JP2016079116A - ホモシステイン濃度抑制剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】 長期に亙って安全且つ簡便に投与し得るMTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐためのホモシステイン濃度抑制剤の提供。
【解決手段】 MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐための、細胞壁が95%以上破砕されたクロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物の乾燥粉末からなるホモシステイン濃度抑制剤である。MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合に推奨される葉酸服用量の少なくとも42重量%の葉酸を含有する量のホモシステイン濃度抑制剤の経口投与により、血漿総ホモシステイン濃度を効果的に低下させ又は上昇を効果的に防ぐことができる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐためのホモシステイン濃度抑制剤に関する。
血漿総ホモシステイン濃度が高いと、心血管疾患やアルツハイマー病等の発病リクスが高まる。特に、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合、血漿総ホモシステイン濃度が高値となり易いため、心血管疾患やアルツハイマー病等の発病率が高い。
この点において、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合に血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐ手段に対する要望は強い。
特開2009−173640号公報には、ビタミンB6、B12、葉酸からなるビタミン群のうちの1種又は2種以上の成分と、セサミン類とを含有し、ビタミンB群の総重量が、セサミン類の総重量を100として、1〜500(重量比)である、血中ホモシステイン濃度を低下させ、あるいは上昇を抑制しうる組成物が開示されている。
この組成物は、高ホモシステイン血症及びそれに関連する疾患の予防、改善及び治療に有効であるとされている。
しかしながら、特開2009−173640号公報には、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度の低下について記述は見当たらない。
特開2009−173640号公報
本発明は、上記のような点に鑑み行われたものであって、その目的とするところは、長期に亙って安全且つ簡便に投与し得る、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐためのホモシステイン濃度抑制剤を提供することにある。
本発明のホモシステイン濃度抑制剤は、次のように表すことができる。
(1) MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐための、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物からなるホモシステイン濃度抑制剤。
(2) 経口投与剤である上記(1)記載のホモシステイン濃度抑制剤。
(3) MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合に推奨される葉酸服用量の42重量%の葉酸を含有する量の経口投与により血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぎ得る上記(2)記載のホモシステイン濃度抑制剤。
(4) 上記クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物が、容量の80乃至85%の多数の直径0.5乃至1.5mmのグラスビーズが封入された密閉シリンダー内で、そのグラスビーズをクロレラ・ピレノイドサ濃度10乃至25重量%のクロレラ・ピレノイドサ粉体・水懸濁液と混和・回転することにより、その懸濁液中のクロレラ・ピレノイドサを摩砕することによって得られたものである上記(1)乃至(3)の何れか1項に記載のホモシステイン濃度抑制剤。
(5) 上記クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物が、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁が95%以上破砕されたものである上記(1)乃至(4)の何れか1項に記載のホモシステイン濃度抑制剤。
(6) 上記クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物が、細胞壁破砕クロレラ・ピレノイドサの乾燥粉末である上記(1)乃至(5)の何れか1項に記載のホモシステイン濃度抑制剤。
本発明のホモシステイン濃度抑制剤は、長期に亙って安全且つ簡便に投与し得、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を効果的に低下させ又は上昇を効果的に防ぎ得る。
血漿総ホモシステイン濃度の測定結果である。 血清葉酸濃度の測定結果である。 血清ビタミンB12濃度の測定結果である。 血清ビタミンD濃度の測定結果である。
本発明におけるクロレラ・ピレノイドサとは、クロレラ属(Chlorella) に属する単細胞緑藻類のうちのChlorella pyrenoidosa種を言う。
本発明のホモシステイン濃度抑制剤におけるクロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物は、例えば、容量の80乃至85%の多数の直径0.5乃至1.5mmのグラスビーズが封入された密閉シリンダー内で、そのグラスビーズをクロレラ・ピレノイドサ濃度10乃至25重量%のクロレラ・ピレノイドサ粉体・水懸濁液と混和・回転することにより、その懸濁液中のクロレラ・ピレノイドサを摩砕することによって得ることができる。
より具体的には、例えば、先ずクロレラ・ピレノイドサ濃度10乃至25重量%のクロレラ・ピレノイドサ粉体・水懸濁液を10℃以下に調整する。次にこの懸濁液を、下記のような湿式微粉砕機に送入し、破砕直後のスラリーが40℃以下になるよう微粉砕する。次いで、このようにして得られたクロレラ・ピレノイドサのスラリーを、直ちに10℃以下に冷却することにより、細胞壁が破砕されたクロレラ・ピレノイドサを、品質劣化を生じさせることなく得ることができる。
上記湿式微粉砕機は、冷却外套を持つ密閉シリンダー中に多数の直径0.5乃至1.5mmのグラスビーズが封入されたものである。そのグラスビーズ容量は密閉シリンダー容量の80乃至85%であり、グラスビーズを懸濁液と混和・回転することにより、懸濁液中の物質を摩砕するものである。この湿式微粉砕機は、流入する懸濁液を連続的に処理する連続湿式微粉砕機であることが好ましい。
このような破砕方法により、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁が95%以上破砕されたクロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物を得ることも可能である。クロレラ・ピレノイドサの細胞壁が95%以上破砕されていること、すなわち細胞壁が破砕されているクロレラ・ピレノイドサ細胞の比率が95%以上であることは、例えば、血球計算盤を用いて確認することができる。本発明において用いるクロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物は、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁が95%以上破砕されたものであることが望ましい。
このようにして細胞壁が破砕されたクロレラ・ピレノイドサは、真空乾燥後粉砕を行う等の適宜の処理を施した後に使用することが好ましい。
本発明のホモシステイン濃度抑制剤は、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐためのものであって、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物からなる。
MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合、血漿総ホモシステイン濃度が高値となり易いため、心血管疾患やアルツハイマー病等の発病率が高いが、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物からなる本発明のホモシステイン濃度抑制剤を投与することにより、血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防いで、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の前記発病率を効果的に低下させることができる。
クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物からなる本発明のホモシステイン濃度抑制剤は、経口投与に適し、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である成人に対する投与量は、例えば、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物の乾燥重量において1日当り6乃至20g程度(葉酸含有量が168乃至420μgである量)が適当であり、例えば8乃至12gであるが、これらに限定されるものではない。クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物は人体に対する毒性を有しない。
本発明のホモシステイン濃度抑制剤は、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合に推奨される葉酸服用量の42重量%の葉酸を含有する量の経口投与により血漿総ホモシステイン濃度を効果的に低下させ又は上昇を効果的に防ぐことができる。MTHFR遺伝子型が変異ホモ型の場合、血漿総ホモシステイン濃度が高く、葉酸の吸収効率が低いため、成人で1日当り400μgの葉酸の摂取が推奨されている。ところが、本発明のホモシステイン濃度抑制剤の場合、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物の乾燥重量において1日当り8g(葉酸含有量が168μgである量)のホモシステイン濃度抑制剤を例えば3ヶ月程度の相当期間にわたり経口投与することにより、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型の場合の血漿総ホモシステイン濃度を効果的に低下させ又は上昇を効果的に防ぐことができ、更なる期間にわたる経口投与によってその効果が持続する。
なお、本発明のホモシステイン濃度抑制剤は、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合に推奨される葉酸服用量の42重量%を超える葉酸を含有する量の経口投与によっても血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐことができる。また、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合に推奨される葉酸服用量の42重量%未満の葉酸を含有する量の本発明のホモシステイン濃度抑制剤の経口投与によっても血漿総ホモシステイン濃度が低下し又は上昇が防がれることは可能である。
本発明のホモシステイン濃度抑制剤における経口投与の形態に特に限定はないが、例えば、粉末、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤とすることができる。
また種々の形態を形成する上で、各種賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、可塑剤等を適宜用いることができる。
賦形剤の例としては、糖類(乳糖,白糖,ブドウ糖,マンニトール),デンプン(バレイショ,コムギ,トウモロコシ),無機物(炭酸カルシウム,硫酸カルシウム,炭酸水素ナトリウム,塩化ナトリウム),結晶セルロース,植物末(カンゾウ末,ゲンチアナ末)、レシチン等を挙げることができる。
結合剤の例としては、デンプンのり液,アラビアゴム,ゼラチン,アルギン酸ナトリウム,メチルセルロース(MC),エチルセルロース(EC),ポリビニルピロリドン(PVP),ポリビニルアルコール(PVA),ヒドロキシプロピルセルロース(HPC),カルポキシメチルセルロース(CMC)等を挙げることができる。
崩壊剤の例としては、デンプン,寒天,ゼラチン末,結晶セルロース,CMC・Na,CMC・Ca,炭酸カルシウム,炭酸水素ナトリウム,アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム,タルク,水素添加植物油,マクロゴール,シリコーン油等を挙げることができる。
コーティング剤の例としては、糖衣(白糖,HPC,セラック),膠衣(ゼラチン,グリセリン,ソルビトール),フイルムコーティング〔ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC),EC,HPC,PVP〕,腸溶性コーティング〔ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート(HPMCP),セルロースアセテートフタレート(CAP)〕等を挙げることができる。
着色剤の例としては、水溶性食用色素,レーキ色素)等を挙げることができる。矯味剤の例としては、乳糖,白糖,ブドウ糖,マンニトール)等を挙げることができる。矯臭剤の例としては、芳香性精油類),光線遮断剤(酸化チタン)等を挙げることができる。可塑剤の例としては、フタル酸エステル類,植物油,ポリエチレングリコール)等を挙げることができる。
クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物の経口投与が血漿総ホモシステイン濃度に与える効果についての試験を行った。
1.被験物質の製造
被験物質である細胞壁を破砕したクロレラ・ピレノイドサ(Chlorella pyrenoidosa)の乾燥粉末(以下、単に「クロレラ」とも言う。)を、次のように製造した。
冷却外套を持つ密閉シリンダー中にその密閉シリンダー容量の80乃至85%の容量の多数の直径0.5乃至1.5mmのグラスビーズが封入されており、そのグラスビーズを流入液体と混和・回転することにより流入液体中の物質を摩砕する連続湿式微粉砕機(商品名:ダイノーミル[KD型] WAB, Inc.製)に、10℃以下に調整されたクロレラ・ピレノイドサ濃度10乃至25重量%のクロレラ・ピレノイドサ粉体・水懸濁液を送入して、破砕直後のスラリーが40℃以下になるよう微粉砕し、次いで、このようにして得られたクロレラ・ピレノイドサスラリーを、直ちに10℃以下に冷却し、真空乾燥後、粉砕することにより、被験物質である細胞壁破砕クロレラ・ピレノイドサの乾燥粉末が得られた。この細胞壁破砕クロレラ・ピレノイドサは、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁が95%以上破砕されたものである。
2.被験者
疾病の治療中ではない30歳以上55歳以下の成人男性であって、MTHFR遺伝子型が、野生型である者、変異ヘテロ型である者、及び、変異ホモ型である者を被験者とした。
但し、下記何れかに該当するものは除外した。
1) 臨床評価に影響を与える薬物治療(漢方や民間療法を含む)をしている者(肥満症などの治療)
2) 肝、腎、心、肺、消化器、血液、内分泌系及び代謝系等に重篤な疾患・既往歴のある者
3) 生活習慣および食習慣が極度に乱れている者、あるいは不定期に激しい運動をしている者
4) アルコール多飲者
5) 食物及び薬物等にアレルギーのある者
6) 肥満を伴わない糖尿病、高血圧症、脂質異常症などで、遺伝要因等の他の影響が大きく関与していると考えられる者
7) ワーファリンを服用している者
8) 他の試験に参加している者
3.試験方法
12ヶ月間にわたり、被験物質である細胞壁破砕クロレラ・ピレノイドサの乾燥粉末を1日当たり8g経口投与し5回の採血検査を行う試験をオープン試験で行った。なお、試験開始前4週間は被験物質の投与は行わなかった。
採血は、ベースライン、並びに、試験開始から3ヶ月後、6ヶ月後、9ヶ月後、及び12ヶ月後に、それぞれ行い、生化学検査を行うと共に、マイクロアレイで遺伝子の発現変動を解析した。
4.結果
採血検査に基づく血漿総ホモシステイン濃度、血清葉酸濃度、血清ビタミンB12濃度、及び血清ビタミンD濃度の測定結果を、表1乃至4、及び、図1乃至4に示す。
Figure 2016079116
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Figure 2016079116
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試験開始前の被験者の葉酸、ビタミンB12、及びビタミンDの摂取量は食事摂取基準を上回っていた。
しかしながら、ベースラインにおいて、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である者の血漿総ホモシステイン濃度は、MTHFR遺伝子型が野生型である者及び変異ヘテロ型である者の血漿総ホモシステイン濃度よりもかなり高く、基準上限値を大幅に上回っていた。また、ベースラインにおいて、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である者の血清葉酸濃度、血清ビタミンB12濃度、及び血清ビタミンD濃度は、MTHFR遺伝子型が野生型である者及び変異ヘテロ型である者のそれらよりも低かった。
試験開始より3ヶ月後以降は、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である者のみ、血漿総ホモシステイン濃度がベースラインよりも大きく低下した値となった。
また、MTHFR遺伝子型が何れであるかにかかわらず、試験開始より3ヶ月後には血清葉酸濃度、血清ビタミンB12濃度、及び血清ビタミンD濃度が上昇した。
また、試験開始時と試験終了時で発現変動量に有意差を示すビタミン代謝関連の20遺伝子(p <= .05)が抽出でき、中でも葉酸輸送を担うSLC46A1遺伝子の発現亢進(p = .02, 1.4倍)が確認された。
更に、試験の開始から終了にわたり、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である者でMTHFR遺伝子発現が緩やかに上昇した。
以上のように、被験物質の3ヶ月以上の経口投与により、MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合のみ、血漿総ホモシステイン濃度が大きく低下し、また、MTHFR遺伝子型が野生型であるか、変異ヘテロ型であるか、変異ホモ型であるかにかかわらず、血清葉酸濃度、血清ビタミンB12濃度、及び血清ビタミンD濃度が上昇した。

Claims (6)

  1. MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合の血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぐための、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物からなるホモシステイン濃度抑制剤。
  2. 経口投与剤である請求項1記載のホモシステイン濃度抑制剤。
  3. MTHFR遺伝子型が変異ホモ型である場合に推奨される葉酸服用量の42重量%の葉酸を含有する量の経口投与により血漿総ホモシステイン濃度を低下させ又は上昇を防ぎ得る請求項2記載のホモシステイン濃度抑制剤。
  4. 上記クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物が、容量の80乃至85%の多数の直径0.5乃至1.5mmのグラスビーズが封入された密閉シリンダー内で、そのグラスビーズをクロレラ・ピレノイドサ濃度10乃至25重量%のクロレラ・ピレノイドサ粉体・水懸濁液と混和・回転することにより、その懸濁液中のクロレラ・ピレノイドサを摩砕することによって得られたものである請求項1乃至3の何れか1項に記載のホモシステイン濃度抑制剤。
  5. 上記クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物が、クロレラ・ピレノイドサの細胞壁が95%以上破砕されたものである請求項1乃至4の何れか1項に記載のホモシステイン濃度抑制剤。
  6. 上記クロレラ・ピレノイドサの細胞壁破砕物が、細胞壁破砕クロレラ・ピレノイドサの乾燥粉末である請求項1乃至5の何れか1項に記載のホモシステイン濃度抑制剤。
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