JP2016074648A - 関節疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
仏教慈済総合医院の研究倫理委員会に批准され、かつ、参加者からのインフォームド・コンセントを得た後、成人男性から関節鏡で手術を行って初代のヒト関節軟骨断片を分離させ、全膝関節置換術からIFPsを手に入れるとともに、他の由来の幹細胞(BMSC、ASC及びWJSC)を獲得した。IFPsの体積は約2×2×2cm3であった。患者(n=2、全員女性)の年齢は60歳以上である(それぞれ65歳と68歳である)。
本明細書において、結果は平均値±標準偏差で表される。学生のt検定(Student’s t-test)は対照群と実験群間の平均差を評価するのに用いられる。P<0.05の数値は統計学的に有意なものと認められる。多重比較のマンホイットニーのU検定(Mann-Whitney U test)を用いることによってIFPSCの増殖率と他の三種類の異なる由来の幹細胞の増殖率を比較した。
前記得られたIFPsに対してリン酸緩衝生理食塩水(PBS、Biowest、Nuaille、フランス)で連続する洗浄を行って、0.1mg/mlコラゲナーゼIaを用いて37℃で60分間分解させた(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)。酵素によって消化された後、得られた細胞を集めて、5%ウシ胎児血清(以下、FBSという)(Biological Industry、キブツ、イスラエル)、N-アセチルシステイン(NAC)及びL-アスコルビン酸2-リン酸塩(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)を補足するケラチノサイトの無血清培地(KSFM、Gibco、グランドアイランド、NY、米国)に培養した。培養から2日目にペトリ皿の中から上澄み液と破片を除き、そして、得られたIFPSC培養物を0回目とマークした。自発的な分化を抑制するために、前記培養物を半集密的な(80%集密より低い)程度に維持した。2.5%トリプシン/0.23mM EDTA (Gibco、グランドアイランド、NY、米国)を使用して継代培養を行った。96穴プレートの中、細胞密度約2000cell/cm2で0、3及び7日目にXTT細胞増殖の測定(ロシュ社、マンハイム、ドイツ)を行った。
仏教慈済総合医院の骨髄バンクからBMSC(N=1)を提供して、10%FBS(Biological Industry社、べイト ヘメク、イスラエル)を補足するα-MEM培地(Gibco、グランドアイランド、NY、米国)にそのBMSCを培養した。
フローサイトメーターによって、3回目又は4回目継代までに培養を行ったIFPSC和BMSCの表面分子を定性した。2mM EDTAを補足するPBSで細胞を分離させ、2%ウシアルブミン及び0.1%窒化ナトリウム(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)を補足するPBSで洗浄して、それぞれフルオレセインイソチオシアネート(fluorescein isothiocyanate)又は藻紅素(phycoerythrin)を接合された抗体(CD29、CD34、CD44、CD45、CD73、CD90、HLA-ABC及びHLA-DR (BD、PharMingen)を含む)とを培養した。その後、ベクトン・ディッキンソン社のフローサイトメーター(ベクトン・ディッキンソン社、サンノゼ、CA、米国)によってこの細胞を分析した。
軟骨破片をチョップして1mm3とし、コラゲナーゼ2型(0.1%、Worthington、Lakewood、NJ、米国)の溶液を用いて37℃で一晩加水分解を行った。その後、加水分解された内容物を100μmフィルターでろ過してPBSで洗浄し、この分離された軟骨細胞を5000cells/cm2で播種して、その細胞を2 mM L-グルタミン、10%FBS (Gibco)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mLアスコルビン酸及び0.1M非必須アミノ酸(Gibco、インビトロゲン、グランドアイランド、NY、米国)を補足するDMEM/F12(Gibco)に生長させて集密に至らしめた。10%FBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補足する高いグルコースのDMEM(Gibco)に軟骨細胞をさらに培養することにより軟骨細胞の条件培地(chondrocyte-conditioned medium)を48時間で集めた。
前記IFPSCを1ウェルあたり5×104個細胞の密度で12穴プレートの脂質培地(10%FBS、1μmol/Lデキサメサゾン(dexamethasone)(シグマ-アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州、米国)、5μg/mLインスリン(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)、0.5mmol/Lイソブチルメチルキサンチン(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)及び60μmol/Lインドメサシン(indomethacin)(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)を補足するDMEM)に播種した。そして、前記IFPSCを7日間成長させて、3日間毎に培地を取り替えた。さらに、オイルレッド(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)で染色し、PBSで2回洗浄した後、1ml 100%イソプロピルアルコール(シグマ-アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)で試料から脂質を抽出して、5分間軽く振った。510nmでの吸光度により脂質濃度を測定した。各試料中の脂質含有量を3回繰り返して測定した。
メーカーの説明に基づいて、RNeasy(登録商標)(Qiagen)を用いて全てのRNAを抽出した。SOX9とCOL2A1の遺伝子(プライマーとアニーリングの温度が表2に示される)のリアルタイムPCRの分析を行った。SuperScript III One-Step RT-PCRキット(Invitrogen社, Grand Island, NY、米国)を用いて相補的DNAを合成し、AmpliTaq金キット(Applied Biosystems社, Foster City, CA、米国)によってその相補的DNAを増殖させ、ファストスタートユニバーサル SYBR Green マスター(ROX、ロシュ社、インディアナポリス、IN、米国)と定量リアルタイムPCRの検出システム(ABI Step One Plus system、 Applied Biosystems社、Foster City、CA、米国)を用いてリアルタイムPCRを行ってモニタリングした。また、GAPDH遺伝子を参考の遺伝子として前記遺伝子産物を分析して、2ΔΔCtにより各標的遺伝子の発現量を計算した。なお、各標的遺伝子に対して各試料の4つの値を得て、前記実験を少なくとも3回繰り返して測定を行った。
異なる含量のヒアルロン酸を培地に溶解した後、用意されたヒアルロン酸溶液(分子量が5000〜10000 kDa、20 mg/2mL、Suplasyn、BIONICHE、Galway、アイルランド)を12穴プレートに添加し、最終の濃度(V/V)を25%、50%、75%及び100%とし、そして、室内の空気に固化させた。前記IFPSCを5000個の細胞密度で5%FBS、NAC及びL-アスコルビン酸-2-リン酸塩を補足する100 μLのKSFMに播種して、2日間毎に培地を取り替えて14日間維持した。異なる時点での分化と増殖をさらに分析するために、前記細胞を集めた。
Claims (18)
- 間葉系幹細胞、ヒアルロン酸及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 関節疾患の治療に用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記関節疾患が、関節軟骨の欠陥、慢性関節リウマチ、変形性関節炎又は癒着性関節包炎である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、3回目〜6回目継代までに培養されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞を1.6×107〜1×109個含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、膝蓋下脂肪パッドストローマ細胞、骨髄間葉系幹細胞、ホウォートンゼリー幹細胞及び脂肪由来幹細胞からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、膝蓋下脂肪パッドストローマ細胞である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、誘導されてグリコサミノグリカンを生産する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ヒアルロン酸の濃度範囲が、25%(v/v)〜75%(v/v)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ヒアルロン酸の濃度範囲が、25%(v/v)〜50%(v/v)である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ヒアルロン酸の濃度範囲が、25%(v/v)である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の医薬組成物を損傷した関節組織に投与する、関節疾患を治療するための方法。
- 前記医薬組成物は、注射によって投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記関節疾患が、関節軟骨の欠陥、慢性関節リウマチ、変形性関節炎又は癒着性関節包炎である、請求項12に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、3回目〜6回目継代までに培養されたものである、請求項12に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞を、1.6×107〜1×109個含む、請求項15に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、膝蓋下脂肪パッドストローマ細胞、骨髄間葉系幹細胞、ホウォートンゼリー幹細胞及び脂肪由来幹細胞からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項12に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、膝蓋下脂肪パッドストローマ細胞である、請求項17に記載の方法。
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