JP2016047833A - Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 - Google Patents
Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016047833A JP2016047833A JP2015212009A JP2015212009A JP2016047833A JP 2016047833 A JP2016047833 A JP 2016047833A JP 2015212009 A JP2015212009 A JP 2015212009A JP 2015212009 A JP2015212009 A JP 2015212009A JP 2016047833 A JP2016047833 A JP 2016047833A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alaninate
- solution
- sodium
- pantothenate
- alanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 title description 20
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 title description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940115458 pantolactone Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 46
- QKJPFZCCZMBRFB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-aminopropanoate Chemical compound [Na+].NCCC([O-])=O QKJPFZCCZMBRFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 10
- GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M sodium D-pantothenate Chemical compound [Na+].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GQTHJBOWLPZUOI-FJXQXJEOSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068459 sodium pantothenate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 2
- -1 and if necessary Chemical compound 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 claims 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-M beta-alaninate Chemical compound NCCC([O-])=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 24
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 16
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 15
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- OTOIIPJYVQJATP-BYPYZUCNSA-M (R)-pantoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C([O-])=O OTOIIPJYVQJATP-BYPYZUCNSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000019188 sodium D-pantothenate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011756 sodium D-pantothenate Substances 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- SERHXTVXHNVDKA-SCSAIBSYSA-N (3s)-3-hydroxy-4,4-dimethyloxolan-2-one Chemical compound CC1(C)COC(=O)[C@H]1O SERHXTVXHNVDKA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- TXPKUUXHNFRBPS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCCC(O)=O TXPKUUXHNFRBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 2
- SERHXTVXHNVDKA-UHFFFAOYSA-N pantolactone Chemical compound CC1(C)COC(=O)C1O SERHXTVXHNVDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCSTCCKNZMDHA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropanoylamino)propanoic acid Chemical compound NCCC(=O)NCCC(O)=O DWCSTCCKNZMDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M alaninate Chemical compound CC(N)C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- SIEVQTNTRMBCHO-UHFFFAOYSA-N pantolactone Natural products CC1(C)OC(=O)CC1O SIEVQTNTRMBCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/26—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing carboxyl groups by reaction with HCN, or a salt thereof, and amines, or from aminonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する方法の提供。
【解決手段】β−アミノ−プロピオニトリルの加水分解をアルカリ性水性媒体又はアルコール／水混合物中で行い、その後、溶媒をアルコールに交換し、それにより、最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となるようにするＮａ−β−アラニネートの合成方法。
【選択図】なし
【解決手段】β−アミノ−プロピオニトリルの加水分解をアルカリ性水性媒体又はアルコール／水混合物中で行い、その後、溶媒をアルコールに交換し、それにより、最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となるようにするＮａ−β−アラニネートの合成方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、β−アミノ−プロピオニトリルからＮａ−β−アラニネートを製造する方法に関する。
Ｎａ−β−アラニネートは、アラニネートをＬ−またはＤＬ−パントラクトンと反応させることによってそれぞれＮａ−またはＣａ−Ｄ−またはＤＬ−パントテネートを製造する際の中間体である。
米国特許第４，２５８，２１０号明細書には、ベータ−アミノプロピオニトリルから結晶性ナトリウムＤ−パントテネートを製造する方法が記載されている。その方法では、ベータ−アミノプロピオニトリルを水酸化ナトリウム水溶液により鹸化してナトリウムベータ−アラニネート溶液を生成させ、二段乾燥法により水分含量１％の乾燥ナトリウムベータ−アラニネートを得、その乾燥ナトリウムベータ−アラニネートを低級アルカノール溶媒に溶解し、Ｌ−パントラクトンと反応させて結晶性ナトリウムＤ−パントテネートを得る。しかしながら、ヒトが消費するのに適した純度のナトリウムＤ−パントテネートを得るには、さらなる結晶化が必要であることが判明している。
従来法のナトリウムベータ−アラニネートに含まれる主な不純物は、無機イオンは別にして、ベータ−アミノプロピオニトリルの水酸化ナトリウム水溶液による鹸化の際に生じるもの、すなわち、ナトリウム塩の形態のジ−（２−カルボキシエチル）−アミン（イミノ−ジ−プロピオン酸（ＩＤＰＡ）とも称する）およびベータ−アラニル−ベータ−アラニン（それぞれ、ＩおよびＩＩ）である。アミンＩはパントラクトンと反応しないが、ジペプチドＩＩはＬ−パントラクトンと反応してＤ（＋）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−β−アラニル−β−アラニン（ＩＩＩ）を生成する。
ヒトが消費するための高純度のＤ−カルシウムパントテネートの需要が増加していることを考慮すれば、上記方法をさらに改良するニーズ、および、非常に経済的な、すなわち、さらなる結晶化を行う必要がなく、収率の高い高純度結晶質ナトリウムおよびカルシウムＤ−パントテネート合成法を開発するニーズが存在する。
したがって、本発明は、Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する改良された方法であって、アルコール溶液としてＮａ−β−アラニネートを得る工程の改良が、
（ａ）アルカリ性水性媒体またはアルコール／水混合物中で、β−アミノ−プロピオニトリルを加水分解し、その後、
（ｂ）最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となる方法で、溶媒をアルコールに交換すること
を含む方法に関する。鹸化は、水、または水と１種もしくは複数のアルコールとの混合物中で行うことができる。必要ならば、添加溶剤を使用するもしくは使用しない蒸留をそれ自体知られた方法で行うことによって、水を除去することができる。「交換」という用語は、元の１種もしくは複数の溶媒の一部または全部を除去することを含むものとする。これは、Ｌ−パントラクトンと直接反応させて高純度のナトリウムＤ−パントテネート（これも、また、カルシウムＤ−パントテネートに変換することができ、後者はヒト用食品での使用、または医薬品としての使用における仕様要求を満たす）を得ることができるナトリウムベータ−アラニネートのアルコール溶液が最終的に得られること意味する。これは、より具体的には、例えばカルシウムパントエートの含量が０．８０％（ｗ／ｗ）未満で、かつカルシウムパント−β−アラニル−β−アラニネート（ＩＩＩのカルシウム塩）の含量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
（ａ）アルカリ性水性媒体またはアルコール／水混合物中で、β−アミノ−プロピオニトリルを加水分解し、その後、
（ｂ）最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となる方法で、溶媒をアルコールに交換すること
を含む方法に関する。鹸化は、水、または水と１種もしくは複数のアルコールとの混合物中で行うことができる。必要ならば、添加溶剤を使用するもしくは使用しない蒸留をそれ自体知られた方法で行うことによって、水を除去することができる。「交換」という用語は、元の１種もしくは複数の溶媒の一部または全部を除去することを含むものとする。これは、Ｌ−パントラクトンと直接反応させて高純度のナトリウムＤ−パントテネート（これも、また、カルシウムＤ−パントテネートに変換することができ、後者はヒト用食品での使用、または医薬品としての使用における仕様要求を満たす）を得ることができるナトリウムベータ−アラニネートのアルコール溶液が最終的に得られること意味する。これは、より具体的には、例えばカルシウムパントエートの含量が０．８０％（ｗ／ｗ）未満で、かつカルシウムパント−β−アラニル−β−アラニネート（ＩＩＩのカルシウム塩）の含量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
より具体的には、本発明の改良方法は、
（ａ）β−アミノ−プロピオニトリルを過剰の水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール／水溶液に６０〜９５℃の温度で加え、必要ならばその混合物をさらに加熱し、水を除去する工程；
（ｂ）過剰の水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより、β−アラニンが過剰になるのを避けつつ、中和して、所望の濃度の溶液を直接得る工程；
（ｃ）水を除去する工程、および
（ｄ）ナトリウム−β−アラニネートをＣ１〜８−アルコールに溶解して、所望の濃度のナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を得る工程
を含む。
（ａ）β−アミノ−プロピオニトリルを過剰の水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール／水溶液に６０〜９５℃の温度で加え、必要ならばその混合物をさらに加熱し、水を除去する工程；
（ｂ）過剰の水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより、β−アラニンが過剰になるのを避けつつ、中和して、所望の濃度の溶液を直接得る工程；
（ｃ）水を除去する工程、および
（ｄ）ナトリウム−β−アラニネートをＣ１〜８−アルコールに溶解して、所望の濃度のナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を得る工程
を含む。
β−アミノ−プロピオニトリルは、攪拌しながら、過剰の水酸化ナトリウム水溶液（例えば、約３３ｗ／ｗ％溶液）に添加することが有利である。β−アミノ−プロピオニトリルを添加する好ましい温度範囲は、９０〜９５℃である。生成するアンモニアは、鉱酸水溶液により外部スクラバー中に公知の方法で吸収させることができる。
β−アミノ−プロピオニトリルと水酸化ナトリウムの好ましいモル量は、１：１．０１〜１０の範囲であり、より好ましくは１：１．０１〜２．０、最も好ましくは１：１．０３〜１．１の範囲である。反応終了後、反応混合物をさらに加熱、例えば、還流させて、水の少なくとも一部を蒸留により除去してもよい。この操作中に内部温度は上昇するであろう。反応は、必要ならば不活性ガス雰囲気中、大気圧下、または加圧下で行ってもよい。
残った反応混合物中の過剰な水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより中和する。従来技術の方法では、このβ−アラニンを購入していた。しかしながら、本発明では、工程（ｂ）の過剰な水酸化ナトリウムの中和に用いるβ−アラニンを、本方法それ自体の中で、本発明の工程（ａ）で得られたナトリウムβ−アラニネートの一部をイオン交換することにより得る。この副工程により、経済性の面でプロセス全体がより魅力的になる。多くの適切なイオン交換樹脂が商業的に入手でき、この目的のために使用することができる。
適当な寸法のカラム中で、樹脂にβ−アラニネートを通液し、脱イオン水で樹脂を洗浄した後、樹脂を鉱酸水溶液で再生する。言うまでもなく、中和用のβ−アラニンは、また、当量の酸、好ましくは鉱酸水溶液を加えることにより、そのナトリウム塩から得ることができる。
本方法の中和工程では、過剰なβ−アラニンの使用は避けるべきである。これは、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、滴定を行うことにより達成することができる。６０％のナトリウムβ−アラニネート水溶液を得ることが好ましい。
残留する水のナトリウムβ−アラニネート溶液からの除去は、常圧または減圧下で、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、添加溶剤を用いる共沸蒸留、すなわち米国特許第４，２５８，２１０号明細書に記載されている方法により行うことができる。この特定の二段水分除去法を使用する場合には、第１の工程において、流下薄膜型蒸発器を使用し、残留水分量が５〜１５％（ｗ／ｗ）になるまで減圧下で蒸発させ、そして、第２の工程において、薄膜型蒸発器を使用し、残留水分量が０．５％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは０．２０％（ｗ／ｗ）以下になるまで、さらに低い圧力下で蒸発させることが有利である。第２の蒸発工程は、窒素ストリッピングを行うことにより達成することができる。
二段減圧水分除去法の結果として、高純度のナトリウムβ−アラニネート溶解物が得られ、これを、真空解放後、Ｃ１〜８アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノールに溶解して、水分含有量が０．５％以下、好ましくは０．２％（ｗ／ｗ）以下である、１〜４０％（ｗ／ｗ）のナトリウムβ−アラニネートのアルカノール溶液を得る。「溶解した」および「溶解している」という用語は、それぞれ「分散した」および「分散している」を含む。
このようにして得られた、または、得ることができるナトリウムβ−アラニネート溶液は、それ自体、本発明の一態様を示すものであるが、その後、Ｒ−パントラクトンと反応させてナトリウムパントテネートを得ることができる。それは、必要に応じて、さらにパントテン酸またはその塩、好ましくはカルシウム塩に、結晶化工程の追加を必要とせずに変換される。「溶液」および「溶解」という用語は「分散」を含む。
それ自体知られた方法、またはそれに類似した方法で、カルシウムまたはナトリウムＤ−パントテネートがそれぞれ得られ、後者はカルシウムＤ−パントテネートへと変換することができる。
これらの溶液から所望のカルシウムＤ−パントテネートを、高収率で、かつヒト用食品適用物、ヒト用ビタミン調製物または医薬製剤の調製に使用するための仕様を満たす純度で得ることができる。
以上説明した方法、および以下の実施例で得られた／得ることができるナトリウムβ−アラニネート溶液およびカルシウムＤ−パントテネートは、本発明の一態様である。
最後に、ここに記載した方法により得られるカルシウムＤ−パントテネートの、ヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物、並びに医薬製剤の製造における使用もまた、本発明の一態様である。
そのようなヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物、並びに医薬製剤の製造方法は、当業者にはよく知られている。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。特に断らない限り、全てのパーセント表示はｗ／ｗ基準である。
［実施例１］
［β−アミノプロピオニトリルからのＮａ−β−アラニネート］
１３．３４ｋｇの脱イオン水（ＭＷ＝１８．０２、７４０．２９ｍｏｌ、２．６当量）および２５．１２ｋｇのＮａＯＨ水溶液（５０％）（ＮａＯＨ：ＭＷ＝４０．００、３１４．００ｍｏｌ、１．１当量；水：ＭＷ＝１８．０２、６９７．００ｍｏｌ、２．４当量）の混合物を６３Ｌのステンレス鋼製反応槽中で内部温度（ＩＴ）９０℃に加熱した。２０．０２ｇのベータ−アミノプロピオニトリル（ＡＰＮ）（ＭＷ＝７０．０９、９９．０ｗ／ｗ％、２８２．７７ｍｏｌ、１．０当量）を、９０〜９５℃のＩＴで３０分かけてこの予備加熱した混合物に加えた。生成したアンモニアを、１０％硫酸水溶液を充填した外部スクラバーに吸収させた。
［β−アミノプロピオニトリルからのＮａ−β−アラニネート］
１３．３４ｋｇの脱イオン水（ＭＷ＝１８．０２、７４０．２９ｍｏｌ、２．６当量）および２５．１２ｋｇのＮａＯＨ水溶液（５０％）（ＮａＯＨ：ＭＷ＝４０．００、３１４．００ｍｏｌ、１．１当量；水：ＭＷ＝１８．０２、６９７．００ｍｏｌ、２．４当量）の混合物を６３Ｌのステンレス鋼製反応槽中で内部温度（ＩＴ）９０℃に加熱した。２０．０２ｇのベータ−アミノプロピオニトリル（ＡＰＮ）（ＭＷ＝７０．０９、９９．０ｗ／ｗ％、２８２．７７ｍｏｌ、１．０当量）を、９０〜９５℃のＩＴで３０分かけてこの予備加熱した混合物に加えた。生成したアンモニアを、１０％硫酸水溶液を充填した外部スクラバーに吸収させた。
ＡＰＮ添加完了後、反応混合物を９０℃のＩＴで４５分間攪拌した。その後、反応混合物を加熱還流させた。還流下、反応混合物から６．５７ｋｇの水が蒸留された。水の還流／蒸留を３．５時間行った後、ＨＰＬＣにより反応混合物を分析した。
結果：β−アラニン：５２．３７ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．６８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０２ｗ／ｗ％。
４６．４５ｋｇの反応混合物が得られた（上記分析で収率９６．７％）。ＩＴが３０℃になるまで反応混合物を冷却し、分割した。４０．８８ｋｇ（８８％）を、直接、中和工程に使用し、５．５７ｋｇ（１２％）を、３．５５ｋｇの脱イオン水で希釈し、ベータ−アラニンを生成するイオン交換工程に使用した。
［実施例２］
［イオン交換によるβ−アラニン］
β−アラニン溶液を生成するため、実施例１で得られた希釈反応混合物（９．０ｋｇ）をイオン交換工程に使用した。
［イオン交換によるβ−アラニン］
β−アラニン溶液を生成するため、実施例１で得られた希釈反応混合物（９．０ｋｇ）をイオン交換工程に使用した。
分析（ＨＰＬＣ）：β−アラニン：３２．０１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．２８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％。
使用前に脱イオン水により洗浄した、直径５．３ｃｍの２．５ｍステンレス鋼製カラムに、ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）製のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５を４．５Ｌ充填した（１．７ｍｏｌ／Ｌ、７．６５ｍｏｌ）。Ｎａ−ベータ−Ａｌａ供給溶液を３００ｇ／分の流量でカラムに供給した。
この特定の装置により、この供給溶液を用いて５サイクル実行した。各サイクル後、１０％の硫酸溶液でカラムを再生し、その後、水で洗浄した。
中和用β−アラニンを含有する５サイクル全ての主フラクションを混合したところ、９．７６ｋｇが得られた。ベータ−Ａｌａの回収率：９５．６％。
分析：β−アラニン：２８．２１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．３５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；ナトリウム（イオンクロマトグラフィ［ＩＣ］）：４３８ｐｐｍ。
［実施例３］
［過剰ＮａＯＨの正確な中和］
実施例１に記載したようにして得られた３８．５７ｋｇの非希釈反応溶液の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、正確に７．１２ｋｇの実施例２で得られたβ−アラニン溶液で中和した。ＩＴ＜２７℃で、３０分かけてベータ−アラニン溶液を加えた。
［過剰ＮａＯＨの正確な中和］
実施例１に記載したようにして得られた３８．５７ｋｇの非希釈反応溶液の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、正確に７．１２ｋｇの実施例２で得られたβ−アラニン溶液で中和した。ＩＴ＜２７℃で、３０分かけてベータ−アラニン溶液を加えた。
β−アラニン溶液の必要量は、少量の反応溶液のサンプルを滴定することによって求めた。２．５０％のβ−アラニンによる過剰中和が最適であると考えられた。
β−アラニン溶液を添加後、混合物をさらに１５分間攪拌した。４５．６９ｋｇの中和溶液が得られた。
結果：β−アラニン：４８．２６ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．６７ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％。
その結果、６０．１９％のＮａ−ベータ−Ａｌａ水溶液が得られた。混合物中のβ−アラニン過剰量は０．２２％であった。
［実施例４］
［Ｎａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例３からのＮａ−ベータ−アラニネート溶液を、５．５９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器は以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
［Ｎａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例３からのＮａ−ベータ−アラニネート溶液を、５．５９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器は以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
混合物から１．６５ｋｇ／時の水が流下膜で蒸留された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６６．７５ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：２．１１ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；水：１４．６１ｗ／ｗ％。
分析：β−アラニン：６６．７５ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：２．１１ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；水：１４．６１ｗ／ｗ％。
濃縮液を３．９０ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下のパラメータで運転した。
圧力：１８ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。
圧力：１８ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。
Ｎａ−ベータ−Ａｌａから０．５５ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留された。
薄膜型蒸発器からの溶融ナトリウムベータ−アラニネートを、５．７８ｋｇ／時のメタノールで満たされている６３Ｌのステンレス鋼製溶解槽へ直接投入した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程で内部温度が＜２５℃になるようにした。
溶解槽から９．１６ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
分析：β−アラニン：２８．６７ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．４１ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０１ｗ／ｗ％；水：０．１９ｗ／ｗ％。
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で９９．０％であった。
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２１．８ｍｍｏｌ）を４１．９ｇ（３２１．８ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２１．８ｍｍｏｌ）を４１．９ｇ（３２１．８ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７９．６４ｇ、１６３．９３ｍｍｏｌ。収率：９６．３％。
［分析：］
カルシウムパントテネート：９８．０９ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．５９ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０２ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
カルシウムパントテネート：９８．０９ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．５９ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０２ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
［実施例５］
［窒素によるＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
この実験では、別のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を使用した。この水分除去のための出発物質は、ベータ−アラニンによる過剰中和率は３．４％であり、分析したところ、β−アラニン：４６．４１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．６９ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０６ｗ／ｗ％を含有した。
［窒素によるＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
この実験では、別のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を使用した。この水分除去のための出発物質は、ベータ−アラニンによる過剰中和率は３．４％であり、分析したところ、β−アラニン：４６．４１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．６９ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０６ｗ／ｗ％を含有した。
この溶液を、５．７５ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
混合物から１．８６ｋｇ／時の水が流下膜で蒸留された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６８．５９ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．９４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０９ｗ／ｗ％；水：１１．５５ｗ／ｗ％。
分析：β−アラニン：６８．５９ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．９４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０９ｗ／ｗ％；水：１１．５５ｗ／ｗ％。
濃縮液を３．９０ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：２２ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器最下部における窒素供給量：３０Ｌ／時。
圧力：２２ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器最下部における窒素供給量：３０Ｌ／時。
０．４１ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留除去された。薄膜型蒸発器からの溶融Ｎａ−β−アラニネートは、直接、５．８５ｋｇ／時のメタノールで満たされている６３Ｌステンレス鋼製溶解槽へ投入した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程でＩＴが＜２５℃になるようにした。
溶解槽から９．２７ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−β−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
分析：β−アラニン：２８．８２ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：１．２８ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０４ｗ／ｗ％；水：０．０９ｗ／ｗ％。
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で量論通りであった。
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２３．４ｍｍｏｌ）を４２．１ｇ（３２３．４ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３２３．４ｍｍｏｌ）を４２．１ｇ（３２３．４ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７６．７８ｇ、１６０．６８ｍｍｏｌ。収率：９２．９％。
［分析：］
カルシウムパントテネート：９９．７３ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．２５ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０８ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
カルシウムパントテネート：９９．７３ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．２５ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．０８ｗ／ｗ％
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
［実施例６］
［過剰ＮａＯＨの過剰中和：］
β−アラニン：５１．８０ｗ／ｗ％、ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．１７ｗ／ｗ％を含有する非希釈反応溶液（実施例１と同じ方法で行った加水分解実験で得られたもの）４０．８８ｋｇ中の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、β−アラニン：２６．９１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．０３ｗ／ｗ％、ナトリウム（ＩＣ）：３８０ｐｐｍを含有すると分析されたβ−アラニン溶液８．９１ｋｇにより中和した。
［過剰ＮａＯＨの過剰中和：］
β−アラニン：５１．８０ｗ／ｗ％、ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．１７ｗ／ｗ％を含有する非希釈反応溶液（実施例１と同じ方法で行った加水分解実験で得られたもの）４０．８８ｋｇ中の過剰ＮａＯＨを、６３Ｌのステンレス鋼製容器中で、β−アラニン：２６．９１ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：不明、およびジペプチド：０．０３ｗ／ｗ％、ナトリウム（ＩＣ）：３８０ｐｐｍを含有すると分析されたβ−アラニン溶液８．９１ｋｇにより中和した。
ベータ−アラニン溶液をＩＴを＜２７℃として１２０分かけて添加した。
滴定によれば、これはベータ−アラニンの２１．５％の過剰中和であった。
β−アラニン溶液を添加した後、混合物をさらに１５分間攪拌した。４９．４９ｋｇの中和溶液が得られた。
結果：β−アラニン：４７．３７ｗ／ｗ％、ＩＤＰＡ：０．７０ｗ／ｗ％、ジペプチド：０．０２ｗ／ｗ％。
混合物中における過剰のベータ−アラニンは２．０２ｗ／ｗ％であった。
［実施例７］
［過剰中和されたＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例６で得られた過剰中和のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を７．２９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
［過剰中和されたＮａ−ベータ−アラニネート水溶液からの水の除去］
実施例６で得られた過剰中和のＮａ−ベータ−アラニネート水溶液を７．２９ｋｇ／時で再循環式流下薄膜型蒸発器に供給した。流下薄膜型蒸発器を以下の条件で運転した。
圧力：１７５ｍｂａｒ。流下膜温度：１５０℃。流下膜最下部温度：１００℃。流下膜再循環温度：１２０℃。再循環：２０ｋｇ／時。
混合物から２．２３ｋｇ／時の水が流下薄膜型蒸発器で蒸留除去された。濃縮液を、直接、ジャケット付チューブ（温度：１３０℃）を通して、薄膜型蒸発器へ供した。濃縮液は以下の組成であった（ベータ−Ａｌａおよび副生物についてはＨＰＬＣ、残りは水）。
分析：β−アラニン：６４．１６ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．３４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０５ｗ／ｗ％；水：１３．４９ｗ／ｗ％。
分析：β−アラニン：６４．１６ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．３４ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０５ｗ／ｗ％；水：１３．４９ｗ／ｗ％。
濃縮液を５．０６ｋｇ／時で薄膜型蒸発器へ供給した。薄膜型蒸発器を以下のパラメータで運転した：
圧力：２９ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器下部における窒素供給量：４０Ｌ／時。
圧力：２９ｍｂａｒ；薄膜温度：１６０℃；薄膜最下部温度：１５０℃。薄膜型蒸発器下部における窒素供給量：４０Ｌ／時。
０．５７ｋｇ／時の水が薄膜型蒸発器で蒸留除去された。薄膜型蒸発器からの溶融ナトリウムベータ−アラニネートを、直接、７．３９ｋｇ／時のメタノールで満たされている溶解槽へ供給した。溶解槽の温度は５℃に調節し、溶融物の溶解過程でＩＴが＜２５℃になるようにした。
溶解槽から１１．６９ｋｇ／時の乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液が得られた。
分析：β−アラニン：２７．０２ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．２９ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０７ｗ／ｗ％；水：０．１５ｗ／ｗ％。
ベータ−アラニンについて算出した回収率は、二段乾燥プロセス全体で、９１．５％であった。
この溶液を、直接、次のナトリウムパントテネート縮合反応へ供した。
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３０３．３ｍｍｏｌ）を３９．５ｇ（３０３．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
１００ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（３０３．３ｍｍｏｌ）を３９．５ｇ（３０３．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：７９．１９ｇ、１６０．０６ｍｍｏｌ。収率：９４．３％。
［分析：］
カルシウムパントテネート：９６．３２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．１４ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１６ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
カルシウムパントテネート：９６．３２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：０．１４ｗ／ｗ％
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１６ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
［実施例８］
［完全には分解されていないジペプチドとの反応、１．１当量のＮａＯＨによる中和なし］
水酸化ナトリウムペレット２１．７ｇ（５４０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を４５．１ｇの脱イオン水（２５０３．０ｍｍｏｌ、５．１当量）に室温で溶解させた。ＩＴが９０℃になるまで溶液を加熱した。この温度で３５．０ｇのアミノプロピオニトリル（４９０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の添加を開始した。ＡＰＮの添加は３０分以内に行った。その後、ＩＴ９０℃で反応混合物を１０．５時間攪拌した。
［完全には分解されていないジペプチドとの反応、１．１当量のＮａＯＨによる中和なし］
水酸化ナトリウムペレット２１．７ｇ（５４０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を４５．１ｇの脱イオン水（２５０３．０ｍｍｏｌ、５．１当量）に室温で溶解させた。ＩＴが９０℃になるまで溶液を加熱した。この温度で３５．０ｇのアミノプロピオニトリル（４９０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の添加を開始した。ＡＰＮの添加は３０分以内に行った。その後、ＩＴ９０℃で反応混合物を１０．５時間攪拌した。
分析：β−アラニン：４８．５４ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．１５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．２１ｗ／ｗ％。
４５．１１ｇの反応混合物（全量９３．５ｇから；２４６．０ｍｍｏｌのＮａ−ベータ−アラニネート）をロータリーエバポレータに供した。残留アンモニアおよび大部分の水を、浴温度６０℃、７００〜６００ｍｂａｒの減圧下で除去した。全量１４７．４ｇのｎ−ブタノールを３回に分けて懸濁水に加えた。各ｎ−ブタノール添加後、ｎ−ブタノール／水をロータリーエバポレータで共沸により除去し、６８．６ｇのワックス状固体を得た。固体を４９．５ｇのメタノールに溶解した。
分析：β−アラニン：１９．１３ｗ／ｗ％；ＩＤＰＡ：０．０５ｗ／ｗ％；ジペプチド：０．０７ｗ／ｗ％；水：０．２０ｗ／ｗ％。β−アラニン２５３．９ｍｍｏｌ、収率：１０３．２％。
［カルパン（Ｃａｌｐａｎ）の調製］
１１０．５ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（２３７．４ｍｍｏｌ）を３１．２ｇ（２３７．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
１１０．５ｇの乾燥Ｎａ−ベータ−Ａｌａメタノール溶液（２３７．４ｍｍｏｌ）を３１．２ｇ（２３７．３ｍｍｏｌ）のＲ−パントラクトンと反応させ、Ｎａ−Ｄ−パントテネート溶液を得た。
ナトリウムからカルシウムへのイオン交換を含む仕上げは、当業者に公知の方法で行った。
カルパン（Ｃａｌｐａｎ）生成物：５６．７１ｇ、１１０．００ｍｍｏｌ。収率：８３．２％。
［分析：］
カルシウムパントテネート：９２．７２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：３．０６ｗ／ｗ％（実施例４、５、７に比べ極めて高い）
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１９ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
カルシウムパントテネート：９２．７２ｗ／ｗ％
カルシウムパントエート：３．０６ｗ／ｗ％（実施例４、５、７に比べ極めて高い）
カルシウムパント−ベータ−Ａｌａ−ベータ−Ａｌａ：０．１９ｗ／ｗ％（実施例４および５に比べ極めて高い）
水：１００ｗ／ｗ％までの残量
Claims (7)
- Ｒ−パントラクトンと縮合させてＤ−パントテネートを得るのにそのまま使用できるＮａ−β−アラニネートを、β−アミノ−プロピオニトリルから製造する方法であって、アルコール溶液としてＮａ−β−アラニネートを得る工程の改良が、
（ａ）アルカリ性水性媒体またはアルコール／水混合物中で、β−アミノ−プロピオニトリルを加水分解し、その後、
（ｂ）最終のβ−アラニネート混合物に含まれる副生物の量がＤ−パントテネートの品質に悪影響を及ぼすことのない量となるように、溶媒をアルコールに交換すること
を含む方法。 - 改良が、
（ａ）β−アミノ−プロピオニトリルを過剰の水酸化ナトリウム水溶液またはアルコール／水溶液に６０〜９５℃の温度で加え、必要ならばその混合物をさらに加熱し、水を除去する工程；
（ｂ）過剰の水酸化ナトリウムをβ−アラニンにより、β−アラニンが過剰になるのを避けつつ、中和して、所望の濃度の溶液を直接得る工程；
（ｃ）水を除去する工程、および
（ｄ）ナトリウム−β−アラニネートをＣ１〜８−アルコールに溶解して、所望の濃度のナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を得る工程
を含む請求項１に記載の改良方法。 - 工程（ｂ）の中和に用いるβ−アラニンを、本方法それ自体の中で、工程（ａ）で得られたナトリウムβ−アラニネートの一部をイオン交換するか、またはそのような一部を当量の酸で酸性化することにより得ることを特徴とする請求項２に記載の方法。
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法によって得られた／得ることができるナトリウム−β−アラニネート溶液。
- 請求項１（ｂ）または請求項２（ｄ）で得られたナトリウム−β−アラニネートアルコール溶液を、Ｒ−パントラクトンと反応させてナトリウム−パントテネートを得、必要に応じて、それをパントテン酸またはその塩に、結晶化工程の追加を必要とせずに変換する請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項５に記載の方法によって得られた／得ることができるＣａ−パントテネート。
- 請求項５に記載の方法によって得られた／得ることができるＣａ−パントテネートの、ヒト用食品および動物用飼料適用物、ビタミン調製物および医薬製剤の製造における使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07014971 | 2007-07-31 | ||
| EP07014971.1 | 2007-07-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014010414A Division JP2014098003A (ja) | 2007-07-31 | 2014-01-23 | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016047833A true JP2016047833A (ja) | 2016-04-07 |
| JP6029729B2 JP6029729B2 (ja) | 2016-11-24 |
Family
ID=40010925
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010518600A Active JP5534224B2 (ja) | 2007-07-31 | 2008-07-15 | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
| JP2014010414A Pending JP2014098003A (ja) | 2007-07-31 | 2014-01-23 | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
| JP2015212009A Active JP6029729B2 (ja) | 2007-07-31 | 2015-10-28 | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010518600A Active JP5534224B2 (ja) | 2007-07-31 | 2008-07-15 | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
| JP2014010414A Pending JP2014098003A (ja) | 2007-07-31 | 2014-01-23 | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JP5534224B2 (ja) |
| CN (2) | CN105669481B (ja) |
| DE (1) | DE112008001983B4 (ja) |
| WO (1) | WO2009016025A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5534224B2 (ja) * | 2007-07-31 | 2014-06-25 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
| CN102827010B (zh) * | 2012-08-31 | 2014-07-30 | 江苏兄弟维生素有限公司 | 一种β-氨基丙酸合成工艺 |
| CN103145579B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-12-17 | 山西普德药业股份有限公司 | 一种泛酸钠化合物及含有该化合物的组合物制剂 |
| CN104592053B (zh) * | 2015-01-16 | 2016-08-17 | 河北一品制药有限公司 | 一种高纯度泛酸钠的工业化制备方法 |
| WO2019175175A1 (en) * | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Taminco Bvba | Methods of stabilizing and purifying aqueous compositions of alkali metal salts of amino acids comprising alkali metal hydroxide |
| WO2019175169A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Taminco Bvba | Process for drying n,n-dimethyl glycinate salt |
| CN110105235B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-07-08 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种高纯度泛酸钠的制备方法 |
| CN110257464A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-09-20 | 抚顺顺特化工有限公司 | 一种d-泛酸钙的制备方法 |
| CN111440080A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-07-24 | 安徽安力肽生物科技有限公司 | 一种高纯度β-丙氨酸钠的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4913115A (ja) * | 1972-06-02 | 1974-02-05 | ||
| JPS54151914A (en) * | 1978-05-18 | 1979-11-29 | Hoffmann La Roche | Manufacture of sodium pantothenate |
| WO2005105731A1 (ja) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | 新規な結晶性パントテン酸カルシウム |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5216096B2 (ja) * | 1972-04-26 | 1977-05-06 | ||
| JPS49110626A (ja) * | 1973-03-07 | 1974-10-22 | ||
| US3935256A (en) | 1974-09-06 | 1976-01-27 | Thompson-Hayward Chem. Co. | Process for the production of the calcium salt of pantothenic acid |
| US5089276A (en) * | 1989-04-19 | 1992-02-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Calcium pantothenate composite |
| JP2002272430A (ja) * | 2001-03-22 | 2002-09-24 | Nippon Yakuhin Kenkyusho Kk | 健康飲料 |
| JP5534224B2 (ja) * | 2007-07-31 | 2014-06-25 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 |
-
2008
- 2008-07-15 JP JP2010518600A patent/JP5534224B2/ja active Active
- 2008-07-15 CN CN201610118582.2A patent/CN105669481B/zh active Active
- 2008-07-15 WO PCT/EP2008/059201 patent/WO2009016025A1/en active Application Filing
- 2008-07-15 DE DE112008001983.5T patent/DE112008001983B4/de active Active
- 2008-07-15 CN CN200880101427A patent/CN101801915A/zh active Pending
-
2014
- 2014-01-23 JP JP2014010414A patent/JP2014098003A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-28 JP JP2015212009A patent/JP6029729B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4913115A (ja) * | 1972-06-02 | 1974-02-05 | ||
| JPS54151914A (en) * | 1978-05-18 | 1979-11-29 | Hoffmann La Roche | Manufacture of sodium pantothenate |
| WO2005105731A1 (ja) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | 新規な結晶性パントテン酸カルシウム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE112008001983T5 (de) | 2010-06-10 |
| WO2009016025A1 (en) | 2009-02-05 |
| CN105669481B (zh) | 2018-09-18 |
| JP6029729B2 (ja) | 2016-11-24 |
| CN105669481A (zh) | 2016-06-15 |
| JP2014098003A (ja) | 2014-05-29 |
| JP5534224B2 (ja) | 2014-06-25 |
| CN101801915A (zh) | 2010-08-11 |
| JP2010534700A (ja) | 2010-11-11 |
| DE112008001983B4 (de) | 2023-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6029729B2 (ja) | Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法 | |
| US9815778B1 (en) | Cyclic process for producing taurine | |
| JPH1017554A (ja) | Ｎ−アルキル−ｎ′−メチルイミダゾリニウム有機酸塩の製造方法 | |
| JPS6320217B2 (ja) | ||
| US20120253068A1 (en) | Process for producing methionine | |
| JP5802200B2 (ja) | シアン化物塩を用いるキレート化剤又はその前駆体の製造方法 | |
| CN114591203A (zh) | 一种高纯度肌酸的制备方法 | |
| JP5112658B2 (ja) | α−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| JPH0466859B2 (ja) | ||
| HU176009B (en) | Process for producing amino-acids | |
| JP7472137B2 (ja) | メチオニンの製造方法 | |
| JP6983256B2 (ja) | 精製メチオニンの製造方法 | |
| JPS63316756A (ja) | 対掌体純度の高いｄ−及びｌ−アラニンの製法 | |
| US20230382845A1 (en) | Chelating composition and method of forming | |
| JP2907582B2 (ja) | グリシンの精製方法 | |
| JP2954556B2 (ja) | グリシンの製造方法 | |
| JPH04279595A (ja) | Ｎ−ホスホノメチルグリシンの製造方法 | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JPH03181458A (ja) | オキシラセタムの製造法 | |
| JPS6327465A (ja) | グリシンアミドの製造方法 | |
| JPH07242607A (ja) | β−アラニン−Ｎ，Ｎ−二酢酸およびその塩の製造方法 | |
| JPS608269A (ja) | ２，４−イミダゾリジンジオンの製造方法 | |
| JPH03170453A (ja) | ω―アミノ―α―ヒドロキシカルボン酸の製造法 | |
| JP2004210746A (ja) | アミノ酸アルカリ塩−ｎ、ｎ−ジアセトニトリル類の製造方法 | |
| JPH0468304B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160920 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161018 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6029729 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |