KR20230049463A - Cd138을 인식하는 재조합 단백질 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Cd138을 인식하는 재조합 단백질 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 CD138을 발현하는 세포에 독성을 갖는 재조합 단백질에 관한 것으로, 구체적으로 CD138에 높은 친화력을 가진 DR6 단백질을 포함하는 재조합 단백질 및 이를 이용하여 CD138을 발현하는 암에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 재조합 단백질 중 DR6의 세포외 도메인은 CD138을 인지하여 CD138이 발현되는 특정 암세포와 결합하고, 재조합 단백질의 인간 이뮤노글루블린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)는 자연살생세포의 IgG 수용체(FcγRIIIa, CD16a)와 결합하여 자연살생세포 내부로 활성화 신호를 전달해 줌으로써 CD138이 발현되는 세포에 대한 세포독성을 가질 수 있게 할 뿐만 아니라 상기 재조합 단백질에 약물 접합체를 결합시켜 이용할 수도 있다. 따라서, 본 발명에 의한 재조합 단백질은 CD138이 발현되는 세포에 특이적으로 세포독성을 갖는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 재조합 단백질 중 DR6의 세포외 도메인은 CD138을 인지하여 CD138이 발현되는 특정 암세포와 결합하고, 재조합 단백질의 인간 이뮤노글루블린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)는 자연살생세포의 IgG 수용체(FcγRIIIa, CD16a)와 결합하여 자연살생세포 내부로 활성화 신호를 전달해 줌으로써 CD138이 발현되는 세포에 대한 세포독성을 가질 수 있게 할 뿐만 아니라 상기 재조합 단백질에 약물 접합체를 결합시켜 이용할 수도 있다. 따라서, 본 발명에 의한 재조합 단백질은 CD138이 발현되는 세포에 특이적으로 세포독성을 갖는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 DR6 세포외 도메인을 포함하는 재조합 단백질에 관한 것으로, 구체적으로 CD138에 높은 친화력을 가진 DR6 단백질을 포함하는 재조합 단백질 및 이를 이용하여 CD138을 발현하는 암에 대한 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
CD138은 syndecan-1이라고도 불리우며, 288개의 아미노산으로 이루어진1형 막관통 단백질(type I transmembrane protein)로 리간드와 결합하여 염증 반응의 억제에 관여한다고 알려져 있다(Rops et al., 2007; Teng et al., 2012). 즉, CD138의 결핍 시 림프구 활성이 증가되거나, 항체 생산이 증가하여 자가면역질환의 예후가 나빠진다는 보고가 있기 때문에, CD138은 아직 정확한 기전은 알려져 있지 않지만 특정 면역질환에서 면역 억제 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다(Xu et al., 2005; Zhang et al., 2013). CD138은 다양한 상피 조직과 면역세포에서 발현하는 것으로 알려져 있으며, 몇몇 암종에서는 발현이 증가되어 암종의 분자 표지 또는 치료용 타겟으로 사용된다 (Czarnowski, 2021). 지금까지 보고된 CD138을 발현하는 암종은 다발골수종(multiple myeloma)(Dhodapkar et al., 1998), 유방암(breast cancer)(Malek-Hosseini et al., 2017), 췌장암(pancreatic cancer)(Conejo et al., 2000), 폐암(lung cancer)(Anttonen et al., 2001), 간암(hepatocellular carcinoma)(Regφs et al., 2020), 방광암(bladder cancer)(Kim et al., 2014), 난소암(ovarian cancer)(Davies et al., 2004), 전립선암(prostate cancer)(Szarvas et al., 2016), 결장암(colorectal cancer)(Wei et al., 2015)으로 알려져 있다.
효과적인 암 치료를 위해서 직접적으로 암 세포를 표적하는 자연살생세포(natural killer cell, NK cell)가 중요하다는 사실이 보고되어왔고, 주요 기전으로 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유발하고자 하였다(Lu et al., 2020). 또한, 항체에 직접 독소 역할을 하는 화합물을 결합시켜, 항체가 인식하는 암을 직접 죽이는 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate)에 의한 세포독성을 유도하는 시도가 연구되어지고 있다(Alley et al., 2010).
한편, Death receptor 6 (DR6)는 tumor necrosis factor (TNF) 수용체 슈퍼패밀리 21(TNFRSF21)이라고도 불리우며, 392개의 아미노산으로 구성된 막관통 단백질(transmembrane protein)로, 신호를 전달받으면 세포질 구획(cytoplasmic tail)에 세포자살을 유도하는 death 도메인을 가지고 있다(Pan et al., 1998). 현재까지 알려진 DR6의 기능은 T 림프구 활성을 조절하여 몇몇 면역질환의 예후에 관여한다는 것으로 알려져 있다(Liu et al., 2001; Schmidt et al., 2005).
현재, 항-CD138 항체를 이용한 항체-약물 접합체(antibody drug conjugate, ADC)(한국공개특허 제10-2016-0028515호)나 항-CD138 항체의 단일사슬 Fv 단편(single-chain variable fragment, scFv) 부분을 CD28과 CD3 신호전달 도메인에 접목시킨 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)(한국공개특허 제10-2021-0039126호)는 공개되어 있으나, DR6를 포함하는 재조합 단백질을 이용하여 CD138을 발현하는 단백질에 세포독성을 보임으로써 면역 항암 치료제로서 이용하는 발명에 대해서는 기재된 바 없다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 다양한 암세포에서의 CD138 발현이 확인 또는 유도된다는 점과, 상기 CD138과 DR6가 높은 친화도로 결합 가능하다는 점을 이용하여 DR6의 세포외 도메인(extracelular domain)을 사용한 CD138을 발현하는 암 세포에 특이적으로 세포독성을 가지는 재조합 단백질을 제작함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 CD138에 특이적으로 결합하는 재조합 단백질을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 재조합 단백질을 코딩하는 폴리 뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 상기 벡터로부터 형질전환된 세포를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 재조합 단백질을 유효성분으로 포함하여 CD138을 발현하는 암의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 항원 결합 부위인 DR6의 세포외 도메인; Igκ(Ig kappa) 리더 펩타이드(reader peptide); 및 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)를 포함하는 재조합 단백질을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 재조합 단백질을 코딩하는 폴리 뉴클레오티드, 상시 폴리 뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 상기 벡터로 형질전환된 세포를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 재조합 단백질이 CD138을 발현하는 암세포의 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 재조합 단백질 중 DR6의 세포외 도메인은 CD138을 인지하여 CD138이 발현되는 특정 세포와 결합하고, 재조합 단백질의 인간 이뮤노글루블린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)는 자연살생세포의 IgG 수용체(FcγRIIIa, CD16a)와 결합하여 자연살생세포 내부로 활성화 신호를 전달해 줌으로써 CD138을 발현하는 암종에 특이적으로 세포독성을 갖게 되므로 암 치료를 위한 면역세포 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 재조합 DR6 융합 단백질을 발현시키는 각 도메인의 cDNA 구역을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 발현 벡터(레트로바이럴 벡터)의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 재조합 DR6 융합 단백질의 모식도이다.
도 4는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질의 타겟인 CD138을 발현하는 암세포에서 CD138의 발현량을 유세포 분석을 이용해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5a는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질을 Chinese hamster ovary (CHO) 세포에서 발현시킨 후, protein A column을 이용한 친화크로마토그래피(affinity chromatography)로 정제한 결과를 나타낸 도이다.
도 5b는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질을 인간 IgG 중쇄의 불변 영역을 인식하는 항체(항 인간 IgG 중쇄 불변영역 항체, anti-human IgG Fc region antibody)를 이용한 웨스턴 블로팅으로 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5c는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질이 타겟인 CD138을 발현하는 암세포를 인식하는지 여부를 유세포 분석을 이용해 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 CD16a 발현 벡터(레트로바이럴 벡터)의 모식도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 CD16a 발현 벡터를 레트로바이러스 시스템을 이용하여 형질도입 시킨 자연살생세포(CD16a.NK92.MI)에서의 CD16a의 발현 비율을 공벡터(empty vector)를 형질도입 시킨 자연살생세포(Mock.NK92.MI)와 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 재조합단백질이 CD138을 발현하는 암세포에 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유발하는지 여부를 비방사성 세포독성 분석법(non-radioactive cytotoxicity assay)으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 발현 벡터(레트로바이럴 벡터)의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 재조합 DR6 융합 단백질의 모식도이다.
도 4는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질의 타겟인 CD138을 발현하는 암세포에서 CD138의 발현량을 유세포 분석을 이용해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5a는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질을 Chinese hamster ovary (CHO) 세포에서 발현시킨 후, protein A column을 이용한 친화크로마토그래피(affinity chromatography)로 정제한 결과를 나타낸 도이다.
도 5b는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질을 인간 IgG 중쇄의 불변 영역을 인식하는 항체(항 인간 IgG 중쇄 불변영역 항체, anti-human IgG Fc region antibody)를 이용한 웨스턴 블로팅으로 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5c는 본 발명에서 제공하는 재조합 단백질이 타겟인 CD138을 발현하는 암세포를 인식하는지 여부를 유세포 분석을 이용해 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 CD16a 발현 벡터(레트로바이럴 벡터)의 모식도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 CD16a 발현 벡터를 레트로바이러스 시스템을 이용하여 형질도입 시킨 자연살생세포(CD16a.NK92.MI)에서의 CD16a의 발현 비율을 공벡터(empty vector)를 형질도입 시킨 자연살생세포(Mock.NK92.MI)와 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 재조합단백질이 CD138을 발현하는 암세포에 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유발하는지 여부를 비방사성 세포독성 분석법(non-radioactive cytotoxicity assay)으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
본 발명은 하나의 양태로서, DR6의 세포외 도메인; Igκ(Ig kappa) 리더 펩타이드(reader peptide); 및 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)를 포함하는 재조합 단백질을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 "재조합 단백질" 중 DR6의 세포외 도메인은 CD138이 발현되는 특정 세포와 결합하고, 재조합 단백질의 인간 이뮤노글로블린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)는 자연살생세포의 IgG 수용체(FcγRIIIa, CD16a)와 결합하여 자연살생세포 내부로 활성화 신호를 전달해 준다. 결국, 이러한 신호는 자연살생세포를 활성화시켜 CD138이 발현되는 세포에 대한 세포독성을 가질 수 있게 한다. 또한, 상기 재조합 단백질에 약물 접합체를 결합시켜, 상기 재조합 단백질이 CD138이 발현되는 특정 세포와 결합하고, 상기 재조합 단백질에 결합된 약물 접합체에 의해 CD138이 발현되는 세포에 대한 세포독성을 가질 수 있게 한다.
본 발명에서 "CD138"은 다양한 암종(malignant cells)에서 관찰된다. 지금까지 "CD138"이 발현되는 암종은 다발골수종(multiple myeloma), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 간암, 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer) 및 결장암(colorectal cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 재조합 단백질은 CD138에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하며, 상기 "DR6"는 서열번호 1 또는 이와 95% 이상의 상동성을 나타내는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따른 재조합 단백질의 범위는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 단백질 및 상기 단백질의 기능적 동등물을 포함한다. '기능적 동등물’이란 아미노산의 부가, 치환, 또는 결실의 결과, 상기 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 1로 표시되는 단백질과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 단백질을 말한다. '실질적으로 동질의 생리활성’이란 CD138에 특이적으로 결합할 수 있는 활성을 가진 것을 의미한다.
상기 DR6의 세포외 도메인에 위치한 CD138 결합부위의 N'말단에 Igκ(Ig kappa) 리더 펩타이드(reader peptide)가 연결되며, 상기 CD138 결합부위의 C'말단에 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)가 연결될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 Igκ(Ig kappa) 리더 펩타이드(reader peptide)는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)는 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 서열번호 2 또는 서열번호 3으로 표시된 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 2 또는 서열번호 3으로 표시되는 단백질과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 단백질을 말한다.
또한, 본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 기술한 ‘CD138'에 특이적으로 결합하는 재조합 단백질’을 코딩 (암호화)할 수 있는 폴리 뉴클레오티드이다. 본 발명의 재조합 단백질을 암호화하는 폴리 뉴클레오티드는 코돈의 축퇴성 (degeneracy)으로 인하여 또는 상기 항원 수용체를 발현시키고자 하는 생물에서 선호되는 코돈을 고려하여, 코딩 영역으로부터 발현되는 항원 수용체의 아미노산 서열을 변화시키지 않는 범위 내에서 코딩영역에 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 코딩영역을 제외한 부분에서도 유전자의 발현에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 다양한 변형 또는 수식이 이루어질 수 있으며, 그러한 변형 유전자 역시 본 발명의 범위에 포함됨을 당업자는 잘 이해할 수 있을 것이다. 즉, 본 발명의 폴리 뉴클레오티드는 이와 동등한 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 한, 하나 이상의 핵산 염기가 치환, 결실, 삽입 또는 이들의 조합에 의해 변이될 수 있으며, 이들 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 폴리 뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 상기 벡터로 형질전환된 세포이다.
본 발명에서 사용되는 벡터는 당 분야에 공지된 벡터를 다양하게 사용할 수 있고, 상기 재조합 단백질을 생산하고자 하는 숙주세포의 종류에 따라 프로모터 (promoter), 종결자 (terminator), 인핸서 (enhancer) 등과 같은 발현조절 서열, 막 표적화 또는 분비를 위한 서열 등을 적절히 선택하고 목적에 따라 다양하게 조합할 수 있다. 본 발명의 벡터는 플라스미드 벡터, 코즈미드 벡터, 박테리오 파아지 벡터 및 바이러스 벡터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 벡터는 프로모터, 오퍼레이터, 개시코돈, 종결코돈, 폴리아데닐화 시그널 및 인핸서 같은 발현 조절 엘리먼트 외에도 막 표적화 또는 분비를 위한 시그널 서열 또는 리더 서열을 포함하며 목적에 따라 다양하게 제조될 수 있다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 CD138을 발현하는 암에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
상세하게는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
상기 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 투여는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강 내 투여, 정맥내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물을 매일 투여 또는 간헐적으로 투여해도 좋고, 1일당 투여 횟수는 1회 또는 2~3회로 나누어 투여하는 것이 가능하다. 두 유효성분이 각각 단제인 경우의 투여횟수는 같은 횟수여도 좋고, 다른 횟수로 해도 된다. 또한, 본 발명의 조성물은 혈액암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 다른 약물 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 개체란, CD138을 발현하는 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간과, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다면 개체의 종류는 제한 없이 포함된다.
본 발명에 있어 치료 대상이 되는 질환은 종양이 있다. 상기 종양의 종류로는 지금까지 "CD138"이 발현되는 암종은 다발골수종(multiple myeloma), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 간암, 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer) 및결장암(colorectal cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 유전자 합성 방법에 의한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질 유전자의
클로닝
본 발명의 수용성 재조합 DR6 융합 단백질을 제조하기 위해서 DR6의 세포외 도메인(extracellular domain) 각각을 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역(IgG1 heavy chain constant region)에 연결시킨 단백질 암호화 서열을 유전자 데이터베이스(database)에서 확인하였다. 그리고 상기 도메인들을 이루는 염기서열의 종결 코돈 부분을 제외한 나머지 서열들을 하나로 이어 유전자 합성을 진행하였다. 유전자 합성의 정확도는 단백질 발현 플라스미드를 제작한 후 시퀀싱을 통하여 확인하였다. 상기 재조합 단백질을 발현시키는 각 도메인의 cDNA 구역을 나타낸 모식도를 도 1에 나타내었다.
실시예
2. 수용성 재조합 DR6 융합 단백질 발현 플라스미드 제조
인간 CD138을 인식하는 DR6의 세포외 도메인과 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역을 융합시킨 재조합 단백질을 Chinese hamster ovary (CHO) 세포에 발현시키기 위해, 해당 유전자를 레트로바이러스 유래 발현벡터인 pLNCX2(Addgene)에 클로닝하였다.
먼저, pLNCX2 벡터에 클로닝하기 위해서 5′말단에 제한효소 XhoI의 절단 부위 서열을 만드는 프라이머를 합성하여 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)으로 제한효소 절단 부위를 만들고, 3′말단에도 제한효소 NotI의 절단 부위 서열을 만드는 프라이머를 합성하여 중합효소연쇄반응으로 제한효소 절단 부위를 만들었다. 그 후 중합효소연쇄반응으로 인해 제한효소 절단 부위를 가진 유전자를 5′말단은 XhoI을 처리하였으며, 3′말단은 NotI을 처리하였다. 그리고 발현 벡터의 다중클로닝 자리를 xhoI과 NotI을 처리하여 유전자가 삽입될 수 있게 만들었다. 제한효소가 처리된 유전자와 발현 벡터를 섞어 준 다음, 결합 효소(ligase)를 처리하여 연결하였다.
그 결과 인간 CD138을 인식하는 DR6의 세포외 도메인과 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역을 융합시킨 단백질(도 3 참조)을 발현하는 재조합 벡터 DR6-IgG.pLNCX2를 완성하였다(도 2 참조).
실시예
3. CD138을 발현하는 사람 세포주 screening
CD138을 세포 표면에 발현하는 사람 세포주를 screening하기 위해서, 다발골수종(multiple myeloma) 유래 세포주인 RPMI-8226 (ATCC)에서 CD138의 발현을 확인하였다. 발현 확인을 위해 형광단백질이 부착된 CD138과 결합이 가능한 항체(biolegend)를 상기 세포주들에 처리한 후, 유세포 분석(fluorescence-activated cell sorting)을 이용하였다. 분석결과, RPMI-8226 세포주에서 CD138을 발현하는 것을 확인하였다(도 4 참조).
상기 결과를 근거로 CD138을 발현하는 RPMI-8226 세포주를 타겟 세포로 이용하여, 제작한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질(DR6-Ig)에 대한 친화도를 측정하였다.
실시예
4. 수용성 재조합 DR6 융합 단백질과 CD138을 발현하는 사람 세포주의 친화도 측정
제작한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질이 CD138을 발현하는 사람 세포주와 친화도가 있는지 확인하기 위하여, 수용성 재조합 DR6 융합 단백질을 CHO 세포에서 발현시킨 후, protein A column을 이용하여 친화크로마토그래피(affinity chromatography) (GE healthcare)로 정제하였다(도 5a 참조).
또한, 정제한 수용성 키메릭 항원 수용체를 인간 IgG 중쇄의 불변 영역을 인식하는 항체(항 인간 IgG 중쇄 불변영역 항체, anti-human IgG Fc region antibody, abcam)를 이용하여 웨스턴 블로팅으로 확인하였다(도 5b 참조).
그 후, 상기 정제한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질을 CD138을 발현하는 세포주(RPMI-8226 세포주)에 처리하여 수용성 재조합 DR6 융합 단백질이 해당 세포와 결합이 가능한지 유세포 분석을 통하여 확인한 결과를 도 5c에 나타내었다.
도 5c에 나타난 바와 같이, CD138을 발현하는 RPMI-8226 세포는 control Ig (isotype control)과 결합하지 않았으나, 수용성 DR6 융합 단백질(DR6-Ig)과는 결합하는 것을 확인하였다.
상기 결과에서 확인된 바와 같이, 제작한 수용성 DR6 융합 단백질이 CD138을 발현하는 사람 세포주와 친화도가 높음을 확인하였고, 이는 CD138 발현 세포주인 RPMI-8226 세포를, 제작한 수용성 DR6 융합 단백질(DR6-Ig)의 CD138 단백질 특이적 세포독성 검증을 위해 사용할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, RPMI-8226 세포를 표적세포로 하여 DR6-Ig를 이용한 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cell cytotoxicity, ADCC)을 측정하였다.
실시예
5. 자연살생세포에
IgG
수용체(
FcγRIIIa
,
CD16a
) 발현
상기 제작한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질이 CD138을 발현하는 세포에 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유발하는지를 시험하기 위해, 자연살생세포(Natural killer cell, NK cell)인 NK92.MI 세포(ATCC)에 IgG 수용체(FcγRIIIa, CD16a)를 발현시켰다.
우선, 인간 CD16a의 유전자 합성을 진행하였고, 유전자 합성의 정확도는 단백질 발현 플라스미드를 제작한 후 시퀀싱을 통하여 확인하였다(GenBank bumber: NM_000569.7). 그 후, 인간 CD16a를 NK92.MI 세포에 발현시키기 위해, 해당 유전자를 레트로바이러스 유래 발현벡터인 pLNCX2(Addgene)에 제한효소 HindIII와 NotI의 절단 부위를 이용하여 인간 CD16a.pLNCX2를 클로닝하였다(도 6참조). 그 후, 인간 CD16a를 NK92.MI 세포에 발현시킨 후, 항체와 유세포분석기를 이용하여, NK92.MI 세포에서 인간 CD16a의 발현을 항 인간 CD16a 항체(anti-human CD16a antibody, BD biosciences)와 유세포분석기(flow cytometry)로 확인하였다. 이때 음성 대조군으로는 NK92.MI 세포에 공벡터(empty pLNCX2)만을 발현시킨 세포(Mock.NK92.MI)를 사용하였다(도 7 참조).
상기 결과에서 확인된 바와 같이, 인간 CD16a이 세포 표면에 발현하는 NK92.MI 세포(CD16a.NK92.MI)를 제작한 수용성 융합 단백질의 CD138 단백질 특이적 항체 의존성 세포독성(ADCC, antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 검증을 위해 사용할 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예
6. 수용성 재조합 DR6 융합 단백질의 CD138 발현 세포 특이적 항체 의존성 세포 독성 검증
상기 제작한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질이 CD138을 발현하는 세포에 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유발하는지를 시험하기 위해, 상기 실시예 3과 4에서 선정한 표적 세포(target cell)인 CD138을 발현하는 RPMI-8226 세포를 상기 실시예 5에서 제작된 인간 CD16a를 발현하는 NK92.MI 세포(CD16a.NK cell)를 작동 세포(effector)로 하여 제작한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질(1 μg/ml)을 배양액에 넣고 각각 6 시간 동안 공배양 하였다. 이때, 융합 단백질의 음성 대조군으로 control Ig (human IgG, 1 μg/ml)를 사용하였다. 공배양 후 상층액에 존재하는 젖산 탈수소 효소(lactate dehydrogenase)의 양으로 각각의 자연살생세포(CD16a.NK cell 또는 mock.NK cell)의 표적 세포에 대한 세포독성 정도를 측정하는 비방사성 세포독성 분석법(non-radioactive cytotoxicity assay)을 이용하였다.
먼저, 96 well 세포 배양 접시의 well에 작동 세포(1x105 cell)와 표적 세포(1x104 cell)를 각각 넣어 effector: target ratio를 10:1로 맞추고, well당 부피는 100μl가 되도록 접종하였다. 그 후 제작한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질(1 μg/ml) 또는 control Ig (human IgG, 1 μg/ml)를 넣어주고, 원심분리기를 이용해 250g에서 4분 동안 원심분리하여 세포 간 간격을 가깝게 만든다. 6시간 배양 후 각 well의 상층액을 50μl씩 걷어내어 흡광도 측정용 투명 96 well 접시에 옮긴 후 분석용액 및 1M 염산용액을 처리하여 효소 반응을 진행 및 정지시킨다. 효소 반응을 정지시키고 난 후에는 형광/발광/흡광 측정기(multi-detection plate reader)를 이용하여 490nm 파장대의 흡광도를 측정 및 수치 변환하여 각 well의 작동 세포에 의한 표적 세포의 세포독성 정도를 정량화하였다.
그 결과 도 8에서 나타낸 바와 같이, 제작한 재조합 수용성 DR6 단백질을 넣어주고, 표적 세포(target cell)로 CD138을 발현하는 RPMI-8226 세포를 공배양 했을 때는 43%의 매우 높은 독성을 보인 반면, control Ig (human IgG)를 넣어주고, 표적 세포(target cell)로 RPMI-8226 세포를 공배양 했을 때는 9%의 독성을 보였다.
상기 결과를 통해 제작한 수용성 재조합 DR6 융합 단백질이 CD138 단백질을 발현하는 세포에 특이적인 항체 의존성 세포 독성(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유발한다는 것을 확인함으로써, 상기 재조합 단백질을 이용하여 효과적으로 관련된 암 질환 치료가 가능함을 확인할 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
<110> IMMUNOLOGICAL DESIGNINGLAB CO., LTD
<120> Recombinant protein which recognizes CD138 and the composition
comprising the same for treating cancer
<130> KP21-0045-ILDL
<160> 7
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 308
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DR6 extracellular domain
<400> 1
Gln Pro Glu Gln Lys Ala Ser Asn Leu Ile Gly Thr Tyr Arg His Val
1 5 10 15
Asp Arg Ala Thr Gly Gln Val Leu Thr Cys Asp Lys Cys Pro Ala Gly
20 25 30
Thr Tyr Val Ser Glu His Cys Thr Asn Thr Ser Leu Arg Val Cys Ser
35 40 45
Ser Cys Pro Val Gly Thr Phe Thr Arg His Glu Asn Gly Ile Glu Lys
50 55 60
Cys His Asp Cys Ser Gln Pro Cys Pro Trp Pro Met Ile Glu Lys Leu
65 70 75 80
Pro Cys Ala Ala Leu Thr Asp Arg Glu Cys Thr Cys Pro Pro Gly Met
85 90 95
Phe Gln Ser Asn Ala Thr Cys Ala Pro His Thr Val Cys Pro Val Gly
100 105 110
Trp Gly Val Arg Lys Lys Gly Thr Glu Thr Glu Asp Val Arg Cys Lys
115 120 125
Gln Cys Ala Arg Gly Thr Phe Ser Asp Val Pro Ser Ser Val Met Lys
130 135 140
Cys Lys Ala Tyr Thr Asp Cys Leu Ser Gln Asn Leu Val Val Ile Lys
145 150 155 160
Pro Gly Thr Lys Glu Thr Asp Asn Val Cys Gly Thr Leu Pro Ser Phe
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Ser Pro Ser Pro Gly Thr Ala Ile Phe Pro Arg Pro
180 185 190
Glu His Met Glu Thr His Glu Val Pro Ser Ser Thr Tyr Val Pro Lys
195 200 205
Gly Met Asn Ser Thr Glu Ser Asn Ser Ser Ala Ser Val Arg Pro Lys
210 215 220
Val Leu Ser Ser Ile Gln Glu Gly Thr Val Pro Asp Asn Thr Ser Ser
225 230 235 240
Ala Arg Gly Lys Glu Asp Val Asn Lys Thr Leu Pro Asn Leu Gln Val
245 250 255
Val Asn His Gln Gln Gly Pro His His Arg His Ile Leu Lys Leu Leu
260 265 270
Pro Ser Met Glu Ala Thr Gly Gly Glu Lys Ser Ser Thr Pro Ile Lys
275 280 285
Gly Pro Lys Arg Gly His Pro Arg Gln Asn Leu His Lys His Phe Asp
290 295 300
Ile Asn Glu His
305
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human Ig kappa leader peptide
<400> 2
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp
20
<210> 3
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1 heavy chain constant region
<400> 3
Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
1 5 10 15
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 25 30
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
35 40 45
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
50 55 60
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
65 70 75 80
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
85 90 95
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
100 105 110
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
115 120 125
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
130 135 140
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
165 170 175
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
180 185 190
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
195 200 205
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
210 215 220
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 4
<211> 924
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DR6 extracellular domain
<400> 4
cagccagaac agaaggcctc gaatctcatt ggcacatacc gccatgttga ccgtgccacc 60
ggccaggtgc taacctgtga caagtgtcca gcaggaacct atgtctctga gcattgtacc 120
aacacaagcc tgcgcgtctg cagcagttgc cctgtgggga cctttaccag gcatgagaat 180
ggcatagaga aatgccatga ctgtagtcag ccatgcccat ggccaatgat tgagaaatta 240
ccttgtgctg ccttgactga ccgagaatgc acttgcccac ctggcatgtt ccagtctaac 300
gctacctgtg ccccccatac ggtgtgtcct gtgggttggg gtgtgcggaa gaaagggaca 360
gagactgagg atgtgcggtg taagcagtgt gctcggggta ccttctcaga tgtgccttct 420
agtgtgatga aatgcaaagc atacacagac tgtctgagtc agaacctggt ggtgatcaag 480
ccggggacca aggagacaga caacgtctgt ggcacactcc cgtccttctc cagctccacc 540
tcaccttccc ctggcacagc catctttcca cgccctgagc acatggaaac ccatgaagtc 600
ccttcctcca cttatgttcc caaaggcatg aactcaacag aatccaactc ttctgcctct 660
gttagaccaa aggtactgag tagcatccag gaagggacag tccctgacaa cacaagctca 720
gcaaggggga aggaagacgt gaacaagacc ctcccaaacc ttcaggtagt caaccaccag 780
caaggccccc accacagaca catcctgaag ctgctgccgt ccatggaggc cactgggggc 840
gagaagtcca gcacgcccat caagggcccc aagaggggac atcctagaca gaacctacac 900
aagcattttg acatcaatga gcat 924
<210> 5
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human Ig kappa leader peptide
<400> 5
atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60
gac 63
<210> 6
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1 heavy chain constant region
<400> 6
ggatccgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 60
ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 120
tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 180
aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 240
gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 300
ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag 360
aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 420
tcacgagatg agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 480
cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 540
acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac 600
aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 660
aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aatga 705
<210> 7
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD16a
<400> 7
atgtggcagc tgctcctccc aactgctctg ctacttctag tttcagctgg catgcggact 60
gaagatctcc caaaggctgt ggtgttcctg gagcctcaat ggtacagggt gctcgagaag 120
gacagtgtga ctctgaagtg ccagggagcc tactcccctg aggacaattc cacacagtgg 180
tttcacaatg agagcctcat ctcaagccag gcctcgagct acttcattga cgctgccaca 240
gtcgacgaca gtggagagta caggtgccag acaaacctct ccaccctcag tgacccggtg 300
cagctagaag tccatatcgg ctggctgttg ctccaggccc ctcggtgggt gttcaaggag 360
gaagacccta ttcacctgag gtgtcacagc tggaagaaca ctgctctgca taaggtcaca 420
tatttacaga atggcaaagg caggaagtat tttcatcata attctgactt ctacattcca 480
aaagccacac tcaaagacag cggctcctac ttctgcaggg ggcttgttgg gagtaaaaat 540
gtgtcttcag agactgtgaa catcaccatc actcaaggtt tggcagtgtc aaccatctca 600
tcattctttc cacctgggta ccaagtctct ttctgcttgg tgatggtact cctttttgca 660
gtggacacag gactatattt ctctgtgaag acaaacattc gaagctcaac aagagactgg 720
aaggaccata aatttaaatg gagaaaggac cctcaagaca aatga 765
Claims (9)
- CD138에 특이적으로 결합하는 DR6의 항원 결합 도메인; Igκ(Ig kappa) 리더 펩타이드(reader peptide); 및 인간 이뮤노글로블린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)를 포함하는 재조합 단백질.
- 제1항에 있어서,
상기 항원 결합 도메인은 DR6의 세포외 도메인 한 쌍이 이합체(dimer)의 형태로 각각 인간 이뮤노글로블린 G1 중쇄 불변 영역(IgG1 heavy chain constant region)에 연결된 것을 특징으로 하는 재조합 단백질. - 제2항에 있어서,
상기 DR6의 세포외 도메인은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 재조합 단백질. - 제1항에 있어서,
Igκ(Ig kappa) 리더 펩타이드(reader peptide)는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며, 인간 이뮤노글로불린 G1 중쇄 불변 영역부위(human IgG1 heavy chain constant region)는 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 재조합 단백질. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 재조합 단백질을 코딩하는 폴리 뉴클레오티드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 재조합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제6항의 벡터로 형질전환된 세포.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 재조합 단백질을 유효성분으로 포함하는, CD138을 발현하는 암의 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 CD138을 발현하는 암은 다발골수종(multiple myeloma), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 간암, 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer) 및 결장암(colorectal cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
Priority Applications (2)
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Citations (2)
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