JP2016079111A - 経口免疫機能調整組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
乳酸菌は免疫機能を調整するという報告があり、乳酸菌(Lactobacillus rhamnosus)を投与された乳児のアトピー性皮膚炎の早期予防に有効であったことが報告されている(非特許文献1)。また、スギ花粉症患者を対象に、乳酸菌(Bifidobacterium longum)で発酵させたヨーグルトを投与した臨床試験では、花粉症状の軽減効果が認められている(非特許文献2)。
炎症性腸疾患においても、乳酸菌が有効であったという報告がある(非特許文献3)。
乳酸菌の死菌における免疫力は、細胞を破砕し細胞壁のみを摂取した場合より、菌の形態で摂取した方が高いことが、乳酸菌(Lactobacillus pentosus)で明らかにされており、乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスでは、加熱殺菌体を細胞固体にバラバラにすることで、免疫活性が高まることが、マウスで確認されている(非特許文献6)。
LPSは、例えばストレス等により腸内細菌が生体内に侵入し、LPSの生体内移行が起こる。
また、LPSは、抗原提示細胞である樹状細胞やマクロファージを活性化し、未分化なT細胞(ナイーブT細胞)を1型ヘルパーT細胞(Th1細胞)へと分化誘導する働きを持ち、炎症性刺激を与え、他にも、発熱、播種性血管内凝固、多臓器不全、白血球減少、頻脈、凝固・線溶系活性、敗血症性ショック等の多彩な生物活性を発現する。
しかし、乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスについては記載がない。
また、特許文献1は、該免疫抗原物質の摂取方法や剤型に特徴があるものではなく、従って、口腔内に排出された菌体の量に対する唾液の量が多くなるように摂取することについては記載されておらず、剤型についても特定されていない。
しかし、該乳酸菌は、ラクトバチルス・ブレビスであり、エンテロコッカス・フェカリスについては記載がない。
また、特許文献2もその摂取方法や剤型に特徴があるものではなく、菌体の量に対する唾液の量が多くなるように摂取することも、特定の剤型が好ましいことも記載されていない。
しかしながら、特許文献3の口腔用組成物は、歯肉炎・歯周炎等の歯周病の予防・治療剤であるか、又は、口臭の予防・治療に用いられるものであり、局所剤であって、体内に取り込まれるものではない。すなわち、特許文献3の剤型は、練り歯磨剤、軟膏剤、口内清涼剤等の歯周病予防・治療剤であり、体内に取り込まれて免疫機能を調整するものではない。また、菌体の量に対する唾液の量が多くなるように摂取することについても記載されていない。
一般のチューインガムは、3分間噛むと含有物の70質量%は、チューインガムの外、すなわち口腔内に排出される。従って、特許文献3〜5には、唾液の量が多くなるように摂取すれば免疫機能の調整作用が向上することについて記載も示唆もなく、更には、口腔内で噛んだり舐めたりしたときに、薬効成分が組成物の剤型内に留まる半減時間が3分以上になるような剤型(組成物の形態)については記載がない。
そこで、日常的に摂取が可能で、しかも効果的に免疫機能を調整する組成物が望まれていた。
(A)乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスの死菌よりなる乳酸菌体、及び、該乳酸菌体の表面に付与された「分散剤若しくはコーティング剤」を有し、頻度分布において1次粒子のピーク粒子径が1μm以下である乳酸菌ナノ粒子、並びに、
(B)該乳酸菌ナノ粒子の結合成分
を少なくとも含有してなる経口免疫機能調整組成物であって、
該結合成分及び/又は該「分散剤若しくはコーティング剤」は、経口免疫機能調整組成物から口腔内に排出された該乳酸菌体の量に対する唾液の量が多くなるように、口腔内に入れた経口免疫機能調整組成物中における該乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上になるように設定して、該乳酸菌体の口腔内及び/又は唾液中への排出を抑制したものであることを特徴とする経口免疫機能調整組成物を提供するものである。
すなわち、本発明の経口免疫機能調整組成物は、該組成物中における乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上になるように設定し、唾液と共に長時間口腔内に留まるような、乳酸菌(死菌)の摂取方法としては新規な形態をしていることにより、口腔剤としても機能する。
そのため、即効的な症状緩和効果に加え、長期的にも有効な経口免疫機能調整組成物を提供することができる。
また、食品として安心して使用でき、味を大きく邪魔しない等の利点があるので、QOL(クオリティ・オブ・ライフ)が向上する等、その利用の可能性は大きい。
このうち、「(A)乳酸菌ナノ粒子」とは、少なくとも、乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスの死菌よりなる乳酸菌体、及び、該乳酸菌体の表面に付与された「分散剤若しくはコーティング剤」を有しており、頻度分布において1次粒子のピーク粒子径が1μm以下のものを言う。
また、本発明の乳酸菌体は死菌である。死菌であっても、免疫調整機能は、全く低下しないことは勿論のこと、乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスにおいては、加熱殺菌体を2μm以下(特に1μm以下)の細胞個体にバラバラにすることで免疫活性が高まる。
また、生菌の場合、製品製造以降の配送時や陳列時に形態変化を起こす可能性があるため、それ以上の形態変化を起こさない死菌が必須である。
ここで、殺菌処理としては、加熱処理、加圧処理等が挙げられ、好ましくは加熱処理である。これらの処理は公知の方法で行なわれる。
免疫機能を調整し、前記した本発明の効果を示すものは、エンテロコッカス・フェカリス乳酸菌体の細胞壁であると考えられる。乳酸菌体を加熱処理又は加圧処理を施すことで、上記したような「製造後に形態変化を起こす可能性がない」という効果以外に、白血球を活性化する能力が更に高められる等の免疫機能調整効果が更に上昇する。
各工程の間、例えば、菌体回収の直前、菌体回収の直後、殺菌処理の直前、殺菌処理の直後、乾燥の直前及び/又は乾燥の後に、後述する方法等を使用して、1次粒子のピーク粒子径が1μm以下にまで微粒子化処理を行なって、本発明における「乳酸菌ナノ粒子」を得る。
微粒子化処理を行う時期については、乾燥後に種々の粉砕方法(粉砕装置)で粉砕処理をしてもよいが、乾燥の前に微粒子化処理を行うことが、例えばチューインガム、グミ、飴等の経口免疫機能調整組成物中に分散させ易くなる、本発明の前記した免疫機能調整効果を好適に奏する等の点で好ましい。
乳酸菌ナノ粒子の1次粒子のピーク粒子径は、好ましくは0.9μm以下、より好ましくは0.7μm以下である。下限は特に限定はないが、0.1μm以上が好ましく、0.2μm以上が特に好ましい。
1次粒子のピーク粒子径が大き過ぎると、小腸の上皮細胞に点在しているM細胞から取り込まれ難くなったり、また、口腔内粘膜から取り込まれ難くなったりして、本発明の前記した効果が低減する又は得られなくなる場合がある。
一方、1次粒子のピーク粒子径が小さ過ぎると、製造が難しくなる、2次凝集し易くなる、それ以上小さくする必要性がない等の場合がある。
一方、特に粒子径に拘らず微粒子化処理をしなかった乳酸菌の、同様に測定した粒度分布を図1(b)に示す。例えば、パイエル板に取り込まれる生体可能粒子径である20μm以下に30〜40個数%が入っているのみである。
本発明は、乳酸菌ナノ粒子の経口免疫機能調整組成物からの徐放性が必要なので、そのためには、少なくとも、「乳酸菌体の表面にコーティングされる剤」であることが好ましく、乳酸菌体は分散剤がないと良好に分散しない場合があるので、該「分散剤若しくはコーティング剤」は、乳酸菌体を分散させる、及び、乳酸菌体の表面にコーティングされる剤であることがより好ましい。更に、1種の物質でそれら両方を兼ねていることが特に好ましい。なお、「乳酸菌体の表面にコーティングする」には、「乳酸菌体を包埋する」ことも含まれる。
「分散剤若しくはコーティング剤」は、エタノール若しくはメタノール又はそれらと水との混合溶媒に溶解して、回転ドラムを使用するか、該「分散剤若しくはコーティング剤」溶液に乳酸菌体を懸濁分散させて、噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、それらの組み合わせ等の適当な手段により乾燥することが好ましい。
「分散剤若しくはコーティング剤」によって、本発明の前記した効果を好適に得ることができる。
特に好ましくは、澱粉、寒天、カラギーナン、デキストリン、シクロデキストリン、トレハロース、ペクチン、ゼラチン、タンパク質、シェラック、ゼイン、ヒプロメロースフタル酸エステル、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、(メタ)アクリル酸コポリマー、パーム油、ヤシ油、大豆油、ゴマ油、菜種油及びサフラワー油よりなる群から選ばれた1種以上の物質である。
そのような「分散剤若しくはコーティング剤」としては、後述する結合成分と相互作用をして、乳酸菌体と結合成分とを結びつけて、乳酸菌体が徐々に結合成分から離れて組成物の外(口腔内)に排出されるようにできるものが挙げられる。
乳酸菌体の表面に付与されて、乳酸菌体の分散性を良くすると共に、腸溶性をも併せ持った「分散剤若しくはコーティング剤」が特に好ましい。
該「結合成分」は、本来の「成形という役割」と共に、「乳酸菌ナノ粒子」を経口免疫機能調整組成物中に封じ込めておく役割を果たすものである。
本発明において、該結合成分及び/又は該「分散剤若しくはコーティング剤」は、口腔内に入れた経口免疫機能調整組成物中における該乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上になるように設定・設計し、該乳酸菌体の口腔内及び/又は唾液中への排出を抑制させることが必須である。言い換えれば、「徐放性」にすることが必須である。
乳酸菌体の量に対する唾液の量が多くなると、唾液の少ないときに比べ、LPS等の免疫関連のマーカーの数値がより減少し、前記した本発明の免疫機能調整の効果を奏するようになる。また、口腔から取り込まれる口腔剤として機能し易くなる。
また、上記のような形態にすることによって、口腔内から直接体内に取り込まれ易くなり、本発明の経口免疫機能調整組成物は、口腔剤組成物としての機能を発揮する。
また、上記の経口免疫機能調整組成物よりなるものであることを特徴とする血液中LPS濃度抑制食品である。
また、本発明の他の形態は、上記の経口免疫機能調整組成物を摂取することを特徴とする免疫機能の調整方法である。
下限が上記以上であると、唾液と混和して、免疫機能調整の効果がより向上する、口腔内から直接体内に取り込まれ易くなる等の効果を発揮し易い。一方、上限が上記以下であると、噛み続けて顎が痛くなることがない、同じものを口の中に入れ続けて飽きることもない。また、長過ぎる時間は、免疫機能調整機能や口腔剤としての機能を発揮するのに無駄である。
該組成物が飴の形態を採るときには、口腔内で溶けるまでに上記時間範囲内に収まるようにする。
結合成分としては、繰り返し単位を有する高分子化合物が好ましく、水飴、澱粉、寒天等の多糖類;ポリ−1,4−イソプレン、ポリ酢酸ビニル、ポリイソブチレン等のビニル重合体;エステルガム、蜜蝋等のエステル化合物;ゼラチン等のタンパク質;炭酸カルシウム等の非水溶性フィラー;等が特に好ましい。
かかる食品としては、特に限定はないが、チューインガム、グミ、ゼリービーンズ、チューイングキャンディー又は飴の形態をとっているものが、3分以内には飲み込めない食品に設計し易く、口腔内において、経口免疫機能調整組成物中における該乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上に設定し易いために好ましい。
ここで、「チューイングキャンディー」とは、舐めるだけではなく噛まないと飲み込めないもので、噛むとチューインガムのような感触になるものを言う。
例えば、公知のチューインガムでは、チューインガムの味がなくなるまでの時間が3分未満である。
更に、公知のチューインガムでは、3分間咀嚼すると内部の成分の70質量%が排出され、6分間の咀嚼では80質量%が排出され、10分間の咀嚼ではほぼ100質量%が排出されてしまうことを、本発明者は複数の被験者で確かめている(実施例中の参考例を参照)。
また、公知のグミやゼリービーンズやチューイングキャンディーでは、口に入れた直後から咀嚼され、通常は15秒以内(遅くとも3分未満)に飲み込まれてしまうので、機能・原理的に、口に入れた食品中における該乳酸菌ナノ粒子の「半減時間」を仮定して、該「半減時間」に当てはめれば、それは当然に3分未満である。
具体的には、結合成分の分子量を上げる;2種以上を併用して分子量が大きい若しくは水溶性が低い方の結合成分の含有量比率を上げる;炭酸カルシウム等のフィラーの量を上げる;等によって、チューインガム中における乳酸菌ナノ粒子の半減時間を3分以上に設定することが好ましい。
具体的には、結合成分の分子量を上げる;2種以上を併用して分子量が大きい若しくは水溶性が低い方の結合成分の含有量比率を上げる;等によって、グミ、ゼリービーンズ又はチューイングキャンディー中における乳酸菌ナノ粒子の半減時間を3分以上に設定することが好ましい。
具体的には、水飴の量を増やす;結合成分の多糖類の重合度を上げる;2種以上を併用して重合度が大きい若しくは水溶性が低い方の結合成分の含有量比率を上げる;等によって、飴中における乳酸菌ナノ粒子の半減時間を3分以上に設定することが好ましい。
具体的には、例えば、粉末剤、顆粒剤、錠剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、ゼリー剤等の経口投与剤の形態でもよい。
腸管の免疫誘導組織としては、パイエル板に代表される主としてB細胞のリンパ濾胞やT細胞領域から形成される免疫組織があり、腸管の免疫実行組織としては、粘膜固有層に存在する樹状細胞、マクロファージ、T細胞、IgA抗体産生B細胞である形質細胞、上皮細胞間リンパ球等がある。
本発明では、血液中のLPS等の「炎症性免疫機能関連マーカー」の著しい低下傾向が認められたことから、本発明の経口免疫機能調整組成物から摂取された「乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスの死菌よりなる乳酸菌体」は、腸管の免疫誘導組織に作用したと考えられる。
LPSの産生低下は、sCD14の低下に繋がり、更に、IP10、IL7等の炎症性サイトカインの低下に関与した可能性が考えられる。そして、本発明の経口免疫機能調整組成物の形態で投与されると、「乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスの死菌よりなる乳酸菌体」をそのまま投与されるよりも、上記過程により免疫機能調整作用が高まったと考えられる。
その際、唾液による口腔粘膜を介しての経口吸収においては、少量で有効性が高いと考えられた。
<「乳酸菌ナノ粒子A」の調製>
乳酸菌エンテロコッカス・フェカリス株を、MRS培地(Difco社製)にて、28〜32℃で、18〜24時間培養し、遠心分離機で菌体を回収し、該菌体を水洗いし、該菌体が懸濁液全体に対して40質量%になるように調整して菌体の懸濁液を調製した。
この菌体の懸濁液を、流速15m/秒に設定した高温(110〜120℃)高速瞬間殺菌機で3秒間殺菌した後、湿式で150kgf/cm2の高圧ホモゲナイザーを用いて、20℃で5分間処理して微粒子化処理をした。
以下、微粒子化処理をした乳酸菌体を、単に「nEC」と略記する。
その後、噴霧し凍結乾燥機により乾燥して、乳酸菌ナノ粒子Aを調製した。シクロデキストリン中にnECが包埋され、それの全体が、1次粒子のピーク粒子径0.8μmとなるように微粉化されて乳酸菌ナノ粒子Aが形成されていた。
結果を図1(a)に示す。「乳酸菌ナノ粒子A」の1次粒子のピーク粒子径は0.8μmであった。また、「乳酸菌ナノ粒子A」の粒子径は、0.1μm〜3.0μmの範囲に、ほぼ100個数%が入っていた。
なお、「乳酸菌ナノ粒子A」の調製過程で、上記微粒子化処理をしなかった乳酸菌体の粒子径の分布を図1(b)に示す。微粒子化処理をしなかった乳酸菌体の1次粒子のピーク粒子径は27μmであった。
公知の半減時間を持つ(乳酸菌ナノ粒子を含むこと以外は公知の)チューインガム(1)を参考のために次のように製造した。
酢酸ビニル75質量部、ポリイソブチレン20質量部、及び、炭酸カルシウム5質量部よりなる結合成分に、「乳酸菌ナノ粒子A」を加えて、常法に従って混錬し、1個が3gのチューインガム(1)を評価に必要な数だけ製造した。
「乳酸菌ナノ粒子A」については、3gのチューインガム1個に対して、1.0×1012個を含むように加えた。
20歳以上の健常人A、B、C、D、Eの5名を対象とした。チューインガム1個を口腔内に入れて噛み始めてから、1、3、6、10、20及び30分後に、口腔内に溜まった唾液を排出して採取して被検試料とした。また、それぞれの時間ごとに採取した被検試料の唾液の量(mL)を測定した。
この被検試料をよく攪拌した後、一部を分注し、「乳酸菌ナノ粒子A」の濃度(個/mL)を測定するまで−30℃で保管した。
噛み始めてから各時間後に採取した被検試料について、乳酸菌ナノ粒子の唾液中の濃度(個/mL)を、抗nEC抗体(精製IgG)及びビオチン標識抗nEC抗体を用いたサンドウィッチELISA法(Broma Institute Co., Ltd., Tokyo Japan)によって、常法に従い測定した。nECの標準曲線の作成には、チューインガム(1)に練りこんであるnECと同一ロットのnECを使用した。
チューインガム(1)を噛み始めてから出てくる唾液の量は個人差が認められたが、チューインガムを噛み始めた直後から、チューインガム(1)中の乳酸菌体(nEC)は唾液中に排出され始めた。
図2に、被験者A〜Eの、チューインガム(1)を噛み始めてから、1、3、6、10分後の、唾液中のnECの個数を積算棒グラフで示す。
言い換えると、3分後には、チューインガム(1)1個に含まれるnEC数の10〜30%しかチューインガム(1)中に残存しておらず、口腔内に入れた、公知の結合成分を有するチューインガム(1)中におけるnECの半減時間は3分未満であった。すなわち、汎用で公知の結合成分組成のチューインガム中におけるnECの半減時間は、約1分であり少なくとも3分未満であることが分かった。
<グミ(1)の製造>
公知の半減時間を持つ(乳酸菌ナノ粒子を含むこと以外は公知の)グミを参考のために次のように製造した。
ゼラチンを5質量部、及び、ペクチン2.5質量部よりなる結合成分に、ショ糖8質量部、クエン酸1質量部、水83.5質量部、及び、「乳酸菌ナノ粒子A」を加えて、常法に従って混錬し、1個が3gのグミ(1)を評価に必要な数だけ製造した。
「乳酸菌ナノ粒子A」については、3gのグミ1個に対して、0.5×1012個を含むように加えた。
参考例1と同様に評価したところ、5人全員が、15秒以内にグミ(1)を食べてしまった。すなわち、口腔内に15秒以下しか滞留しなかったので、唾液は15秒以下しか出なかった。
グミ(1)は、半減時間が3分以上になるように設定したものに比べて、格段に口腔内の滞留時間と唾液との接触時間が短かったことは勿論、参考例1のチューインガム(1)に比べても、格段に口腔内の滞留時間と唾液との接触時間が短かった。
<4週間投与後の免疫機能関連項目の測定方法>
参考例1と参考例2で製造したチューインガム(1)とグミ(1)について、4週間投与後に、免疫関連項目及び安全性を確認するため一般血液検査項目を測定した。
20歳以上の健常者60名を対象とした。入院中の患者や、副腎皮質ホルモン等の免疫抑制剤、抗がん剤等の投与を受けている者は除外した。
本臨床研究は、原土井病院臨床研究審査委員会において承認を得て実施された。対象者は、本試験の目的、試験方法等について十分な説明を受け、書面にて同意を得た。
ガム群30例の年齢中央値は36歳、性別は男性15例、女性15例で、グミ摂取群30例の年齢中央値は41歳で、性別は男性12例、女性18例であった。
グミ投与群は、nECの初期の数をチューインガム(1)と統一するため、グミ(1)2粒(3g×2粒)を1日1回投与した。なお、その後、グミ(1)を通常通り噛んでもらったが、全員が15秒で食べ終わった(飲み込んだ)。
<<一般血液検査>>
白血球、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、アルブミン、alanineaminotransferase(ALT)、尿素窒素、及び、総コレステロール
<<免疫機能関連マーカー>>
(1)lipopolysaccharide(LPS)(pg/mL)
Human LPS ELISA Kit,Cusabio Biotech Co., Ltd. Wuhan, China、感度1.56pg/mL
(2)solubleCD14(sCD14)(pg/mL)
Quantikine ELISA Human sCD14Immunoassay, R & D SYSTEMS, Inc., Minneapolis, USA、感度125pg/mL
(3)interferon-inducibleprotein(IP10)(pg/mL)
Quantikine ELISA HumanCXCL10/IP‐1Immunoassay, R & D SYSTEMS, Inc., Minneapolis, USA、感度1.67pg/mL
(4)interleukin(IL7)(pg/mL)
Quantikine HS ELISA IL‐7Immunoassay, R & D SYSTEMS, Inc., Minneapolis, US、感度0.1pg/mL
データは中央値(四分位範囲)で表示し、2群間の比較は、Wilcoxon順位和検定を行った。有意水準を0.05未満とし、統計ソフトは、JMP version9.0.2 (SAS Institute Japan Ltd., Tokyo、Japan)を用いた。
被験者の投与前の背景については、一般血液検査と免疫機能関連マーカーの何れも、両群に差は認められなかった。また、各検査項目の年齢差・男女差についても差が認められなかった。
投与期間中の自覚症状についての問診を行ったが、下痢等の有害事象は認められなかった。
また、投与前と投与4週間後の前記一般血液検査の中央値推移について、両群共に投与前と投与4週間後に有意差は認められなかった。また、両群の間に有意差は認められなかった。
これより、チューインガム(1)とグミ(1)の安全性が確認され、また、乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスの死菌よりなる乳酸菌体の安全性が確認された。
免疫機能関連マーカーの投与前と投与開始後2週間と4週間後の数値を表1に示す。
[△2週間後]=[2週後の数値]−[投与前の数値]
[△4週間後]=[4週後の数値]−[投与前の数値]
であり、被験者毎に数値を引き算してから、それらの中央値(四分位)をとったものである。
一方、グミ投与群では、LPS値は最終的に(4週間後に)若干の低下傾向が見られたが、sCD14、IP10及びIL7は、数値の低下が見られなかった。
グミ投与群では、LPSは19例(63%)、sCD14は20例(67%)、IP10は19例(63%)、IL7は16例(53%)に低下が見られたが、その低下はわずかであった。
以上から、唾液と混合される時間が長いと、免疫機能関連マーカーの数値低下が見られることが分かった。また、口腔内に滞在する時間が長いと、免疫機能関連マーカーの数値低下が見られることが分かった。
また、グミやゼリービーンズやチューイングキャンディーでも、結合成分や「分散剤若しくはコーティング剤」を調整して、特に結合成分を、硬くする、水溶性を低下させる、弾力を出してダレを防止する等して、乳酸菌ナノ粒子や乳酸菌体(nEC)が、組成物内から時間をかけて口腔内に出てくるようにすれば、唾液と混合される時間が長くなったり、口腔内に滞在する時間が長くなったりして、チューインガムのように免疫機能関連マーカーの数値低下が見られることが予想された。
また、飴では、口腔内に入れた経口免疫機能調整組成物(飴)中における該乳酸菌ナノ粒子の半減時間(飴の体積が半分になる時間)を3分以上にすれば、唾液と混合される時間が長くなり、口腔内に滞在する時間が長くなるので、上記した改良チューインガム同様、更に、免疫機能関連マーカーの数値低下が見られることが予想された。
<チューインガム(2)の評価>
参考例1で用いた「乳酸菌ナノ粒子A」を用い、結合成分を変更して、すなわち酢酸ビニルの分子量を上げ、炭酸カルシウム10質量部を用いた以外は同様にして、半減時間10分である1個が3gのチューインガム(2)を評価に必要な数だけ製造した。
「乳酸菌ナノ粒子A」については、参考例と同様に、3gのチューインガム1個に対して、1.0×1012個を含むように加えた。
チューインガム(2)を噛み始めてから経過毎に口腔内に出てきたnEC数を、図2の最右に積算棒グラフで示した。チューインガム(2)の半減時間は10分であった。
具体的には、個人別にみると、参考例1のチューインガム(1)では、参考例3に記載した通り、4週目には、LPSは30例中24例(80%)に低下が見られたが、チューインガム(2)では、4週目には、LPSは30例中28例(93%)に低下が見られ、その他の免疫機能関連マーカーでも、低下傾向を示す例(全30例中の割合)の増加が認められた。
乳酸菌ナノ粒子や乳酸菌体(nEC)が、チューインガム内から時間をかけて口腔内に出てくることによって、唾液と混合される時間が長くなったり、口腔内に滞在する時間が長くなったりして、更に、免疫機能関連マーカーの数値低下が見られる。
<グミ(2)の評価>
参考例1、2で用いた「乳酸菌ナノ粒子A」を用い、結合成分を変更して、すなわちゼラチンとペクチンの量をそれぞれ2倍に増量させ、その分の水を減量した以外は参考例2と同様にして、半減時間が5分であって、1個が3gのグミ(2)を、評価に必要な数だけ製造した。
「乳酸菌ナノ粒子A」については、3gのグミ1個に対して、0.5×1012個を含むように加えた。
乳酸菌ナノ粒子や乳酸菌体(nEC)が、グミ内から時間をかけて口腔内に出てくることによって、唾液と混合される時間が長くなったり、口腔内に滞在する時間が長くなったりして、更に、免疫機能関連マーカーの数値低下が見られる。
また、グミに代えて、ゼリービーンズやチューイングキャンディーにしても、上記結果は同一であることが推認された。
<飴の評価>
参考例1、2で用いた「乳酸菌ナノ粒子A」を用い、水飴、澱粉及びショ糖を結合成分として用い、通常の方法で飴を製造した。この飴は、小さくなりながら、20分間口腔内に存在し、20分後にはなくなった。半減時間は、6〜10分である。
この飴では、チューインガム(1)以上に、何れの免疫機能関連マーカーでも低下傾向が認められ、特に、LPSについてはより明確な低下が認められた。
乳酸菌ナノ粒子や乳酸菌体(nEC)が、飴内から時間をかけて口腔内に出てくることによって、唾液と混合される時間が長くなったり、口腔内に滞在する時間が長くなったりして、更に、免疫機能関連マーカーの数値低下が見られる。
「分散剤若しくはコーティング剤」として、シクロデキストリンに代えて、腸溶剤に用いられるゼインを用いた以外は、実施例1と同様にして、「乳酸菌ナノ粒子B」を調製し、「乳酸菌ナノ粒子B」を用いて、チューインガム(3)を製造した。
「乳酸菌ナノ粒子B」の1次粒子のピーク粒子径等は、「乳酸菌ナノ粒子A」と同一であった。半減時間は10分であった。
チューインガム(3)では、チューインガム(1)(2)以上に、免疫機能関連マーカーの数値の低下傾向が認められ、特に、LPSについては明確な低下が認められた。
乳酸菌ナノ粒子や乳酸菌体(nEC)が、長時間口腔内に滞留することに加え、胃液で不活性化せずに腸にまで届き、更なる免疫機能関連マーカーの数値低下が見られる。
乳酸菌ナノ粒子の調製過程で、微粒子化処理をしなかった乳酸菌体(図1(b)に粒径分布を示したものであって、1次粒子のピーク粒子径は27μm)を用いた以外は、実施例1と同様にして、チューインガム(4)を製造した。
同様に評価したが、免疫機能関連マーカーの数値の低下が認められなかった。
LPSは、大腸菌等の腸内細菌を代表とするグラム陰性桿菌の外膜成分であり、エンドトキシンの本体である。グラム陰性桿菌による感染症では、血中に侵入した細菌が壊れて多量にエンドトキシンが放出され、過剰な免疫応答が起こる場合がある。
sCD14は、血中でLPSと結合すると、単球、マクロファージや好中球上のCD14分子に結合し、tumor necrosis factor(TNF)−α, IL−6, interferon(IFN)−γ等の炎症性サイトカインが分泌され炎症を惹起する。
IP10は、ケモカインの1つで、IFN−γ等の炎症性サイトカインの刺激により、単球や上皮細胞、内皮細胞で産生され、単球やリンパ球の走化性因子として働く。
IL7は、単球に作用して炎症性サイトカインの誘導に関与しており、炎症性腸疾患との関連も示唆されている。
以上から、本発明では、乳酸菌体がより効率的に腸管の免疫誘導組織に作用したと考えられる。
また、消化器から取り込まれるのではなく、多くの唾液によって口腔粘膜を介して、直接体内に取り込まれたとも考えられ、本発明の経口免疫機能調整組成物は口腔剤組成物でもあると考えられた。
Claims (11)
- (A)乳酸菌エンテロコッカス・フェカリスの死菌よりなる乳酸菌体、及び、該乳酸菌体の表面に付与された「分散剤若しくはコーティング剤」を有し、頻度分布において1次粒子のピーク粒子径が1μm以下である乳酸菌ナノ粒子、並びに、
(B)該乳酸菌ナノ粒子の結合成分
を少なくとも含有してなる経口免疫機能調整組成物であって、
該結合成分及び/又は該「分散剤若しくはコーティング剤」は、経口免疫機能調整組成物から口腔内に排出された該乳酸菌体の量に対する唾液の量が多くなるように、口腔内に入れた経口免疫機能調整組成物中における該乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上になるように設定して、該乳酸菌体の口腔内及び/又は唾液中への排出を抑制したものであることを特徴とする経口免疫機能調整組成物。 - 血液中のリポ多糖(LPS)の濃度を低下させる請求項1に記載の経口免疫機能調整組成物。
- チューインガム、グミ、ゼリービーンズ、チューイングキャンディー又は飴の形態をとっているものである請求項1又は請求項2に記載の経口免疫機能調整組成物。
- チクル、ポリ−1,4−イソプレン、エステルガム、ポリ酢酸ビニル、ポリイソブチレン及び炭酸カルシウムよりなる群から選ばれた1種以上の物質を有する結合成分を含有させて、口腔内に入れた経口免疫機能調整組成物中における乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上になるように設定されたチューインガムの形態をとっているものである請求項1ないし請求項3の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物。
- ゼラチン、水飴、澱粉、寒天及び蜜蝋よりなる群から選ばれた1種以上の物質を有する結合成分を含有させて、口腔内に入れた経口免疫機能調整組成物中における乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上になるように設定されたグミ、ゼリービーンズ又はチューイングキャンディーの形態をとっているものである請求項1ないし請求項3の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物。
- 水飴、澱粉、ショ糖、果糖及び麦芽糖よりなる群から選ばれた1種以上の物質を有する結合成分を含有させて、口腔内に入れた経口免疫機能調整組成物中における乳酸菌ナノ粒子の半減時間が3分以上になるように設定された飴の形態をとっているものである請求項1ないし請求項3の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物。
- 上記乳酸菌体の表面に付与された上記「分散剤若しくはコーティング剤」が腸溶剤でもある請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物。
- 上記「分散剤若しくはコーティング剤」が、澱粉、寒天、カラギーナン、デキストリン、シクロデキストリン、トレハロース、ペクチン、ゼラチン、タンパク質、シェラック、ゼイン、ヒプロメロースフタル酸エステル、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、(メタ)アクリル酸コポリマー、パーム油、ヤシ油、大豆油、ゴマ油、菜種油及びサフラワー油よりなる群から選ばれた1種以上の物質である請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物。
- 請求項1ないし請求項8の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物よりなるものであることを特徴とする口腔剤組成物。
- 請求項1ないし請求項8の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物よりなるものであることを特徴とする血液中LPS濃度抑制食品。
- 請求項1ないし請求項8の何れかの請求項に記載の経口免疫機能調整組成物を摂取することを特徴とする免疫機能の調整方法。
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