉄0.8gを水450.0gに溶解・分散したフィルムコーティング液に変更した以外は、実施例2と同様にして、フィルムコーテイングした湿製錠剤(ロスバスタチンとして2.5mg含有、ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg含有)を得た。なお、この錠剤の第13改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、36秒間(6錠の平均)であった。
市販の商品名:クレストール錠(成分名:ロスバスタチンカルシウム、Lot No.84725、アストラゼネカ株式会社製)2.5mgを用い、錠剤(ロスバスタチンとして2.5mg含有、ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg含有)とした。なお、この錠剤の第13改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、55秒間(6錠の平均)であった。
実施例1〜3で得た湿製錠剤、及び比較例1で得た乾式錠剤について、アルミニウム包装の密封条件下又は開放条件下で、4℃、25℃/相対湿度75%、40℃/相対湿度75%、50℃/相対湿度90%、45℃、60℃、及び曝光量120万Lux/hr(25℃/相対湿度60%)で1ヶ月間、又は3ヶ月間保存した。その後、ロスバスタチンカルシウムのアンチアイソマー、ケト体、及びラクトン体の存在量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を下記表1、及び表2に示す。なお、アンチアイソマー、ケト体、及びラクトン体の数値は、各化合物のピーク面積の主要ピーク面積に対する面積比を百分率(%)で表した。
また、保存条件における4℃については、常温条件下にプレハブ冷蔵庫(PANASONIC社製、冷却ユニット搭載)を設置し、前記冷蔵庫の設定温度を4℃にした庫内に保存した。45℃については、常温条件下に三洋電機株式会社製のインキュベーター(型式:MIR−552)を設置し、前記インキュベーターの設定温度を45℃にした庫内に保存した。60℃については、常温条件下にヤマト科学株式会社製の定温恒温器(型式:DNE910)を設置し、前記定温恒温器の設定温度を60℃にした庫内に保存した。
ロスバスタチンカルシウム(商品名:Rosuvastatin Calcium、Kolon社製)2.6g、及びD−マンニトール(商品名:マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製)106.96gを混合した。これにポリビニルアルコール(商品名:ゴーセノールEG−05、ポリビニルアルコール部分けん化物、けん化度:86.5mol%〜89.0mol%、日本合成化学工業株式会社製)0.44gを溶解した25%(w/w)のエタノール水溶液を11.44g添加して混合した。次に、卓上形精密万能試験機(装置名:オートグラフAGS−X、株式会社島津製作所製)を使用して打錠し、棚式乾燥機(装置名:DEA20、三和化機工業株式会社製)を用いて、60℃で1時間乾燥し、直径7.0mm、厚み3.1mmの素錠である湿製錠剤(ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg含有)を得た。なお、この錠剤の第13改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、13秒間(6錠の平均)であった。
ロスバスタチンカルシウム(商品名:Rosuvastatin Calcium、Kolon社製)2.6g、及びD−マンニトール(商品名:マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製)106.96gを混合した。これにポリビニルアルコール(商品名:ゴーセノールEG−05、ポリビニルアルコール部分けん化物、けん化度:86.5mol%〜89.0mol%、日本合成化学工業株式会社製)0.44gを溶解した25%(w/w)のエタノール水溶液を11.44g添加して混合した。次に、棚式乾燥機(装置名:DEA20、三和化機工業株式会社製)を用いて、60℃で1時間乾燥し、乾燥物を850μmの篩で篩過した後、卓上形精密万能試験機(装置名:オートグラフAGS−X、株式会社島津製作所製)を使用して打錠し、直径7.0mm、厚み3.6mmの素錠である乾式錠剤(ロスバスタチンカルシウムとして2.6mg含有)を得た。なお、この錠剤の第13改正日本薬局方崩壊試験法による崩壊時間は、15秒間(6錠の平均)であった。
実施例4で得た湿製錠剤、及び比較例2で得た乾式錠剤について、アルミニウム包装の密封条件下又は開放条件下で、4℃、50℃/相対湿度90%、及び60℃で2週間、又は1ヶ月間保存した。その後、ロスバスタチンカルシウムのアンチアイソマー、ケト体、及びラクトン体の存在量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を下記表3、及び表4に示す。なお、アンチアイソマー、ケト体、及びラクトン体の数値は、各化合物のピーク面積の主要ピーク面積に対する面積比を百分率(%)で表した。
また、保存条件における4℃については、常温条件下にプレハブ冷蔵庫(PANASONIC社製、冷却ユニット搭載)を設置し、前記冷蔵庫の設定温度を4℃にした庫内に保存した。60℃については、常温条件下にヤマト科学株式会社製の定温恒温器(型式:DNE910)を設置し、前記定温恒温器の設定温度を60℃にした庫内に保存した。
Claims (5)
- ロスバスタチンカルシウムと、
糖化合物と、
結合剤と、を含有することを特徴とする湿製錠剤。 - 前記糖化合物が、乳糖、ショ糖、及びマンニトールから選択される少なくとも1種であり、
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも1種である請求項1に記載の湿製錠剤。 - 前記糖化合物の含有量が、ロスバスタチンカルシウム1質量%に対して、9質量%〜50質量%であり、
前記結合剤の含有量が、ロスバスタチンカルシウム1質量%に対して、0.05質量%〜5質量%である請求項1から2のいずれかに記載の湿製錠剤。 - さらに、フィルムコーティングした請求項1から3のいずれかに記載の湿製錠剤。
- ロスバスタチンカルシウムと、糖化合物とを混合し、結合剤を溶解した、水及び水溶解性有機溶媒の少なくともいずれかを加えて混練し、湿製打錠することを特徴とする湿製錠剤の製造方法。
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