JP2016029083A - 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の技術分野)
ステロイドホルモンのプロゲステロンの生殖器系への影響は、文書で十分に立証されている。例えば、プロゲステロンは妊娠の確立および維持に必須であり、生殖器系のさまざまな組織に作用を発揮する。生殖器系外の組織へのプロゲステロンの作用は報告されているが、あまりよく特徴付けられていない。
を持つ化合物、および薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、R1はパラ、オルソまたはメタ位であってよく、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、H、CH3SO、CH3SO2、アシル(例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、アルコキシ(例えば、-OCH3、-O(CH2)2CH3、-0-CH2-CH=CH2)、チオアルコキシ、チオアルキル(例えば、-SCH3)アルコキシ(例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、Si(CH3)3、
ここでXおよびYはアシル、または好ましくは少なくとも1つの窒素元素を含むヘテロサイクル(例えば、アジリジニル
、アゼチジニル、ピロリジニル、エトキシピロリジニル、メトキシピロリジニル、ピロール
、ピペリジニル、エトキシピペリジニル、ピリジニル
、モルフォニリル、エトキシモルフォリニル、オキサジニル、ピペラジニル
、ジアジニル、およびピラゾール
などのアゾール)を含むがこれに限定されない官能基である。R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど)、アシロキシ(例えば、フォルミロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど)、アルキル炭酸塩、シピオニロキシ、S-アルキル、S-CN、S-アシルおよび-OC(O)R6を含むがこれに限定されない官能基であり、ここでR6は、アルキル、アルコキシアルキル(例えば、-CH2OCH3)またはアルコキシ(-OCH3)を含む官能基である。R3はアルキル(例えば、メチル、メトキシメチル)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルなど)、およびアシロキシを含むがこれに限定されない官能基であるが、ただしR3はアセトキシまたはプロピニル以外である。R4は水素およびアルキルを含むがこれに限定されない官能基である。最後に、Xは=O、=N-OR5を含むがこれに限定されない官能基であり、ここでR5は水素またはアルキル、OH、CH2、OAlk1、およびOCOAlk2であり、ここでAlk1およびAlk2はC1-C8アルキルまたはC7-C15アララルキルであるが、ただしRIはパラ位にあって-OCH3、-SCH3、NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CH(OH)CH3、-COCH3、-O(CH2)2NC4H8、または-O(CH2)2NC5H10であり、Xは=Oまたは=N-OR5以外であり、ここでR5は水素またはアルキルである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
以下の一般式:
を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩で、ここでR1はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、H、CH3SO、CH3SO2、アシル、アルコキシ、チオアルコキシ、チオアルキル、アシロキシ、Si(CH3)3、
ここでXおよびYはアシル、アジリジニル、アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、エトキシピロリジニル、メトキシピロリジニル、ピペリジニル、エトキシピペリジニル、モルフォリニル、エトキシモルフォリニル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エトキシピペラジニルおよびジアジニルから成るグループから選択され、R2は水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アコキシ、炭酸アルキル、シピオニロキシ、S-アルキル、S-CN、S-アシルおよび-OC(O)R6から成るグループから選択され、ここでR6はアルキル、アルコキシアルキルまたはアルコキシであり、R3はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシロキシから成るグループから選択されるが、ただしR3はアセトキシまたはプロピニル以外であり、R4は水素またはアルキルであり、Xは=O、=N-OR5、ここでR5は水素またはアルキル、OH、CH2、OAlk1およびOCOAlk2から成るグループから選択され、ここでAlk1およびAlk2はCl-C8アルキルまたはC7-C15アララルキルであるが、ただしR1がパラ位にあり、-OCH3、-SCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CH(OH)CH3、-COCH3、-O(CH2)2NC4H8、または-O(CH2)2NC5H10の場合、Xは=Oまたは=N-OR5以外であり、ここでR5は水素またはアルキルである、上記の一般式を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R1がパラ位にあり、-OCH3、-SCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CH(OH)CH3、-COCH3、-O(CH2)2NC4H8および-O(CH2)2NC5H10から成るグループから選択され、Xが、OH、CH2、OA1k1、およびOCOAIk2から成るグループから選択され、ここでAlklおよびAlk2はCl-C8アルキルまたはC7-C15アララルキルである、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目3)
R1がオルソまたはメタ位にあり、-OCH3、-SCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CH(OH)CH3、-COCH3、-O(CH2)2NC4H8および-O(CH2)2NC5H10から成るグループから選択される、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目4)
R1がパラ位にあり、アジリジニル、アジリニル、アゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシモルフォリニル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニルおよびジアジニルから選択される、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目5)
R1がオルソまたはメタ位にあり、アジリジニル、アジリニル、アゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシモルフォリニル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニルおよびジアジニルから選択される、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目6)
項目1に記載の化合物またはその塩の治療有効量および薬学的に許容可能な添加物を含む医薬組成物。
(項目7)
項目1に記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において抗黄体ホルモン効果を生み出す方法。
(項目8)
子宮内膜症およびそれに伴う痛み、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜の過剰増殖、卵巣がん、および子宮頸がんから成るグループから選択されるプロゲステロン依存性疾患を治療する方法であって、項目1に記載の化合物またはその塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む治療方法。
(項目9)
子宮内膜症およびそれに伴う痛み、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜の過剰増殖、卵巣がん、および子宮頸がんから成るグループから選択されるプロゲステロン依存性疾患を治療する方法であって、項目6に記載の組成物またはその塩の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む治療方法。
(項目10)
前記組成物が、膣内、子宮内および局所から成るグループから選択される経路で投与され、前記有効量が、全身投与された時の有効量よりも少ない、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記組成物が膣内投与に適した形態である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記組成物が膣坐薬、ジェルまたはクリームである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記組成物が前記患者の膣粘膜に局所的に投与される、項目11の方法。
(項目14)
子宮内膜症およびそれに伴う痛み、腺筋症、子宮内膜症またはそれに伴う痛み、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜の過剰増殖、卵巣がん、および子宮頸がんから成るグループから選択されるプロゲステロン依存性疾患を治療する方法であって、抗黄体ホルモンを含む組成物の治療有効量を、それを必要とする患者の膣粘膜に局所的に少なくとも4カ月間投与することを含む治療法。
(項目15)
前記プロゲステロン依存性疾患が子宮内膜症または子宮筋腫である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記抗黄体ホルモンの前記有効量が、全身投与された時の前記有効量よりも少ない、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記組成物が、膣坐薬、溶ける膣挿入物、子宮内器具、局所ジェル、経皮パッチおよび軟膏の形態である、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記組成物が毎日投与される、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記組成物が断続的に投与される、項目14に記載の方法。
(項目20)
前記抗黄体ホルモンが以下の一般式:
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、ここで、
R1は-N(CH3)2および-NHCH3から成るグループから選択され、R2はハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、炭酸アルキル、シピオニロキシ、S-アルキルおよびS-アシルから成るグループから選択され、
R4は水素およびアルキルから成るグループから選択される、項目14に記載の方法。
(項目21)
前記の抗黄体ホルモンが0.5mg/kg〜500mg/kgの用量で投与される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記の組成物が50 mgの用量で毎日投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記化合物が21-メトキシ-17α-アセトキシ-11β-(4 N, N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオンである、項目20に記載の方法。
本発明はさまざまな形態で具体化することができるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例証として見なされるべきであり、例示した特定の実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解のもとになされる。見出しは利便性のためのみに提供されており、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しのもとに例示される実施形態は、他の見出しのもとに例示される実施形態と組み合わせてもよい。
を持つ化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。式 Iでは、R1はパラ、オルソまたはメタ位であってよく、-CH(OH)CH3、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、H、CH3SO、CH3SO2、アシル(例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、アルコキシ(例えば、-OCH3、-O(CH2)2CH3、-0-CH2-CH=CH2)、チオアルコキシ、チオアルキル(-SCH3)アルコキシ(例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、Si(CH3)3、
を含むがこれに限定されない官能基であり、ここで、XおよびYは、アシル、または好ましくは少なくとも1つの窒素元素を含むヘテロサイクル(例えば、アジリジニル
、アジリニル
、アゼチジニル、ピロリジニル(-NC4H8)、置換ピロリジニル(例えば、メトキシピロリジニル、エトキシピロリジニル)、ピロール
、ピペリジニル(-NC5H10)、置換ピペリジニル(例えば、-O(CH2)2NC5H10)、ピリジニル
、モルフォニリル(NC4H8O)、置換モルフォニル(例えば、エトキシモルフォリニル)、オキサジニル、ピペラジニル
、置換ピペラジニル
、ジアジニル、およびピラゾール
などのアゾール)である。R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど)、アシロキシ(例えば、フォルミロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど)、アルキル炭酸塩、シピオニロキシ、S-アルキル、S-CN、S-アシルおよび-OC(O)R6を含むがこれに限定されない官能基であり、ここでR6は、アルキル、アルコキシアルキル(例えば、-CH2OCH3)またはアルコキシ(-OCH3)を含む官能基である。R3はアルキル(例えば、メチル、メトキシメチル)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルなど)、およびアシロキシを含むがこれに限定されない官能基であるが、ただしR3はアセトキシまたはプロピニル以外である。R4は水素およびアルキルを含むがこれに限定されない官能基である。最後に、Xは=O、=N-OR5を含むがこれに限定されない官能基であり、ここでR5は、水素またはアルキル、OH、CH2、OAlk1、およびOCOAlk2、ここでAlk1およびAlk2はC1-C8アルキルまたはC7-C15アララルキルであるが、ただしR1がパラ位にあり、-OCH3、-SCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H8O、-CHO、-CH(OH)CH3、-COCH3、O(CH2)2NC4H8、または-O(CH2)2NC5H10の場合、Xは=Oまたは=N-OR5以外であり、ここでR5は水素またはアルキルである。
であり、ここでXおよびYは、アシル、アジリジニル、アジリニル、アゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシモルフォリニル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニルまたはジアジニルであり、R2は水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど)、アシロキシ(例えば、フォニロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど)、アルキル炭酸塩、シピノイロキシ、S-アルキル、S-CN、S-アシルまたは-OC(O)R6であり、ここでR6はアルキル、アルコキシアルキル(例えば、-CH2OCH3)またはアルコキシ(-OCH3)を含む官能基であり、R3はアルキル(例えば、メチル、メトキシメチル)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルなど)、またはアシロキシであるが、ただしR3はアセトキシまたはプロピニル以外であり、R4は水素またはアルキルであり、Xは=O、=N-OR5であり、ここでR5は水素またはアルキル、OH、CH2、OAlk1、またはOCOAlk2であり、ここでAlk1およびAlk2はC1-C8アルキルまたはC7-C15アララルキルである。
であり、ここでXおよびYはアシル、アジリジニル、アジリニル、アゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシモルフォリニル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニルまたはジアジニルであり、R2は水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど)、アシロキシ(例えば、フォニロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど)、アルキル炭酸塩、シピオニロキシ、S-アルキル、S-CN、S-アシルまたは-OC(O)R6であり、ここでR6はアルキル、アルコキシアルキル(例えば-CH2OCH3)またはアルコキシ(-OCH3)を含む官能基であり、R3はアルキル(例えば、メチル、メトキシメチル)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルなど)またはアシロキシであるが、ただしR3はアセトキシまたはプロピニル以外であり、R4は水素またはアルキルであり、Xは=O、=N-OR5であり、ここでR5は水素またはアルキル、OH、CH2、OAlk1、またはOCOAlk2であり、ここでAlk1およびAlk2はC1-C8アルキルまたはC7-C15アララルキルである。
例2. 抗黄体ホルモンの体外結合親和性の測定
例3. 生体内抗グルココルチコイド活性およびプロゲステロン拮抗薬活性の測定。
例4. CDB-4124の毎日の長期投与は有毒な肝臓作用と関連している。
例5. CDB-4124およびCDB-4453の膣送達は経口投与と比較して全身濃度を減少させ、初回通過代謝を回避する
例6. 子宮でのCDB-4124のバイオアベイラビリティは、経口投与された場合、驚くほど低い
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