JP2016053053A - Cd138を標的とする免疫複合体の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】CD138発現標的細胞に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に対して有効量の免疫複合体を投与することを含み、前記免疫複合体は、CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、少なくとも1つのエフェクター分子とを含み、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、前記有効量は、許容量であることを特徴とする方法。
【選択図】なし
Description
それを必要とする対象に対して、特にヒト対象に対して、有効量の、好ましくは許容量の、免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤、例えば改変された標的抗体、と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成する。
前記免疫複合体は、
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、前記免疫複合体は、有効量で投与され、当該有効量とは、許容量である。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、前記免疫複合体は、有効量で投与され、当該有効量とは、許容量である。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、前記免疫複合体は、単独投与される場合、前記免疫複合体の5mg/m2から200mg/m2の薬物動態学的相当である量で投与される。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、前記免疫複合体は、単独投与される場合、前記免疫複合体の5mg/m2から200mg/m2の薬物動態学的相当である量で投与される。
CD138が発現される細胞表面を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
前記免疫複合体は、用量として、好ましくは繰り返し単回用量として、10mg/m2以下、20mg/m2以下、30mg/m2以下、40mg/m2以下、80mg/m2以下、90mg/m2以下、100mg/m2以下、又は120mg/m2以下の用量で投与され、
平均日量が、約400μg/m2から約6mg/m2であって、約500μg/m2、約1mg/m2、約2mg/m2、約3mg/m2、約4mg/m2を含み、及び/又は
平均週量が、約3mg/m2から約40mg/m2であって、約5mg/m2、約10mg/m2、約15mg/m2、約20mg/m2、約25mg/m2、約30mg/m2、又は約35mg/m2を含む。
CD138が発現される細胞表面を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
CD138は、かかる対象において標的細胞及び非標的細胞に発現しており、投与の結果として、穏やかな又は遅い血漿クリアランスが生じ、非標的細胞、特に上皮細胞は、実質的に影響を受けない。
(i)前記疾患を、多発性骨髄腫などのCD138発現標的細胞に関連しているものとして特定すると共に、レナリドマイドなどの免疫調節薬及びボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれか1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しいものとして特定することと、
(ii)対象に対して、本明細書において指定される有効量の免疫複合体を、好ましくは静脈内に、前記免疫複合体が単独で投与される場合は200mg/m2未満の用量で投与することと
を含み、又は当該有効量は、考え得る副作用を含む副作用を治療するための剤と組み合わせて投与される場合、薬物動態学的相当で200mg/m2であり、
当該対象は、レナリドマイドなどの免疫調節薬及びボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれか1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しく、前記疾患が治療される。
そのような治療を必要とすると共に、50ng/mL超、60ng/mL超、70ng/mL超、80ng/mL超、100ng/mL超、150ng/mL超、200ng/mL超、300ng/mL超、400ng/mL超、500ng/mL超、600ng/mL超、700ng/mL超、800ng/mL超、900ng/mL超、1,000ng/mL超、1,100ng/mL超、1,200ng/mL超、1,300ng/mL超、1,400ng/mL超、1,500ng/mL超などの高レベルのsCD138を呈する対象に対して、本明細書において指定される有効量の免疫複合体を投与することを含み、20mg/m2又は40mg/m2の量が有効でありやや有効などの奏効を生じる。かかる奏効は、免疫複合体の選択的結合から生じ得る。かかる対象は、レナリドマイドなどの免疫調節薬及びボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかの細胞毒性剤による治療に対して奏効し得ない又は十分に奏効し得ない。
(i)実質的に、非ヒト抗体のCD138に対する抗原結合領域(ABR)からなる、又は
(ii)CD138に対する抗原結合領域(ABR)を含み得、当該抗原結合領域は非ヒト抗体のものであって、
更なる抗体領域を含み、少なくとも当該更なる抗体領域の一部は、ヒト抗体のものである。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸残基99から111を含む重鎖可変領域CDR3と、
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸残基89から97を含む軽鎖可変領域CDR3とをそれぞれ含み得る。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸残基31から35及び51から68を含む重鎖可変領域CDR1及びCDR2と
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸残基24から34及び50から56を含む軽鎖可変領域CDR1及びCDR2との少なくともいずれかをそれぞれ含み得る。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸残基123から448と、
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸残基108から214との少なくともいずれかのそれぞれと、その突然変異とを含み得、当該突然変異は、
(i)改変された標的抗体の抗体依存細胞毒性及び補体依存細胞毒性を維持又は低下させる、及び又は
(ii)改変された標的抗体を安定化させる。
CD138を標的とする標的剤を含み得、当該標的剤は、
免疫グロブリン重鎖のアミノ酸配列又はその一部を含む単離ポリペプチドを有し、当該免疫グロブリン重鎖又はその一部は、SEQ ID NO:1に対して少なくとも70%の配列同一性を有する。かかる免疫グロブリン重鎖又はその一部の定常領域は、IgG4アイソタイプ定常領域であり得る。
前記免疫複合体は、
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、当該対象は、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しく、
前記免疫複合体は、対象に対して5mg/m2から200mg/m2の量で好ましくは静脈内投与される。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、当該対象は、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しく、
前記免疫複合体は、対象に対して5mg/m2から200mg/m2の量で好ましくは静脈内投与される。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
当該対象は、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しく、前記免疫複合体は、対象に対して単独投与される場合前記免疫複合体の5mg/m2から200mg/m2の薬物動態学的相当量で好ましくは静脈内投与される。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
当該対象は、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しく、前記免疫複合体は、対象に対して単独投与される場合前記免疫複合体の5mg/m2から200mg/m2の薬物動態学的相当量で好ましくは静脈内投与される。
前記免疫複合体は、
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
当該患者は、その血漿におけるsCD138レベルとして50ng/mL超を呈し、
前記免疫複合体は、好ましくは有効量で投与されることにより少なくともやや有効を提供する。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
患者は、その血漿におけるsCD138レベルとして50ng/mL超を呈し、
前記免疫複合体は、好ましくは有効量で投与されることにより少なくともやや有効を提供する。
少なくとも1つの細胞毒性剤と、CD138発現細胞を標的にする標的剤を含む少なくとも1つの免疫複合体と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含む抗癌組合せ剤であって、かかる標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
(a)かかる組合せ剤は、1超、1.1超、1.2超、1.3超
、1.4超のシナジー比を有する、又は
(b)かかる組合せ剤は、約1のシナジー比を有し、エフェクター分子及び細胞毒性剤は、干渉作用機構を有し、
かかる抗癌組合せ剤は、医薬組成物であるか、又は前記少なくとも1つの細胞毒性剤及び前記少なくとも1つの免疫複合体を別々の容器に含むキットである。
それを必要とする患者に対して、本明細書において説明される抗癌組合せ剤の有効量、又は少なくとも1つの細胞毒性剤とCD138発現細胞を標的とする標的剤及び少なくとも1つのエフェクター分子を含む少なくとも1つの免疫複合体とを有する抗癌組合せ剤の有効量を投与することを含み、かかる標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、免疫複合体は、かかる細胞毒性剤に対する患者の難治性表現型を克服する。
それを必要とする患者に対して、本明細書で考察される抗癌組合せ剤の有効量を投与することを含み、免疫複合体は、難治性表現型を克服する。
それを必要とする対象に対して又は非血漿増殖性疾患の細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
CD138はかかる対象の標的細胞及び非標的細胞において同等レベルで発現される、又はCD138はかかる患者の標的細胞においてCD138発現非標的細胞のレベルよりも低いレベルで発現される。
それを必要とする対象に対して又は非血漿増殖性疾患の細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
かかる疾患の標的細胞からは、24時間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間の期間に亘ってCD138が取り除かれる。
(i)CD138発現細胞を標的とする標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に少なくとも1つのエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
かかる対象は、難治性表現型を有する。
(i)CD138発現細胞を標的とする標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的に少なくとも1つのエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、かかる対象は、難治性表現型を有する。
、又は1.4超のシナジー比を有する。若しくは少なくとも1つの細胞毒性剤及び少なくとも1つの免疫複合体の組合せ剤は、約1のシナジー比を有し、エフェクター分子及び細胞毒性剤は、重複作用機構を有する。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
対象においてCD138は、非標的細胞に発現されるCD138と同等(相当)のレベル又はそれ未満のレベルで、標的細胞において発現される。
(i)CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
(ii)少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、
対象においてCD138は、非標的細胞に発現されるCD138と同等(相当)のレベル又はそれ未満のレベルで、標的細胞において発現される。
それを必要とする対象に対して又は非血漿増殖性疾患の細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、前記標的剤は、機能的にエフェクター分子に結合することにより免疫複合体を形成し、免疫複合体は、固形腫瘍の寛解を誘発する。
事例の大部分は、外分泌系からなる。これら外分泌系がんの大部分は、導管腺癌を呈する(より稀なサブタイプには、嚢腫、腺房細胞の腫瘍及び肉腫が含まれる)。膵臓の内分泌がんは、ホルモン産生腫瘍を示す。
膵臓の外分泌細胞及び内分泌細胞は、全く異なるタイプの腫瘍を形成する。
これらは、膵臓癌の最も一般的なタイプである。大部分の膵外分泌腫瘍は、悪性である。外分泌膵臓癌の約95%は、腺癌である(腺癌は、腺細胞において始まる癌である)。これらの癌は、通常膵臓の導管で始まるが、膵臓酵素を生成する細胞から進展する場合がある(腺房細胞癌)。
内分泌膵臓の腫瘍は、一般的ではない。グループとしてこれら腫瘍は、膵神経内分泌腫瘍(NETs)、又は時には膵島細胞腫瘍として知られている。膵島細胞腫瘍には、いくつかのサブタイプが存在する。それぞれは、開始するホルモン生成細胞のタイプに応じて名付けられている。
この癌は、非浸潤乳頭状癌である。この癌は、膀胱の中空中心部に向かって成長している一方で、膀胱壁の筋肉又は結合組織中へは成長していない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、平坦な非浸潤癌であり、平坦型上皮内癌(CIS)としても知られている。この癌は、膀胱の裏層のみで成長している。この癌は、内側の膀胱の中空部に向かって成長しておらず、また膀胱壁の筋肉又は結合組織へ侵入してもいない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱壁内の筋肉厚層内へ成長していない一方で、膀胱の裏層下の結合組織層内へ成長している。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱壁の厚筋肉層へ成長している一方で、この筋肉を完全に貫通しておらず膀胱周囲の脂肪組織層へ達していない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱を完全に貫通して膀胱周囲の脂肪組織層内へ成長している(T3)。この癌は、前立腺、子宮又は腟(T4a)内へ広がっている可能性がある。この癌は、骨盤又は腹部壁へは成長していない。この癌は、リンパ節や遠くの場所へは広がっていない。
この癌は、膀胱壁を通り抜けて骨盤又は腹部壁へ広がっている(T4b)、及び/又はリンパ節へ広がっている(N1−3)、及び/又は骨、肝臓又は肺などの遠くの場所へ広がっている(M1)。
10中9超の胆嚢癌は、腺癌である。腺癌は、体の多くの内面及び外面(消化器系の内側を含む)に沿って並んだ腺様の特徴を有する細胞から始まる癌である。特記すべき胆嚢腺癌のタイプとしては、乳頭腺癌、すなわち乳頭癌と呼ばれるものがある。これらは、顕微鏡観察下で指状突起のように配列された細胞を有する胆嚢癌である。一般的に乳頭癌は、肝臓や近隣のリンパ節内へ成長する可能性は少ない。これらについては、大部分の他の種類の胆嚢腺癌よりも良好な予後(見通し)となる傾向がある。全ての胆嚢癌のうち約6%は、乳頭腺癌である。胆嚢へ進展し得る癌としては、他のタイプのものも存在する。例えば、腺扁平細胞癌、扁平上皮癌、及び小細胞癌などであるが、これらは一般的ではない。
一般的に腺癌とは、腺組織(物質を生成し分泌する組織)において始まる癌の一種である。乳癌の場合、乳房の導管及び小葉は腺組織である。したがって、これらの領域で始まる癌は、腺癌と呼ばれることが多い。乳癌にはいくつかのタイプが存在するが、それらの一部は非常にまれである。単一の乳房腫瘍が、これらタイプの組み合わせからなる場合がある、又は浸潤性癌と上皮癌癌との混合である場合がある。
ステージII・A乳癌−腫瘍は、2センチメートル未満であり、最大3個の脇下補助リンパ節へ広がっている。若しくは腫瘍が、2センチメートルより大きく5センチメートル未満の大きさに成長しており、周囲のリンパ節には広がっていない。
ステージII・B乳癌−腫瘍は、2センチメートルから5センチメートルの大きさに成長しており、最大3個の脇下補助リンパ節へ広がっている。若しくは腫瘍が、5センチメートルより大きい一方で、周囲のリンパ節には広がっていない。
ステージIII・A乳癌−腫瘍は、2センチメートルより大きく5センチメートルより小さい状態で、最大9個の脇下補助リンパ節へ広がっている。
ステージIII・B乳癌−癌は、乳房近隣の組織へ広がっている。この組織としては、皮膚、胸壁、肋骨、筋肉、又は胸壁内又は鎖骨より上のリンパ節を含む。
4つのタイプの神経内分泌肺腫瘍が存在する。すなわち、大細胞神経内分泌癌、非定型カルチノイド腫瘍、定型カルチノイド腫瘍、及び肺小細胞癌である。カルチノイド腫瘍とは、びまん性神経内分泌系の細胞から始まる腫瘍である。定型及び非定形カルチノイド腫瘍は、顕微鏡下において外観が異なる。定型カルチノイド腫瘍は、成長が遅く滅多に肺の外へ広がらない。10中約9の肺カルチノイドは、定型カルチノイドである。
NSCLCには、3つのサブタイプが存在する。すなわち、扁平上皮癌、腺癌、及び大細胞(未分化)癌である。
肺非小細胞癌を段階分けするために用いられるシステムは、AJCC(対癌米国合同委員会)システムである。ステージは、ローマ数字0からIV(0から4)を用いて説明される。いくつかのステージは、更にA及びBへ分けられる。ルールとしては、数字が小さいほど、癌の広がりは少ない。ステージIV(4)などの高い数字は、より進行した癌を意味する。
・血清M成分(絶対増加は≧0.5g/100mLである必要あり)及び/又は
・尿M成分(絶対増加は24時間あたり≧200mgである必要あり)及び/又は
・測定可能血清及び尿M蛋白質レベルがない患者においてのみ:関与及び未関与FLCレベルの差(絶対増加が>100mg/lである必要あり)
・骨髄血漿細胞の割合(絶対パーセントが≧10%である必要あり)
・新骨病変又は軟組織血漿細胞腫の明確な発達、又は既存骨病変又は軟組織血漿細胞腫の大きさの明確な増加
・血漿細胞増殖性疾患のみに起因する過カルシウム血症の発展(補正血清カルシウム>11.5mg/100mL)
特に“細胞内化学療法剤”
ATC:解剖治療化学分類システム(WHO)
1) 抗有糸分裂薬、又は微小管に影響する分子(チューブリン結合剤)。これには、ビンカアルカロイド及び類似体(ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、ビノレルビン)及びタキサン(パクリタクセル、ラロタキセル、ドセタキセル)ドラスタチン(及び誘導体、例えばアウリスタチン)及びクリトフィシン、メイタンシン及びコルヒチン誘導体、エポチロン(例えば、イキサベピロン)などがある。
2) DNA複製への影響
a)挿入剤。これには、アントラシクリン(ダウノルビシン、バルルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン)及びアントラセンジオンなどがある。またこれには、ストレプトミセス属由来物質(アクチノマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン)又はアムサクリンなどがある。
b)アルキル化剤。これには、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、アジリジン、ヒドラジン(プロカルバジン)、トリアゼン、エポキシド、エチレンイミン、アルトレタミン、ミトブロニトール、ズオカルマイシン及び類似体/立体異性体、トレニモン、エストラムスチン、CC−1065などがある。
c)アルキル化のような剤。これには、プラチナ(例えば、カルボプラチンネダプラチン、オキサリプラチン、トリプラチン四硝酸塩、サトラプラチン)などがある。
d)トポイソメラーゼI特異的阻害剤。これには、カンレンボク(ベロテカン、トポテカン)などがある。
e)トポイソメラーゼII特異的阻害剤。これには、ポドフィロトキシン及び誘導体(エトポシド、テニポシド)などがある。
f)代謝抵抗物質影響DNA/RNA合成で、葉酸に対する干渉による。この葉酸には、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤(例えば、アミノプテリン、メトトレキサート)、チミジル酸合成酵素阻害剤などがある。
またプリンであり、これには、アデノシンデアミナーゼ阻害剤(ペントスタチン)、ハロゲン化/リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(クラドリビン、クロファラビン)、チオプリン、チアゾフリンなどがある。
またピリミジンであり、これには、DNAポリメラーゼ阻害剤(シタラビン)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(ゲムシタビン)、メチル化阻害剤(アザシチジン、デシタビン)などがある。
またデオキシリボヌクレオチドであり、これには、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤ヒドロキシカルバミドなどがある。
g)その他のDNA架橋剤。これには、プラチナベース化合物(例えば、シスプラチン)などがある。
3) その他DNA妨害物質、例えば“抗癌/細胞毒性抗生物質”。これには、エルサマイシンAなどがある。更なる抗生物質として、CC−1065、及び抗生物質のサブクラスなどがある。これには、バクテリア由来エンジインカリケマイン又は色素タンパク質エンジインエスペラミシン(非常に毒性のあるDNAスプライシング剤)又はネオカルチノスタチン(抗生物質のネオカルチノスタチングループの他のメンバーとしては、マクロモマイシン、アクチノキサンチン、ケダルシジン、及びマズロペプチン)又はトラベクテジン(DNA骨格開裂)
4) 細胞代謝に影響を与えるトキシン、例えば、HSP90阻害剤、ロニダミド(呼吸と解糖との両方を阻害し細胞ATPの低下につながる)
a)酵素阻害剤、例えば、Olaprib(PARP阻害剤)、CDK阻害剤(アルボシジブ)、プロテアソーム(ボルテゾミブ)、プロテインキナーゼ阻害剤、マソプロコール(リポオキシゲナーゼ阻害剤)
b)レセプター拮抗剤。これには、ツチン(グリシンレセプター拮抗剤(植物毒)、アトラセンタン、レチノイドXレセプター(ベキサロテン)、性ステロイドなどがある。この性ステロイドには、テストラクトン、エストロゲンレセプター妨害物質などがある。
c)光増感剤又は光力学治療に用いられる他の物質(ポルフィマーナトリウム)、ポルフィリン誘導体、例えば、δ−アミノレブリン酸)
d)放射線増感剤。これには、エファプロキシラルなどがあり、このエファプロキシラルは、ヘモグロビン酸素親和性を減じることにより酸素レベルを増加させる
e)シグナリング経路に影響を与える物質、例えば、Ca2+シグナリングであり、これには、三酸化ヒ素及びトリメチルスズ塩化物などがある。
f)代謝を妨害する他の物質。これには、レチノイド及び誘導体トレチノイン(ATRA)などがある。
5) エピジェネティックプロセスに影響を与える。これには、HDAC阻害剤(例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、バルプロン酸、MGCD0103(モセチノスタット)で、これらは、現在、皮膚T細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫又は濾胞性リンパ腫に関して臨床開発にある)
6) 薬剤抵抗性メカニズムに影響を与える。これには、二環性ヘテロ芳香族化合物などがあり、P−糖蛋白質を阻害する。
7) アポトーシス性シグナリング/メカニズムを誘発する物質には、蛋白質に加えて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドが含まれる。これには、オブリメルセン(商品名ゲナセンス)などがある。
8) アスパラギナーゼなどの酵素
9) ミルテホシンなどの抗原虫薬
10) 植物ポリフェノール。これには、フラボノイド、タンニン(プロアントシアニジン)、スチルベノイド、クルクミノイド及び上述の抗癌活性のうちの一を有するリグナン(例えば、アポトーシス誘導、細胞周期休止)又は追加的な活性であり、これには、フリーラジカルスキャベンジング、金属キレート活性、エストロゲン受容体干渉活性、薬物代謝酵素に干渉する抗酸化剤がある)。より具体的には、ソラレン及びそれらのヒドロキシ代謝物、レスベラトロール及びポリヒドロキシル化誘導体、フラボノイドであり、これには、カテキン及びエピカテキンなどがある。より具体的には、エピガロカテキン3−O没食子酸塩である。
11) 更なる天然物質及び誘導体であり、これには、エオトキシンA、ジフテリア毒素、及びその誘導体がある。ここでかかる誘導体は、化学的又は遺伝的改変が可能である。
100×(TGDnBT062−DM1/TGDBT062)
より汎用的には:
腫瘍成長阻害活性=
100×(TGDSample/TGDReference)
−アルキル化剤。これには、ナイトロジェンマスタード(例えば、メルファラン、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、クロランブシル、イホスファミド)又はニトロスレアス(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)又はアルキルスルホン酸塩などがある。
−アルキル化のような剤。これには、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン;又は非古典的なアルキル化剤。これには、テトラジン、ダカルバジン、プロカルバジン、アルトレタミンなどがある。
−アントラサイクリン。これには、ドキソルビシン及びリポソームドキソルビシン(DOXIL)などがある。
−アルカロイド。これには、ビンクリスチンなどがある。
a)天然起源ペプチド誘導体。これは、C末端エポキシケトン構造、ベータラクトン誘導体、アクラシノマイシンA、ラクタシスチン、クラストラククタシスチンを有する。
b)合成阻害剤(修飾ペプチドアルデヒド、アルファ、ベータエポキシケトン構造、ビニルスルホン、ホウ酸残基、ピナコールエステルを含む。本発明の好適なプロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである(PS341;ベルケイド、以下の考察を参照)。提案されたメカニズムのうちの1つでは、プロテアソーム阻害がプロアポトーシス因子の分解を防止し、プロアポトーシス経路の抑制に依存する新生細胞におけるプログラム細胞死の活性化を許可することが示唆されている。加えて、ボルテゾミブは、G2/M細胞周期休止を生じさせる(Wangら、2009)。かくしてボルテゾミブは、本発明の免疫複合体の一部である抗分裂剤に干渉する可能性がある。例えば、この細胞周期フェーズでも作用するマイタンシノイドDM4の効果に干渉する可能性がある。更に、アポトーシスに貢献するPARP(ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ)開裂は、DM4及びボルテゾミブによっても影響される。したがって、抗分裂剤を有する免疫複合体とボルテゾミブの特徴を呈するプロテアソーム阻害剤との組み合わせは、相乗効果を得るために事前に示された一般指針に準拠しない(Takimotoら、2009)。
比率(r)=予期されるFTV(組み合わせ)/観察されるFTV(組み合わせ)
FTV:断片腫瘍体積=平均腫瘍体積(テスト)/平均腫瘍体積(コントロール)
Log10 cell kill=(T−C)/Td×3.32
ここで、(T−C)、すなわち腫瘍成長遅延、は、治療グループ(G)及び対照グループ(C)の腫瘍が所定サイズ(600nm3)に到達するために必要な日数による平均時間である。Tdは、腫瘍倍加時間であり、これは、コントロールマウスにおける平均腫瘍体積に基づき、3.32は、細胞増殖のlog当たりの細胞倍加数である。(Bisseryら、1991)。Log10 cell killが2.8より高いとき、これは、組み合わせが高活性であることを示す。Log10 cell killが2.0から2.8であるとき、これは、組み合わせが非常に活性的であることを示す。Log10 cell killが1.3から1.9であるとき、これは、組み合わせが活性的であることを示す。Log10 cell killが0.7から1.2であるとき、これは、組み合わせがやや活性的であることを示す。Log10 cell killが0.7未満であるとき、これは、組み合わせが不活性であることを示す。
併用化学療法計画を設計するためのガイドラインセットが開発されている(Takimoto、2006)。これらガイドラインを遵守することにより、単剤療法の場合と比して、特定の組み合わせによって併用化学療法の最重要な3つの理論的利点のうちの少なくとも1つが実現される可能性が一般的に高まる。
1)非妨害用量制限毒性の物質を用いることによりcell killを最大化し、一方でホスト毒性を最小化する
2)特定タイプの治療に対する内因性抵抗と共に、腫瘍細胞に対する薬剤活性範囲を増加させる
3)新たな耐性腫瘍細胞の発達を防止又は遅らせる
a)単剤として完全寛解を誘発することが知られている薬剤を選択する
b)異なる作用機構を有すると共に相加的又は相乗的細胞毒性効果を有する薬剤の選択を組み合わせる
c)異なる用量制限毒性を有する薬剤を選択する
d)異なる耐性パターンを有する薬剤を選択することにより、交差耐性を最小化する
1.a)製造者、b)製品(会社の又は商標薬剤名)、c)カテゴリーインデックス(例えば、“プロテアソーム阻害剤”、“DNAアルキル化剤”、“メルファラン”など)、d)一般的/化学的インデックス(非商標であって一般的な薬剤名)による総合インデックス
2.薬のカラー画像
3.FDAラベリングに合致した製品情報。これには、a)化学的情報、b)機能/作用、c)適応症及び禁忌、d)試験研究、副作用、警告が含まれる。
細胞毒性剤などの治療剤の当業者であれば、本明細書で説明されるこのような薬剤のそれぞれが改質され得ると共に、その際生じた化合物が開始化合物の特異性及び活性の少なくともいずれかを保持するようにすることが可能である旨が容易に理解されよう。当業者であれが、これらの化合物の多くが本明細書で説明される治療剤の代わりに使用され得ることも理解されよう。かくするにつき、本発明の治療剤には、本明細書で説明される化合物の類似体及び誘導体が含まれる。
キメラ抗体構築(cB−B4:nBT062)
B−B4
既に特徴づけられたようなマウス抗体B−B4(Wijdenesら、Br J Haematol.、94(1996)、318)が、これらの実験において用いられた。
標準的な遺伝子組み換えDNA技術が、テキスト本に詳述されているようにして実施された。このテキスト本には、例えば、J.Sambrook;Molecular Cloning、A Laboratory Manual;2nd Ed.(1989)、Cold Spring Harbor Laboratory Press、USAなどがある。もしくは、キットを利用する場合はその製造者の指示により推奨される方法で実施された。マウス可変領域のPCRクローニング及び改質は、標準のPCR法を用いて実施された。各結果セクションで示されるプライマーが使用されている。
10%のFCS、580μg/mLのL−グルタミン、50units/mLのペニシリン、及び50μg/mLのストレプトマイシンを添加したDMEMにて培養された指数関数的に成長するCOS細胞が、トリプシン処理及び遠心分離によって収集された後、PBSにおいて洗浄された。細胞が、PBSにおいて再懸濁され、終濃度が1×107cells/mLとなった。700μLのCOS細胞懸濁液が、ジーンパルサーキュベットへ移され、重鎖及びカッパ軽鎖発現ベクターDNA(各10μg又は13μgのスーパーベクター)と混ぜられた。細胞は、1900V、25μFでバイオ・ラッドジーンパルサーを用いて電気穿孔された。転換細胞は、10%のガンマグロブリン・フリーFBS、580μg/mLのL−グルタミン、50units/mLのペニシリン、及び50μg/mLのストレプトマイシンを添加したDMEMで72時間培養された後、抗体含有細胞培養上清が収集された。
96のウェルプレートが、PBSで希釈された0.4μg/mLヤギ抗ヒトIgG抗体の100μLアリコートでコートされた(4℃、一晩)。プレートは、200μL/wellの洗浄バッファ(PBS+0.1%Tween−20)で3回洗浄された。ウェルは、PBSにおいて0.2%BSA、0.02%Tween−20でブロックされた後、分泌された抗体を含む200μLの細胞培養上清が追加された(37℃1時間の培養)。当該ウェルは、洗浄バッファで6回洗浄された後、ヤギ抗ヒトカッパ軽鎖ペルオキシダーゼ複合体を有する結合抗体が検出された。
cB−B4抗体が、ProteinA ImmunoPure Plusキット(Pierce、Rockford、IL)を用いその製造者の推奨に従って、転換COS7細胞の上清から精製された。
CD138へのB−B4及びcB−B4の結合活性の分析が、Diaclone(Besancon、France)のsCD138キットを用いその製造者の推奨に従うと共に結果セクションに説明された変化を考慮して実施された。
ハイブリドーマB−B4細胞が、Qiagen Midiキット(Hilden、Germany)を用いて育成及び処理された。これにより、製造者のプロトコルに従ってRNAを単離した。約5μgのB−B4RNAが逆転写を経てB−B4cDNAを生成した。ここでは、製造者のプロトコルに従ってAmersham Biosciences(Piscataway、NJ) 1st strand synthesisキットを用いた。
免疫グロブリン重鎖(IgH)cDNAが、PCRによって増幅された。ここでは、IgHプライマーMHV7(5’−ATGGGCATCAAGATGGAGTCACAGACCCAGG−3’)[SEQ ID NO:3]とIgG1定常領域プライマーMHCG1(5’−CAGTGGATAGACAGATGGGGG−3’)[SEQ ID NO:4]を用いた。同様にして、免疫グロブリン重鎖(IgL)が、3つの異なるIgkプライマーMKV2(5’−ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTG−3’)[SEQ ID NO:5]、MKV4(5’−ATGAGGGCCCCTGCTCAGTTTTTTGGCTTCTTG−3’)[SEQ ID NO:6]及びMKV9(5’−ATGGTATCCACACCTCAGTTCCTTG−3’)[SEQ ID NO:7]を用いて増幅された。ここでそれぞれのプライマーは、プライマーMKC(5’−ACTGGATGGTGGGAAGATGG−3’)[SEQ ID NO:8]と組み合わされて用いられた。全ての増幅物は、TOPO−TA cloningキット(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用い製造者の指示に従って、pCR2.1−TOPOベクターに直接連結された。
プラスミドの配列が、BigDye Termination v3.0 Cycle Sequencing Ready Reactionキット(ABI、Foster City、CA)を用いて決定された。選択されたプラスミドのそれぞれの配列が、GeneAmp9600PCRマシンで循環される1210及び1233プライマーを用いて両方向で決定された。電気泳動配列解析が、ABIキャピラリーシーケンサーにおいて行われた。
第1のストランド合成が、3つの独立した反応で実施された。プライマーMKC及びMKV2(配列は既に説明済み)を用いて生成されたPCR生成物は、製造者の指示に従ってpCR2.1−TOPOベクター中へ連結された。RT−PCR反応の各独立セットからのクローンは、両方の方向で配列決定された。MKV刺激生成物配列は、MOPC−21、SP2及びAg8(Carrollら、Mol Immunol.、25(1988)、991;Cabillyら、Gene、40(1985);157)などの骨髄腫融合パートナー由来の無菌カッパトランスクリプトに非常に類似していたため、無視されていた。
第1のストランド合成が、3つの独立した反応で実施された。PCR生成物が、クローン化されると共に、各第1のストランド生成物から配列決定された。5つのクローンが、各第1のストランドから配列決定された。
キメラ発現ベクターの構築には、VH及びVKへの適切なリーダー配列の追加が伴う。これには、BamHI制限部位及びKozak配列が先立つ。Kozakコンセンサス配列は、可変領域配列の効率の良い翻訳にとって重要である。正しいAUGコドンを定義する。このコドンから、リボソームは翻訳を開始することができる。また、単一の最も重要なベースは、AUG開始の上流における位置−3のアデニン(又は、これより好ましいとは言えないが、グアニン)である。リーダー配列が、Kabatデータベースにおける最も類似した配列として選択される(Kabatら、NIH National Technical Information Service、1991)。これら付加物は、フォアワード(For)プライマー内でエンコードされる(両方とも、配列5’−AGAGAAGCTTGCCGCCACCATGATTGCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCC−3’[SEQ ID NO:9]を有する;制限部位にアンダーラインが施される;Kozak配列が太字で表される)。更に、キメラ発現ベクターの構築には、ヒトガンマ1定常領域の5’フラグメントの導入が伴う。これは、天然ApaI制限部位にまで至り、B−B4のJ領域の3’末端に隣接する。また軽鎖の場合、スプライスドナー部位及びHindIII部位の付与を伴う。スプライスドナー部位は、可変領域のその適切な定常領域に対する正しいインフレームアタッチメントにとって重要である。かくして、V:Cイントロンを切り出す。カッパイントロン+CKは、B−B4VK配列の下流における発現構成物においてエンコードされる。同様にして、ガンマ−4 CHは、B−B4VH配列の下流における発現構成物においてエンコードされる。
PCRプライマー配列から独立した明確なB−B4VKリーダー配列が、Kabatデータベースにおけるマウスリーダー配列と整列された。B−B4VHリーダーについて最も近く合致したものは、VK−10 ARS−A(Sanzら、PNAS、84(1987)、1085)であった。このリーダー配列は、SignalPアルゴリズム(Nielsenら、Protein Eng、10(1997);1)によって正確に切断されることが予期される。プライマーCBB4Kfor(上記参照)及びg2258(5’−CGCGGGATCCACTCACGTTTGATTTCCAGCTTGGTGCCTCC−3’[SEQ ID NO:12];制限部位にはアンダーラインが施される)は、PCR生成物を生成するように設計されており、このPCR生成物には、この完全なリーダー、B−B4VK領域、及びHindIII及びBamHI端末制限部位が、pKN100発現ベクターへのクローニングのために、含まれている。フォアワードプライマーCBB4Kは、HindIII制限部位、Kozak翻訳開始部位、及びVK−10 ARS−Aリーダー配列を導入する。リバースプライマーg2258は、スプライスドナー部位及びBamHI制限部位を導入する。この結果得られるフラグメントは、pKN100のHindIII/BamHI制限部位中へクローン化された。
PCRプライマー配列から独立した明確なB−B4VHリーダー配列が、Kabatデータベースにおけるマウスリーダー配列と整列された。B−B4VKリーダーについて最も近く合致したものは、VH−17−1A(Sunら、PNAS、84(1987)、214)であった。このリーダー配列は、SignalPアルゴリズムによって正確に切断されることが予期される。プライマーcBB4Kfor(上記参照)及びg22949(5’−CGATGGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAGACGGTGACTGAGGTTCC−3’[SEQ ID NO:13];制限部位にはアンダーラインが施される)は、PCR生成物を生成するように設計されており、このPCR生成物には、VH17−1Aリーダー、B−B4VH領域、及び端末HindIII及びApaI制限部位が、pG4D200発現ベクターへのクローニングのために、含まれている。フォアワードプライマーcBBHForは、HindIII制限部位、Kozak翻訳開始部位、及びVH−17−1Aリーダー配列を導入する。リバースプライマーg22949は、ガンマ4C領域の5’末端及び天然ApaI制限部位を導入する。この結果得られるフラグメントは、pG4D200のHindIII/ApaI制限部位中へクローン化された。この結果、ベクターpG4D200cBB4が得られた。
1バイアルのCOS7細胞を解凍し、10%のFetal clone I血清と抗生物質が添加されたDMEM中で増殖させた。1週間後、細胞(107細胞/mLで0.7mL)が、pG4D200cBB4及びpKN100cBB4(各10μgDNA)又はDNA無しで、電気穿孔した。当該細胞は、8mLの増殖培地に4日間播種された。電気穿孔は、7回繰り返した。
サンドイッチELISAを用いて、COS7上清における抗体濃度を測定した。一過性形質転換されたCOS7細胞が、約6,956ng/mLの抗体を分泌した(データは示さず)。
COS7培養上清におけるcB−B4の結合活性を分析するために、Diaclone sCD138キットが用いられると共に、固相サンドイッチELISAが用いられた。sCD138に特異的なモノクローナル抗体が、提供されたマイクロタイターストリップのウェル上にコーティングされた。最初の培養中、sCD138及びビオチン化B−B4(bio−B−B4)抗体が、未標識試験抗体(B−B4又はcB−B4)の希釈系列と共に同時に培養される。
キメラB−B4は、Protein A ImmunoPure Plus キット(Pierce)を用い製造者の推奨に従って、COS7細胞上清から精製された(データは示されていない)。
溶解性CD138の精製
U−266細胞培養上清からの溶解性CD138抗原は、B−B4と固定化された1mLの“HiTrap NHS−activated HP”カラムを用いて、FPLCによって精製された。細胞培養上清は、PBS−バッファpH7.4中においてカラム上へロードされた。後ほど、CD138抗原は、2mLフラクションで50mMトリエチルアミンpH11において溶出された。溶出されたCD138は、pH3の375μL 1M Tris−HClで即座に中和された。これにより、構造的及び機能的損害の少なくともいずれかを防止した。
Sulfo−NHS−LC(Pierce)を用いて、CD138をラベル化した。NHS活性化型ビオチンが、pH7から9のバッファにおけるリジン残基などの第一アミノ基と効率的に反応し、安定的なアミド結合を形成する。
BIACOREアッセイで用いられるセンサチップ(SENSOR CHIP SA、BIACORE AB)は、BIACOREシステムにおける相互作用解析のためにビオチン化分子を結合するようになされている。この表面は、ストレプトアビジンで事前に固定化されたカルボキシメチル化デキストランマトリックスからなると共に、ビオチン化リガンドの高親和性捕獲の用意ができている。bCD138の固定化は、10μL/minの流量を用いてマニュアル注入によりSENSOR CHIP SA上で実施された。チップ表面は、50mMのNaOHにおける1MのNaClの3回連続1分間注入により調整された。その後、ビオチン化CD138が、1分間注入された。
BIACORE Cのソフトウェアは、事前定義されたマスクを使用する。これは、別の実験の場合いわゆる“ウィザード”と呼ばれ、この場合ある設定のみ変更が可能である。元来、BIACORE Cは、濃度を測定するために開発された。そのため親和性測定を実行するために設計されたウィザードが存在しない。しかしながら、適当な設定において、“非特異的結合”用のウィザードを用いて、親和性レート定数を測定することができ、かくしてKD−決定に用いることができた。このウィザードにより、2つのフローセルが測定された。また解離フェーズが、BIACOREランニングバッファによって“Regeneration1”を実行することにより、90sに設定された。実際の再生に相当する“Regeneration2”が、10mMのGlycine−HCl pH2.5で実行された。このステップ後、リガンドCD138が再度結合受容状態となった。このプロシージャ全体において、HBS−EPが、ランニング及び希釈バッファとして用いられた。異なる抗体(〜150kDa)のCD138への結合を決定するために、関連付け及び解離が異なる濃度で分析された(100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM及び3.13nM)。解離平衡定数は、速度定数ka及びkdを計算することにより決定された。その後分析物のKD値が、BIAevaluationソフトウェアによりkd及びkaの商によって計算された。この結果を、表9に示す。
各抗体の平均KD値は、3つの独立した実験から計算された。この結果によると、全ての計測において、nBT062は、B−B4に比してやや小さいKD値を呈する(平均KD値は、それぞれ1.4nM及び1.6nMであった)。
nBT062−DM1及びhuC242−DM1
チオール含有メイタンシノイドDM1が、Chari(Chariら、Cancer Res.1(1992)、127)により以前に説明されたように、微生物発酵生成物アンサマイトシンP−3から合成された。ヒト化C242(huC242)の調製(Roguskaら、PNAS、91(1994)、969)が以前に説明された。抗体薬複合体が、以前に説明されたように調製された(Liuら、PNAS、93(1996)、8618)。平均3.5のDM1分子が抗体分子ごとにリンクされた。
BT062は、細胞毒性メイタンシノイド剤DM4からなる抗体薬複合体であり、ここでこの細胞毒性メイタンシノイド剤DM4は、ジスルフィド結合を介してリンカーを経てnBT062キメラモノクローナル抗体へリンクされている。メイタンシノイドは、チュブリン重合及び微小管会合を阻害する抗有糸分裂薬である(Remillardら、Science189(1977)、1002)。BT062(nBT062−DM4)の化学的及び略式的表現が、図1及び2において示される。
DM4は、よく知られている派生メイタンシノールから調製される(Kupchanら、J. Med. Chem.、21(1978)、31)。メイタンシノールは、リチウムトリメトキシアルミニウム水素化物との微生物発酵生成物アンサミトシンP3のエステル部分の還元分解反応によって調製される(図3参照)。
nBT062−DM4の調製の手順については、その概要が図5に示される。nBT062抗体は、N−スクシンイミジル−4−(2−ピリジルジチオ)ブチレート(SPDBリンカー)で改質され、これにより、ジチオピリジル基が導入される。DM4は、ジチオピリジル基の同等物を超える濃度で改質抗体と混合される。BT062複合体が、DM4のチオール基とリンカーを介して抗体へ導入されたジチオピリジル基との間のジスルフィド交換反応により生じる。クロマトグラフィー及びダイアフィルトレーション精製によって、低分子量反応物(DM4)及び反応生成物(チオピリジン)、並びに複合化抗体の凝集物が取り除かれ、これによりバルク薬物物質を生成する。
FACS分析
OPM−2細胞は、CD138高発現を呈する血漿細胞白血病細胞株である。OPM−2細胞は、nBT062、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1又はnBT062−SMCC−DM1と共に異なる濃度で培養された(図6に示す)。これら細胞は洗浄され、CD138結合抗体又は複合体が、蛍光標識二次抗体を用いてFACS分析において検知された。これら実験で測定された平均蛍光光度が、抗体濃度に対してプロットされた。
CD138+ MOLP−8細胞が、平らな底板に3,000cells/wellで播種された。CD138− BJABコントロール細胞が、1,000cells/wellで播種された。これら細胞は、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1又はnBT062−SMCC−DM1によって異なる濃度で5日間処理された(図7に示す)。WST試薬(水溶性テトラゾリウム塩、ROCHE)が加えられ、製造者の指示(ROCHE)に従って細胞生存率が測定された。この試薬は、MOLP−8細胞では7.5時間、BJAB細胞では2時間培養された。生存細胞の割合が、標準的な手順によりマイクロプレートリーダーにおいて測定された光学的密度に基づいて計算された。
nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1、nBT062−SMCC−DM1又はnBT062の結合がFACSによって分析された。標的細胞としてCD138+ OPM−2が、nBT062又は免疫複合体と共に培養された。また細胞結合分子が、蛍光標識二次抗体を用いて検知された。図6では、細胞結合抗体量測定としての平均蛍光光度が、異なる抗体又は複合体濃度に対してプロットされている。この結果によると、nBT062−SPDB−DM4、nBT062−SPP−DM1及びnBT062−SMCC−DM1が非常に類似した結合特性を呈することが分かる。加えてこの結果によると、非複合化抗体の結合特性は、複合化トキシンによる影響を受けないことが強く示唆されている。
B−B4抗体nBT062のヒトキメラバージョンの抗体メイタンシノイド複合体の抗癌活性についてCD138ターゲティングの重要性を評価するために、異種移植マウス実験が実施された。nBT062メイタンシノイド複合体の2つのバージョンが調製された。これらのバージョンは、それらのジスルフィド結合の化学的安定性の点で異なる可能性がある(nBT062−SPP−DM1及びnBT062−SPDB−DM4)。これら抗体薬複合体の抗癌活性が、B−B4−SPP−DM1複合体(マウス親抗体を有する)の活性、並びに非複合化フリーメイタンシノイド(DM4)、本来の非改質nBT062抗体及び非ターゲティング(無関係)IgG1−メイタンシノイド複合体の活性と比較された。当該複合体は、重症複合免疫不全(SCID)マウスにおけるヒト多発性骨髄腫のCD138陽性異種移植モデル(MOLP−8)において評価された。
マウス
5週齢の雌CB.17 SCIDマウスが、Charles River Laboratoriesから得られた。
ヒト多発性骨髄腫細胞株であるMOLP−8が、ATCCから供給された。それらの細胞表面でCD138抗原を発現すると共にSCIDマウスにおいて異種移植腫瘍を発達させるMOLP−8細胞が、4mM L―グルタミン(Biowhittaker、Walkersville、MD)、10%の牛血清(Hyclone、Logan、Utah)及び1%のストレプトマイシン/ペニシリンを添加したPRMI−1640培地において、5%CO2を含んだ湿潤雰囲気下37℃で維持された。
マウスにおける腫瘍成長
各マウスには、1×107 MOLP−8細胞が右肩下のエリアに皮下接種された。総容量は、各マウス0.2mLであった。この場合、マトリゲルに対する無血清培地の比率(BD Bioscience、Bedford、MA)は、1/1(v/v)であった。治療前、異種移植腫瘍を毎日モニターし確立させた。腫瘍細胞を接種してから約11日間後、腫瘍体積は約113mm3に達した。CB.17 SCIDマウスの腫瘍取り込み率は、100%であった。
実験の第2セットでは、無血清培地及びマトリゲルの50:50混合で懸濁されたMOLP−8細胞(1マウスあたり1.5×107細胞)が、右肩下のエリアに100μLで皮下接種された。細胞接種後、腫瘍体積は11日目に約80mm3に達した。また、コントロールの平均は25日目で約750mm3であった。腫瘍倍加時間は、4.58日と推定された。対照グループ(n=6)の各マウスは、0.2mLの滅菌PBSを受けた。この滅菌PBSは、ボーラス注射として外側尾静脈(i.v.)中へ投与された。すべての治療用量は、複合化メイタンシノイドに基づいていた。9つのグループ(n=6)が、nBT062−SMCC−DM1、nBT062−SPDB−DM4又はnBT062−SPP−DM1の単回静脈内投与で治療された。それぞれの用量は、450μg/kg、250μg/kg及び100μg/kgであった。追加グループ(n=6)が、250μg/kgのnBT062−SMCC−DM1を繰り返し投与で受けた(5週間の間毎週)。マウスは、LabCatプログラムを用いて腫瘍体積により、11のグループ(n=6)へ無作為化された。腫瘍体積の範囲は、40.0mm3から152.5mm3であった。マウスは、個々の体重に基づいて投薬された。
体積=長さ×幅×高さ×1/2
Log10 cell killについては、Bisseryら(Bisseryら、1991)において説明されている式を用いて計算された。
Log10 cell kill=(T−C)/Td×3.32
ここで(T−C)、すなわち腫瘍成長遅延、については、治療グループ(T)及び対照グループ(C)腫瘍が所定サイズ(600mm3)に達するのに必要な日数による平均時間である。Tdは、腫瘍倍加時間であり、これは、コントロールマウスにおける平均腫瘍体積に基づく。3.32は、細胞成長のログあたりの細胞倍加数である。
個々のマウスにおける腫瘍成長については、図8及び9に示されている。各グループの平均(+/−SD)腫瘍成長については、図10に示されている。
PBS処理された動物における腫瘍成長と比べられるように、nBT062抗体、非複合フリーDM4又は無関係な非ターゲティング複合体huC242−DM4による治療は、腫瘍成長に対して十分な阻害を生じさせなかった。
実験動物における3つのCD38ターゲティング複合体の分析結果によると、抗癌活性について標的化遺伝子導入の重要が示されている。ヒトキメラnBT062のメイタンシノイド複合体及びマウスB−B4抗体は、log cell killにより測定されたように有意な活性を示している。その一方で、非複合化DM4、非改質でネイティブのhuBT062抗体又は非ターゲティングコントロール複合体(huC242−DM4)での治療からは、腫瘍成長に対する有意な影響が存在しない。
CD138+ OPM2細胞及びCD138−ナマルバ細胞が、別々のウェルで又は共生培養で、丸底プレートに播種された。これら細胞は、1×10−8から1×10−9Mの濃度で、nBT062−SPDB−DM4で処理された。生存細胞の割合が、WST試薬(水溶性テトラゾリウム塩、ROCHE)を用い製造者の指示(ROCHE)に従って検出された。生存細胞の割合が、標準的な手順によりマイクロプレートリーダーにおいて測定された光学的密度に基づいて計算された。
nBT062−SPDB−DM4治療後多発性骨髄腫細胞に近接の非標的細胞(丸底ウェルに存在)のバイスタンダーキリングが、in vitro研究において分析された。この研究では、CD138陽性OPM2細胞が、CD138陰性ナマルバ細胞と共に共生培養で培養された(図13)。一般的に、CD138陽性細胞は、nBT062−SPDB−DM4によって効率的に殺される。一方で、CD138陰性細胞は、当該複合体による影響を受けなかった。しかしながら、丸底ウェルにおける共生培養では、nBT062−SPDB−DM4によって、抗原陽性細胞に近接の抗原陰性細胞も殺された(しばしばバイスタンダーキリングと称される効果)。Kovtunら(2006)は、メイタンシノイド複合体により媒介されるバイスタンダーキリングは、抗原陽性細胞に近接する場所でのみ起こると論じている。Kovtunら(2006)については、参照されることによりその全てが本明細書に援用される。またKovtunら(2006)は、免疫複合体のリンカーの重要性も論じている。In vivoの場合、バイスタンダーキリングは、1)CD138を不均一に発現する腫瘍細胞の根絶、2)腫瘍間質細胞を殺すことによる腫瘍微小環境の崩壊、3)CD138陰性nBT062−SPDB−DM4耐性細胞の選択防止に対して貢献する可能性がある。
この実験セットでは、85のマウスに対してMOLP−8細胞(1.5×107cells/mouse)が右肩に皮下接種された。腫瘍取り込み率は、100%であった。平均腫瘍体積が約80mm3の大きなMOLP−8腫瘍を有する66のSCIDマウスが、11の治療グループ(n=6)へ無作為化された。マウスは、3つの複合体(nBT062−SMCC−DM1、nBT062−SPDB−DM4又はnBT062−SPP−DM1)のうちの1つの複合体の単回投与で治療された。追加グループは、nBT062−SMCC−DM1の毎週投与を5回受けた。対照グループは、PBSの単回投与を受けた。平均腫瘍体積が、図11Aにおいて示されている。各複合体について、用量応答が確立された。PBS治療動物における平均腫瘍体積750mm3が、25日目で達成された。コントロール腫瘍成長の対数線形プロットに適合のベストフィット直線回帰曲線によって決定される腫瘍倍加時間は、4.58日であった。450μg/kgのnBT062−SPDB−DM4で治療された動物は、最も高いlog cell kill(LCK=2.89)を有していた。これに続くのは、毎週投与250μg/kgのnBT062−SMCC−DM1で治療された動物(LCK=2.1;表10を参照)であった。Dunnett’s Multiple Comparisopn Testを実行する反復測定ANOVAによる治療グループの平均腫瘍成長カーブの比較によれば、PBS対照グループ及び450μg/kg nBT062−SPDB−DM4(p<0.01)、250μg/kg nBT062−SPDB−DM4(p<0.05)及び5回の毎週投与250μg/kg nBT062−SMCC−DM1(p<0.05)の間において重大な違いが示された。何れの治療グループにおいても部分的又は完全腫瘍退縮が起こらなかった。ただし、接種後85日目までに部分的腫瘍退縮が起こった、450μg/kg nBT062−SPDB−DM4を受けた1匹の動物を除く。
ヒト胎児骨インプラントを有するSCIDマウスの調製
ヒト胎児長骨(ヒト胎児骨片)が、以前説明したようにして(Urashimaら、1997)、CB17 SCIDマウス(SCID−hu)の上体に移植された。かくして、ヒトMM細胞のヒトBM細胞へのホーミングためのマウスにおけるモデルが提供された。
骨移植から4週間後、最終体積が100μLのRPMI−1640細胞培養液における2.5×106INA−6細胞が、上述のSCID−huマウスの骨髄腔中へ直接注入された。INA−6細胞によって放出される溶解性ヒトIL−6レセプター(shuIL−6R)のレベルの増加が、MM細胞成長及び疾患負荷のパラメータとして使用された。
インターロイキン6(IL−6)は、多発性骨髄腫細胞の成長及び生存因子である。INA−6は、IL−6依存ヒト骨髄腫細胞株であり、これは、増殖のために骨髄間質細胞(BMSC)も必要とする。INA−6細胞株は、溶解性IL−6レセプター(shuIL−6R)を生成する。shuIL−6Rのレベルの増加を、MM細胞成長及び疾患負荷のパラメータとして使用することができる。
関連用量を決定するため、100μg/kg、250μg/kg及び450μg/kgの用量(DM4濃度に基づく)でBT062の単回投与が、腫瘍の平均腫瘍体積が80mm3に達した際(図14)に、マウスに対して与えられた。用量は、複合化DM4の濃度として報告された(1μgDM4は、約55μg抗体蛋白質に相当する)。抗癌効能は、用量依存であった。また試験された最高用量(450μg/kg)の場合、log cell kill(LCK)が2.9となる結果が得られた(表10も比較されたし)。動物は、当該研究中に体重増加した。これは、この治療にはマウスに対する害がないことを示している。
一般的な実験セットアップ
CD138発現分析(腫瘍組織マイクロアレイについての免疫組織化学分析)に従って、腫瘍候補が、一次腫瘍集合から、すなわち患者由来腫瘍から選択された。腫瘍の皮下移植及び確立(誘導時間30日)の後、2つの異なる濃度のメイタンシノイドDM4、つまり450μg/kg及び250μg/kgで、免疫複合体BT062が静脈内投与された(それぞれ、リンクされたDM4の分子量に基づく(1mgのDM4は、52mgの抗体へ結合され、53mgの総質量に相当する;450μg/kgDM4=23.850μg)。この免疫複合体は、10週間において各週1度(膵臓腫瘍移植マウスの治療の場合)及び5週間において各週1度(乳房腫瘍移植マウスの場合)投与された。
膵臓腫瘍組織(PAXF736(Kuestersら、2006)が、NMRIマウスに移植された(両側性)。移植された腫瘍は、患者の一次膵臓癌由来のものであった(低分化の浸潤腺癌(外分泌癌))。副作用は観測されなかった。この患者の腫瘍は、免疫組織化学研究によって高CD138発現組織として特定された。しかしながら、CD138は、腫瘍細胞株における流動細胞表面染色によって検知されるように、多発性骨髄腫患者における骨髄腫血漿細胞に匹敵する程度までは発現されない。
NMRI(ヌード)マウスに、患者の一次乳房腫瘍が移植された(両側性)(IHC分析を介してCD138の強い陽性として決定された)。乳癌の皮膚転移が、ステージM1に取られた。ハーセプチンに反応しなかったのは、腫瘍である(中間発現による低Her2)。この腫瘍は、エストロゲンレセプター陰性及びプロゲステロンレセプター陰性であった。移植される腫瘍は、IHC染色の結果に応じて選択された(BT062により検知されたCD138の強力な均質発現、トリプル陰性(ホルモンレセプターエストロゲン及びプロゲステロンの陰性発現);Her2発現による2以下の得点(ハーセプチン非応答とみなされる)。
NMRI(ヌード)マウスに、膀胱癌が移植された(IHC分析を介してCD138の強い陽性として決定された)。すなわち、移行上皮癌である。
NMRI(ヌード)マウスに、肺癌が移植された(IHC分析を介してCD138の強い陽性として決定された)。
異種移植マウスモデルは、本発明の免疫複合体がマウスによってモデル化された癌の場合に有効か否かを決定するのに優れている。しかしながら、これらのモデルには、適切な生来のCD138発現が欠けている。したがって、これらは、毒性研究における信頼性のあるモデルとは成り得ず、本発明の免疫複合体の許容量を完全に決定するために使用され得ない。
単回投与毒性試験が、66mg/m2から255mg/m2(20mg/kgから85mg/kg)の範囲の用量で単回ボーラスIV注入によるBT062投与マウスにおいて実施された。マウスにおけるBT062の最高非重度毒性用量(HNSTD)は、45mg/kg(135mg/m2)であり、推測STD10は、57mg/kg(171mg/m2)であった。
単回投与毒性試験が、48mg/m2から336mg/m2(4mg/kgから28mg/kg)の範囲の用量でBT062がIV投与されたカニクイザルにおいて実施された。カニクイザルにおけるBT062のHNSTDは、12mg/kg(144mg/m2)であった。
本発明の場合、ヒト対象は、低用量形態に対して良好に奏効した。これについては、標的細胞におけるCD138の定性的又は定量的発現の考え得るばらつきを保証するための如何なる追加的治療がない場合も同様である(MYLOTARGを比較されたし)。マウスモデルによれば、BT062がマウスで良好に許容可能な用量で非常に強い抗骨髄腫活性を有することが示された。その一方で効能については、比較的高めの用量で非常に良好であることが示された(図14参照)。したがって疑問点は、幅広い非腫瘍細胞でCD138を発現するヒト対象により許容され得る高めの用量はどれくらいか、という点である。
この研究は、効果(良好及び不良)を試験するため、且つ再発性又は再発性難治性骨髄腫の患者を治療するにあたってのBT062のMTD(最大許容用量)を決定するために実施されている。
・如何なるグレードの脱毛症も、DLTであるとは考えられない
・最適な制吐剤の投薬に関わらず3日間超えで続くグレード3から4の悪心及び嘔吐a
・最適な下痢止め剤の投薬に関わらず3日間超えで続くグレード3から4の下痢症a
a.最適な下痢止め剤及び制吐剤治療については、各調査員によって決定された。
・5日間超えで続くグレード4の好中球減少症。
・2つの連続判定が4時間開けられており、温度が101°F以上であるグレード3又はそれより高いグレードの好中球減少症
・グレード4の血小板減少症
・出血が伴い且つ血小板輸血の使用を必要とするグレード3又はそれより高いグレードの血小板減少症
・グレード3の好中球減少症、グレード3の血小板減少症は、DLTsとは考えられなかった。
IgGサブグループの定量を含むIg抗原の量が、スクリーニングで分析された。
最初に治療への反応が、血清及び24時間尿収集から、免疫電気泳動(IEP)及び免疫固定電気泳動(IFE)を用いて、治療サイクル1から3の1日目においてM蛋白質定量化により評価された。治療サイクル3及びそれ以降については、M蛋白質定量化が15日目訪問で実施された。これは、その結果を利用して次の治療サイクル前に反応を評価するためである。一般的な定量的免疫グロブリンの評価が、M蛋白質定量化と共に実施された。
BT062の単回投与BK特性を評価するため、BT062のIV投与後、広範囲にわたる血漿サンプリングが1度目の治療サイクル中に実行された。同じ評価が、治療サイクル4中に実施された。それほどではないにせよ、血漿サンプルが、その他全ての治療サイクルの1日目及び8日目並びにクローズアウト及びフォローアップ訪問においても取得された。
全ての投与前血漿サンプルが、shed/solubleCD138(sCD138)のレベルについて評価され、これによりsCD138のレベルと抗癌活性との間における考え得る相関性が調査された。これらの測定によって、予期したものより低い最大血中濃度値がBT062の投与前に存在するsCD138の量に依存していないと判断することも可能になった(図22参照)。各治療サイクルの一日目及びクローズアウト及びフォローアップ訪問からの投与前血漿サンプルが、ヒトアンチプロダクト抗体(HAPA)の評価により、BT062(製剤)に対する体液性応答の存在について評価された。
骨髄腫患者においては、高レベルのsCD138が観測され得、骨髄腫患者の予後の指標となり得る(Maisnarら、2005)。
考え得る抗骨髄腫薬候補が、細胞株におけるBT062の組み合わせパートナーとして評価されている。
異種移植マウスモデルにおける組む合わせ研究の前に、細胞株の研究が行われた。異なる細胞株における相乗効果の測定が、Chou及びTallay(1984)に従って実施された。ここでは、メディアンエフェクト分析が用いられた。ここでは、各薬剤及び各細胞株について細胞毒性効果のIC50値が計算され、更に各薬剤ペアについてIC50比率が計算された。次にこれら細胞は、かかる薬剤混合の又は薬剤だけの希釈系列にさらされた。実験データは、CompuSynソフトウェア(ComboSyn、Inc.、Paramus、NJ)を用いて分析された。各独立した実験について組み合わせインデックス(CI)が計算され、別々に報告された。この分析では、1未満のCI、1に等しいCI、及び1超のCIは、それぞれ相乗効果、相加性及び拮抗作用を示す。この方法の作者であるT.C.Chou(CompuSyn. User’s guide、2004)の分類によると、相乗効果及び拮抗作用のスケールは、以下に示すとおりである。
<0.1 非常に強い相乗効果
0.1−0.3 強い相乗効果
0.3−0.7 相乗効果
0.7−0.85 穏やかな相乗効果
0.85−0.9 わずかな相乗効果
0.9−1.1 ほぼ相加的
1.1−1.2 わずかな拮抗作用
1.2−1.45 穏やかな拮抗作用
1.45−3.3 拮抗作用
3.3−10 強い拮抗作用
>10 非常に強い拮抗作用
BT062及びレナリドマイドを用いた組み合わせ治療の抗骨髄腫効果
雌のSCIDマウスに、MOLP8ヒト骨髄腫細胞が皮下接種された。BT062単独による治療又はレナリドマイドとの組み合わせによる治療が、腫瘍接種後11日目に開始された。BT062は、100μg、200μg及び400μgの濃度のみで用いられると共に、レナリドマイドとの組み合わせで用いられた。レナリドマイドは、1日目から5日目及び8日目から12日目に100mg/kgで腹腔内に投与された。対照グループの動物は、同じスケジュール及び投与経路によりリン酸緩衝塩類溶液(PBS)を受けた。
比率(r)=予期されるFTV(組み合わせ)/観測されたFTV(組み合わせ)
FTV:フラクショナル腫瘍体積=平均腫瘍体積(試験)/平均腫瘍体積(対照)
BT062及びベルケイドを用いた組み合わせ治療の抗骨髄腫効果
ベルケイドが、異種移植研究におけるBT062の考え得る多発性骨髄腫薬組み合わせパートナーとして評価された。ここでは、MOLP8多発性骨髄腫細胞(IMGN Inc.)が用いられた。BT062単独による又はベルケイドとの組み合わせによる治療は、腫瘍移植してから11日間後に開始された。BT062は、100μg、200μg及び400μgの濃度のみで用いられると共に、ベルケイドとの組み合わせで用いられた。ベルケイドは、1日目、4日目、8日目及び11日目に1mg/kgで投与された。対照グループの動物は、同じスケジュール及び投与経路によりリン酸緩衝塩類溶液(PBS)を受けた。腫瘍成長は、腫瘍サイズを測定することによりモニターされた。また腫瘍成長は、長さ×幅×高さ×1/2という式で計算され、10日目、14日目、17日目、21日目、24日目及び28日目にそれぞれ決定された。
RPMI細胞が、ヌードマウスへ皮下移植された。マウスは、腫瘍総体積が約100mm3に達した際に無作為化された。BT062は、静脈内に異なる2つの濃度で注入された。つまり、400μg/kg及び100μg/kgの濃度で、それぞれはリンクされたDM4の分子量に基づく。PBSを負の対照として用いた。各グループについて、それぞれ1つの腫瘍(一方的注入)を有する8匹のマウスが使用された。BT062の毎週投与に続いて、BT062の腹腔内に注入してから1日間後メルファランが毎週1度(3mg/kg)投与された。
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Claims (55)
- CD138発現標的細胞に関連する疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする患者に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、前記有効量は、許容量である
ことを特徴とする方法。 - 免疫複合体は、有害な副作用を治療するための剤と組み合わせて投与される場合、対象に対して5mg/m2から200mg/m2の量で投与される、又は薬物動態学的相当で5mg/m2から200mg/m2の量で投与される
請求項1に記載の方法。 - 初回投与終了から0から2時間後の対象の血漿における免疫複合体の最大濃度は、前記免疫複合体の理論最大濃度の50%未満、好ましくは40%未満、より好ましくは30%未満、更に好ましくは20%未満、更には10%未満である
請求項1及び2のいずれかに記載の方法。 - 免疫複合体が少なくとも4回投与され、各回の投与終了から0から2時間後の対象の血漿における前記免疫複合体の最大濃度は、前記免疫複合体の理論最大濃度の55%未満、好ましくは50%未満、より好ましくは40%未満、更に好ましくは30%未満、20%未満、又は10%未満である
請求項3に記載の方法。 - 免疫複合体は、用量として、好ましくは繰り返し単回用量として、約10mg/m2以下、約20mg/m2以下、約30mg/m2以下、約40mg/m2以下、約80mg/m2以下、約90mg/m2以下、約100mg/m2以下、又は約120mg/m2以下の用量で投与され、
平均日量が、約400μg/m2から約6mg/m2であって、約500μg/m2、約1mg/m2、約2mg/m2、約3mg/m2、約4mg/m2、約5mg/m2を含み、及び/又は
平均週量が、約3mg/m2から約40mg/m2であって、約5mg/m2、約10mg/m2、約15mg/m2、約20mg/m2、約25mg/m2、約30mg/m2、又は約35mg/m2を含む
請求項1に記載の方法。 - 約20日間、約30日間、約40日間、約50日間、約60日間、約70日間、約80日間、約90日間、約100日間、約120日間、約140日間、約160日間、約180日間、約190日間、約200日間、約210日間、又はそれ以上の日数の間、病態安定が維持される
請求項1から5のいずれかに記載の方法。 - 1サイクル約3週間の治療サイクルにおいて、約1回、約2回、約3回、約4回、約5回、約6回、約7回、約8回、約9回、約10回、約11回、約12回の治療サイクルの間、病態安定が維持される
請求項1から6のいずれかに記載の方法。 - 少なくとも病態安定が、20mg/m2で5回、6回、7回、8回、9回、又は10回の治療サイクルの間維持される
請求項7に記載の方法。 - 最大8回の治療サイクルの後にやや有効が観測される
請求項8に記載の方法。 - 1日目に免疫複合体を投与する約3週間を含む治療サイクルにおいて、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、若しくはそれ以上の回数の治療サイクルの期間持続するか、又は7日間、14日間、21日間、28日間、35日間、42日間、49日間、56日間、63日間、70日間、77日間、又は82日間持続する、病態安定、奏効、特にやや有効、部分寛解、非常に良好な部分寛解、ストリンジェント完全寛解、若しくは完全寛解を生じる
請求項1から9のいずれかに記載の方法。 - 免疫複合体は、5mg/m2又は10mg/m2から160mg/m2未満、好ましくは150mg/m2、140mg/m2、130mg/m2、又は120mg/m2までの量で、対象に投与される
請求項1から10のいずれかに記載の方法。 - 最大濃度は、10mg/m2の場合3μg/mL未満、20mg/m2の場合8μg/mL未満、40mg/m2の場合15μg/mL未満、80mg/m2の場合25μg/mL未満、又は120mg/m2の場合30μg/mL未満である
請求項3に記載の方法。 - 最大濃度は、20mg/m2の場合14μg/mL未満、40mg/m2の場合15μg/mL未満、又は80mg/m2の場合25μg/mL未満である
請求項4に記載の方法。 - CD138が、患者における標的細胞及び非標的細胞に発現しており、投与の結果として、免疫複合体の穏やかな又は遅い血漿クリアランスが生じ、CD138を発現する前記非標的細胞、特に上皮細胞は、実質的に影響を受けない
請求項1に記載の方法。 - CD138を発現する標的及び非標的細胞におけるCD138発現レベルは同等である
請求項14に記載の方法。 - 投与される有効量は、有害な副作用を治療するための剤と組み合わせて投与される場合、200mg/m2未満であるか、又は薬物動態学的相当で200mg/m2未満であり、投与の結果として、好ましくは40時間、30時間、20時間、15時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間、又は5時間未満後に対象において奏効が生じる
請求項14及び15のいずれかに記載の方法。 - 有効量は、120mg/m2超である
請求項16に記載の方法。 - 有効量が、単回投与、繰り返し単回投与又は複数回投与で投与される
請求項14から17のいずれかに記載の方法。 - 各回投与後の最大血中濃度値が、理論最大血中濃度値の55%超である
請求項18に記載の方法。 - 投与の結果として、少なくとも病態安定、やや有効、又は部分寛解のFLC又はM蛋白質レベルが、患者において好ましくは初回投与後に生じる
請求項14から19のいずれかに記載の方法。 - 免疫複合体は、CD138に対する抗原結合領域(ABR)と、更なる抗体領域とを有し、前記更なる抗体領域の少なくとも一部は、ヒト抗体のものであってIgG4アイソタイプ性を与える
請求項1から20のいずれかに記載の方法。 - 免疫複合体は、nBT062又はnBT062に対し少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%の配列同一性を有する標的抗体を含む、又はBT062に対応する
請求項21に記載の方法。 - 免疫複合体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することから実質的になり、前記組成物の活性成分は、実質的に、前記免疫複合体からなる
請求項1から22のいずれかに記載の方法。 - 免疫複合体が静脈内投与される
請求項1から23のいずれかに記載の方法。 - 免疫複合体が繰り返し単回投与で静脈内投与される
請求項24に記載の方法。 - 疾患が、CD138発現に関連の血漿増殖性障害であり、多発性骨髄腫、特に再発性又は難治性多発性骨髄腫などである
請求項1から25のいずれかに記載の方法。 - 標的細胞においてCD138を発現する疾患は、腎細胞癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、前立腺腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌、扁平上皮癌、肺癌、特に扁平上皮細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、胸腺、子宮、膀胱又は卵巣癌からなる群から選択される
請求項1及び2のいずれかに記載の方法。 - 疾患は、骨痛及び骨合併症の少なくともいずれかに関連し、免疫複合体の投与により、骨痛及び骨合併症の少なくともいずれかを、好ましくは受容可能なレベルまで減じる
請求項1から27のいずれかに記載の方法。 - 免疫複合体は、難治性表現型を克服する
請求項1に記載の方法。 - CD138発現標的細胞に関連する疾患を治療する方法であって、
(i)前記疾患を、多発性骨髄腫などのCD138発現標的細胞に関連しているものとして特定すると共に、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しいものとして特定することと、
(ii)対象に対して請求項2における有効量の免疫複合体を、好ましくは静脈内投与すること
を含み、前記対象は、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれか含む1以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しく、前記疾患が治療される
ことを特徴とする方法。 - CD138発現標的細胞に関連する疾患を治療する方法であって、
そのような治療を必要とすると共に、50ng/mL超、60ng/mL超、70ng/mL超、80ng/mL超、100ng/mL超、150ng/mL超、200ng/mL超、200ng/mL超、400ng/mL超、500ng/mL超、600ng/mL超、700ng/mL超、800ng/mL超、900ng/mL超、1,000ng/mL超、1,100ng/mL超、1,200ng/mL超、1,300ng/mL超、1,400ng/mL超、1,500ng/mL超などの高レベルのsCD138を呈する患者に対して、請求項1における有効量の免疫複合体を投与すること
を含み、20mg/m2又は40mg/m2の量が有効でありやや有効などの奏効を提供する
ことを特徴とする方法。 - 奏効は、免疫複合体の選択的結合から生じる
請求項31に記載の方法。 - 対象が、レナリドマイドなどの免疫調節薬及びボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しい
請求項31に記載の方法。 - 少なくとも1つの細胞毒性剤と、CD138発現細胞を標的にする標的剤を含む少なくとも1つの免疫複合体と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含む抗癌組合せ剤であって、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、
(a)前記組合せ剤が、1超、1.1超、1.2超、1.3超、1.4超のシナジー比を有するか、
(b)前記組合せ剤が、2超のLog10 cell killを有するか、又は
(c)前記組合せ剤が、約1のシナジー比を有し、前記エフェクター分子及び前記細胞毒性剤は、干渉作用機構を有し、
前記抗癌組合せ剤は、医薬組成物であるか、又は前記少なくとも1つの細胞毒性剤及び前記少なくとも1つの免疫複合体を別々の容器に含むキットである
ことを特徴とする抗癌組合せ剤。 - 細胞毒性剤は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、血管新生抑制剤、DNAアルキル化剤、又はこれら2以上の混合物である
請求項34に記載の抗癌組合せ剤。 - 細胞毒性剤は、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、メルファラン、又はこれら2以上の混合物である
請求項34に記載の抗癌組合せ剤。 - 標的剤は、CD138発現細胞を標的とする改変された標的抗体である
請求項34から36のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。 - 改変された標的抗体は、CD138に対するABRと、
更なる抗体領域とを含み、前記更なる抗体領域の少なくとも一部は、ヒト抗体のものであってIgG4アイソタイプ性を与える
請求項37に記載の抗癌組合せ剤。 - 免疫複合体は、nBT062又はnBT062に対し少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%の配列同一性を有する標的抗体を含む、又はBT062に対応する
請求項38に記載の抗癌組合せ剤。 - エフェクター分子及び細胞毒性剤は、干渉作用機構を有し、前記作用機構は、好ましくは微小管の阻害又は細胞周期停止の誘導を伴う
請求項33から38のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。 - 干渉作用機構が、細胞周期停止の誘導であって、細胞毒性剤が、メルファラン、ボルテゾミブ、レナリドマイド、又はサリドマイドである
請求項40に記載の抗癌組合せ剤。 - エフェクター分子及び細胞毒性剤は、非干渉作用機構を有する
請求項34から39のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。 - 抗癌組合せ剤が、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である
請求項34から42のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。 - 抗癌組合せ剤が、第1の容器に免疫複合体を含み、第2の容器に少なくとも1つの細胞毒性剤を含み、キットの各コンポーネントの使用方法に関する指示書を含むキットである
請求項34から42のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。 - CD138発現標的細胞に関連する疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする患者に対して、請求項34から44のいずれかの抗癌組合せ剤、又は少なくとも1つの細胞毒性剤とCD138発現細胞を標的とする標的剤及び少なくとも1つのエフェクター分子を含む少なくとも1つの免疫複合体とを有する抗癌組合せ剤の有効量を投与すること
を含み、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、前記免疫複合体は、難治性表現型を克服すること
を特徴とする方法。 - CD138発現標的細胞に関連する非血漿増殖性疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする対象に対して又は前記非血漿増殖性疾患の細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
CD138発現細胞を標的とする少なくとも1つの標的剤と、
少なくとも1つのエフェクター分子と
を含み、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、
前記CD138は、患者の標的細胞及び非標的細胞において同等レベルで発現される、又は前記CD138は、前記患者の前記標的細胞において、CD138発現非標的細胞のレベルよりも低いレベルで発現される
ことを特徴とする方法。 - CD138発現非標的細胞は、上皮細胞である
請求項46に記載の方法。 - 疾患の標的細胞からは、24時間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間の期間に亘ってCD138が取り除かれる
請求項45に記載の方法。 - 疾患は、乳癌である
請求項48に記載の方法。 - 免疫複合体は、固形腫瘍の寛解を誘発する
請求項45及び46のいずれかに記載の方法。 - 固形腫瘍は、膵臓癌又は乳癌である
請求項50に記載の方法。 - 寛解の後、腫瘍の再成長がない期間が続く
請求項50及び51のいずれかに記載の方法。 - 疾患は、腎細胞癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、前立腺腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌、扁平上皮癌、肺癌、特に扁平上皮細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、胸腺、子宮、膀胱又は卵巣癌である
請求項45及び46のいずれかに記載の方法。 - 腫瘍は、乳癌であり、前記乳癌は、エストロゲンレセプター陰性、プロゲステロンレセプター陰性及びハーセプチン耐性の少なくともいずれかである
請求項50に記載の方法。 - 標的抗体は、改変された抗体である
請求項1から54のいずれかに記載の方法。
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