JP2016027000A - ステロイド化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】診断用医薬として有用な新たなステロイド化合物及びこれを含有する医薬の提供。【解決手段】式(1)(式中、R1はヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、ハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有基を示し、R2及びR3は同一又は異なって水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示し、nは1〜5の整数を示す)で表されるステロイド化合物。【選択図】なし
Description
本発明は、PET用診断薬として有用なステロイド化合物及びこれを含有する医薬に関する。
エストロゲンは、ステロイドホルモンの1種であり、エストロン(E1)、エストラジオール(E2)及びエストリオール(E3)の3種類存在し、このうちエストラジオールが最も多い。エストロゲンは、生殖機能の形成という機能だけでなく、細胞の増殖を促進する作用を有することから、がん細胞の増殖も促進することが知られている。エストロゲンがこれらの作用を発現するには、エストロゲンがエストロゲン受容体(ER)に結合することが必要であり、ERは乳腺や子宮に多く分布しており、乳癌や子宮癌の患者では健常人と比べてERの発現が上昇していることが報告されている。
このような観点から、ERに特異的に結合する標識化合物は乳癌や乳癌療法の治療薬選択及び効果判定に有用である。ERに結合する標識化合物としては、16α−[18F]フルオロ−17β−エストラジオール(FES)が知られている(非特許文献1)。
また、スルホニルオキシ基を有する標識化合物(特許文献1)、16位にラクトースを有するエストラジオール誘導体(特許文献2)等も報告されている。
Anticancer Res. 17:1573-1576, 1997
前記エストラジオール標識化合物のうち、最も研究が進んでいる化合物はFESであるが、FESは、小動物ポジトロン断層法(PET)で撮像しても膀胱、小腸への高い集積が見られるのみで、標的臓器である子宮や卵巣では明瞭な画像が得られないこと、定量性が認められないこと、乳癌患者に投与してから撮像に至るまでの時間がかかりすぎる等の欠点が指摘されている。
かように、乳腺や子宮への集積性が高く、投与してから撮像可能までの時間が短く、PET用診断薬に代表される診断薬として有用な新たなステロイド化合物の開発が望まれていた。
従って、本発明の課題は、診断用医薬として有用な新たなステロイド化合物及びこれを含有する医薬を提供することにある。
かように、乳腺や子宮への集積性が高く、投与してから撮像可能までの時間が短く、PET用診断薬に代表される診断薬として有用な新たなステロイド化合物の開発が望まれていた。
従って、本発明の課題は、診断用医薬として有用な新たなステロイド化合物及びこれを含有する医薬を提供することにある。
そこで本発明者は、エストラジオール骨格の種々の位置に放射性同位元素を導入し、当該化合物の各種臓器への集積性について検討してきたところ、後記式(1)で表される、エストラジオールの7位にアルキル基を導入した化合物が、ERへの親和性及び子宮や卵巣への集積性が高く、かつ腫瘍への集積性も高く、診断用医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の[1]〜[8]を提供するものである。
[1]式(1)
[1]式(1)
(式中、R1はヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、ハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有基を示し、R2及びR3は同一又は異なって水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示し、nは1〜5の整数を示す)
で表されるステロイド化合物。
で表されるステロイド化合物。
[2]R1が放射性同位元素又は放射性同位元素含有基であり、R2及びR3が水素原子である[1]記載のステロイド化合物。
[3]R1が水素原子、炭素原子若しくはハロゲン原子の放射性同位体、又は放射性同位元素含有基である[1]又は[2]記載のステロイド化合物。
[4][1]〜[3]のいずれかに記載のステロイド化合物を含有する医薬。
[5]診断薬である[4]記載の医薬。
[6]PET用診断薬である[4]又は[5]記載の医薬。
[7][1]〜[3]のいずれか1項記載のステロイド化合物を含有するエストロゲン受容体結合剤。
[8]式(2)
[3]R1が水素原子、炭素原子若しくはハロゲン原子の放射性同位体、又は放射性同位元素含有基である[1]又は[2]記載のステロイド化合物。
[4][1]〜[3]のいずれかに記載のステロイド化合物を含有する医薬。
[5]診断薬である[4]記載の医薬。
[6]PET用診断薬である[4]又は[5]記載の医薬。
[7][1]〜[3]のいずれか1項記載のステロイド化合物を含有するエストロゲン受容体結合剤。
[8]式(2)
(式中、R4はヒドロキシ基又は保護ヒドロキシ基を示し、R2及びR3は同一又は異なって水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示し、nは1〜5の数を示す)
で表される化合物にハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有化合物を反応させ、R2及びR3にヒドロキシ基の保護基がある場合には該保護基を脱離させることを特徴とする、式(1a)
で表される化合物にハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有化合物を反応させ、R2及びR3にヒドロキシ基の保護基がある場合には該保護基を脱離させることを特徴とする、式(1a)
(R1aはハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有基を示し、nは前記と同じ)
で表されるステロイド化合物の製造法。
で表されるステロイド化合物の製造法。
本発明のステロイド化合物(1)は、ERへの選択性が高く、かつ子宮や卵巣等のERの多い組織への集積性が高く、腫瘍への集積性も高く、かつ投与から短時間での撮像が可能であることから、診断用医薬、特にPET用診断薬として有用である。
本発明のステロイド化合物は、前記式(1)で表される化合物である。
R1はヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、ハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有基を示す。ここで、保護ヒドロキシ基としては、有機合成化学分野において用いられている保護基であればよく、例えばメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基等のアルコキシ系保護ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、アセトキシ基等のアシルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基(トシルオキシ基)、メタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ系保護基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。放射性同位元素としては、3H、14C、11C、13N、15O、18F、35S、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、99mTc、111In、122I、123I、124I、125I、131I、133Xe、201Tl等が挙げられる。このうち、PETのための核種としては11C、13N、15O、18Fが好ましく、11C及び18Fがより好ましい。またSPECT(Single photon emission computed tomography)のための核種としては、ガンマ線放出核種である67Ga、99mTc、111In、123I、124I、131I、133Xe、201Tlなどが好ましい。
また、放射性同位元素含有基としては、上記の放射性同位元素を有する置換基であればよく、例えば11C等を有するアルキル基、糖残基等が挙げられる。
また、放射性同位元素含有基としては、上記の放射性同位元素を有する置換基であればよく、例えば11C等を有するアルキル基、糖残基等が挙げられる。
R1としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有基が好ましく、ハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有基がより好ましく、放射性同位元素又は放射性同位元素含有基がさらに好ましい。
R2及びR3は同一又は異なって、水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示す。ここで、ヒドロキシ基の保護基としては、有機合成化学分野において用いられている保護基であればよく、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等のアルキル系保護基、ベンジル基等のアラルキル基、フェニル基等のアリール基、アセチル基等のアシル基、p−トルエンスルホニル基(トシル基)、メタンスルホニル基等のスルホニル系保護基等が挙げられる。
R2及びR3としては、いずれも水素原子であるのが好ましい。
nは1〜5の整数を示すが、1〜4の整数が好ましく、1〜3の整数がより好ましく、2が特に好ましい。
本発明のステロイド化合物(1)は、例えば前記[8]の方法により製造できるが、より具体的には次に示す反応によって製造することができる。
(式中、R2a及びR3aは水酸基の保護基を示し、R4はヒドロキシ基又は保護ヒドロキシ基を示し、nは前記と同じ。)
すなわち、化合物(2)をハイドロボレーション反応することにより化合物(1c)とし、得られた化合物(1c)のヒドロキシ基を保護し、次いで得られた化合物(1b)にハロゲン化剤、放射性同位元素を反応させ、水酸基の保護基を脱離させれば、化合物(1a)が得られる。
化合物(2)のハイドロボレーション反応は、例えば化合物(2)にボラン、ボランエーテル錯体等のボラン化合物、過酸化水素及び塩基を反応させることにより行うことができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が用いられる。反応は、THF、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル等のエーテル系溶媒中で、0℃〜室温で1〜10時間行えばよい。
化合物(1c)のヒドロキシ基の保護には、前記の保護基を用いることができる。例えばp−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を用いるのが好ましい。スルホニル化剤は、化合物(1c)1モルに対して1〜3モル用いるのが好ましい。反応はトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン等の塩基の存在下に行うのが好ましい。反応は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、0℃〜100℃で1時間〜30時間行えばよい。
化合物(1b)のハロゲン化又は放射性同位元素化は、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム等のハロゲン化剤、放射性同位元素化合物を反応させることにより行われる。反応は、フッ化テトラブチルアンモニウム等の第4級アンモニウム塩、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン等の環状アミンの存在下に行うのが好ましい。ハロゲン化剤は、化合物(1b)1モルに対して1〜5モル用いるのが好ましい。反応はアセトニトリル等の極性溶媒中、1分〜10分行えばよい。
また、化合物(1b)の水酸基が保護されている場合には、当該保護基を加水分解により脱離させるのが好ましい。ここで加水分解反応は、例えば塩酸等の酸の存在下、1〜30分行えばよい。
また、化合物(1b)の水酸基が保護されている場合には、当該保護基を加水分解により脱離させるのが好ましい。ここで加水分解反応は、例えば塩酸等の酸の存在下、1〜30分行えばよい。
本発明化合物(1)、特にR1として放射性同位元素又は放射性同位元素含有基を有する化合物(1)は、ERへの選択性が高く、かつ子宮や卵巣のERの多い組織への集積性が高く、腫瘍への集積性も高く、かつ投与から短時間での撮像が可能であることから、診断用医薬、特にPET用診断薬として有用である。
本発明化合物(1)は、生体におけるERの局在ならびに発現量を放射線計測により検出および定量することができる。例えば、本発明化合物(1)は子宮、卵巣、乳腺等のERの発現が多い組織に集積するため、子宮体癌、子宮内膜増生症(嚢胞性腺増生症、子宮腺筋症、子宮筋腫)、卵巣癌、卵巣腫瘍(嚢胞腺腫)、乳癌、乳腺症、乳腺繊維腫瘍等の診断薬として有用である。また、放射性核種の選択によりPET、SPECT、シンチグラフィ等による画像診断に特に有用である。これに加えて、γプローブによるER発現リンパ節転移の生検などにも有用である。
さらに、本発明化合物(1)は試験例2で示された如く、ERを標的とする抗がん剤やホルモン補充療法薬の受容体占拠率やファーマコダイナミクスの計測に有用であり、同様な理由で環境ホルモン等の生体内でのER受容体への結合率の測定などにも応用が可能である。
さらに、本発明化合物(1)は試験例2で示された如く、ERを標的とする抗がん剤やホルモン補充療法薬の受容体占拠率やファーマコダイナミクスの計測に有用であり、同様な理由で環境ホルモン等の生体内でのER受容体への結合率の測定などにも応用が可能である。
本発明化合物(1)を診断薬として用いる場合、局所又は全身性でも良く、静脈内、動脈内、髄腔内などに投与することができ、用途や対象とする疾病に見合った剤形を選択すればよい。化合物(1)の放射性同位元素標識化合物を検出可能量投与し、該標識化合物がERと結合するのに十分な時間をとり(例えば15分〜240分)、標的組織のERと結合した標識化合物を検出することによりER発現組織が画像化できる。この際、ERと結合した標識化合物は、対象疾患に合わせ生体領域を、検出に適した画像化装置(SPECT、PETなど)によって検出する。診断プロトコールは対象とする疾病や患者、検出装置に見合った条件に依存する。
また、本発明化合物(1)を手術直前に投与し、術中にγ線プローブを用いて所属リンパ節の放射能を計数することによって、ER発現腫瘍のリンパ節転移を検出することも可能である。
投与時の非水性溶媒としては、プロピレングリコール、植物油、及び注射用有機エステルである。水性溶媒としては、水、アルコール溶液水溶液、生理食塩水などが挙げられる。また、放射性同位元素で標識されている本発明化合物(1)の投与量は、更にSPECTあるいはPET装置等の放射線イメージング装置の測定条件並びに患者の被曝も考慮して、適宜決定すればよい。例えば、放射能として、37〜740MBq、好ましくは、111〜370MBqである。
また、本発明化合物(1)を手術直前に投与し、術中にγ線プローブを用いて所属リンパ節の放射能を計数することによって、ER発現腫瘍のリンパ節転移を検出することも可能である。
投与時の非水性溶媒としては、プロピレングリコール、植物油、及び注射用有機エステルである。水性溶媒としては、水、アルコール溶液水溶液、生理食塩水などが挙げられる。また、放射性同位元素で標識されている本発明化合物(1)の投与量は、更にSPECTあるいはPET装置等の放射線イメージング装置の測定条件並びに患者の被曝も考慮して、適宜決定すればよい。例えば、放射能として、37〜740MBq、好ましくは、111〜370MBqである。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
参考例1
(8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン
(8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン
エストラジオール(a)(477.6mg,1.75mmol)の無水ジクロロメチン(6ml)溶媒に、室温でジイソプロピルエチルアミン(3ml,17.5mmol)を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル(1.33ml,17.5mmol)を滴下した。混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物をゆっくりNH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、生理食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=9:1)で精製し、組成物(b)(607.4mg,97%)を得た。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.21(1H,d,J=8.5Hz), 6.83(1H,dd,J=8.2,2.8Hz), 6.77(1H,d,J=2.8Hz), 5.14(2H,s), 4.66(2H,q,J=2.3,6.4Hz), 3.63(1H,t,J=8.5Hz), 3.47(3H,s), 3.38(3H,s), 2.84(2H,m), 2.34-1.96(4H,m), 1.91-1.83(1H,m), 1.74-1.54(2H,m), 1.53-1.26(5H,m), 1.23-1.15(1H,m) and 0.81(3H,s).
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 155.0, 138.1, 134.0, 126.4, 116.2, 113.7, 96.0, 94.5, 86.6, 55.9, 55.2, 50.0, 44.0, 43.0, 38.6, 29.8, 28.1, 27.2, 26.3, 23.1, 11.7 .
IR(ATR)2925(m,C-H, -O-C-O-)
LRMS(FAB)Observed m/z:360.0
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 155.0, 138.1, 134.0, 126.4, 116.2, 113.7, 96.0, 94.5, 86.6, 55.9, 55.2, 50.0, 44.0, 43.0, 38.6, 29.8, 28.1, 27.2, 26.3, 23.1, 11.7 .
IR(ATR)2925(m,C-H, -O-C-O-)
LRMS(FAB)Observed m/z:360.0
参考例2
(8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オール
(8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オール
化合物(b)(607.4mg,1.69mmol)、t−BuOK(763.0mg,6.8mmol)、及びジイソプロピルアミン(0.95ml,6.8mmol)の無水THF(6ml)の冷溶液に、n−BuLi(2.6ml,2.6M in hexane)を−78℃で10分かけて加えた。得られた暗赤色溶液を更に3時間攪拌した。トリメチルボレート(2.3ml)を加え、0℃で2時間攪拌した。得られた乳化溶液に、35% H2O2溶液(2ml)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物をNa2S2O3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=4:1)で精製し、化合物(c)(329.0mg,53%)を得た。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25(1H,d,J=2.8Hz), 7.19(1H,d,J=8.5Hz), 6.91(1H,dd,J=8.5,2.8Hz), 5.16(2H,q,J=6.6,4.6Hz), 4.82(1H,m), 4.65(2H,q,J=6.6,30Hz), 3.60(1H,t,J=8.5Hz), 3.47(3H,s), 3.36(3H,s), 2.30-2.21(2H,m), 2.13-1.95(2H,m), 1.75-1.65(1H,m), 1.63-1.18(9H,m) and 0.80(3H,s).
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 155.3, 140.6, 133.4, 126.1, 115.3, 114.3, 99.7, 94.2, 86.2, 69.5, 55.1, 54.8, 49.1, 44.1, 42.6, 37.7, 37.6, 36.8, 27.7, 25.9, 22.7, 11.4 .
IR(ATR)3420(br,O-H), 2930(m,C-H,-O-C-O-)
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 155.3, 140.6, 133.4, 126.1, 115.3, 114.3, 99.7, 94.2, 86.2, 69.5, 55.1, 54.8, 49.1, 44.1, 42.6, 37.7, 37.6, 36.8, 27.7, 25.9, 22.7, 11.4 .
IR(ATR)3420(br,O-H), 2930(m,C-H,-O-C-O-)
参考例3
(8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
(8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
CH2Cl2(3ml)及びオキザリルクロリド(0.09ml,1.05mmol)の溶液を−78℃に冷却した。Me2SO(421μl,5.93mmol)を、攪拌しながらオキザリルクロリド溶液にゆっくり加え、反応液を更に5分間攪拌した。ここでMe2SOの添加はゆっくりとするのが、反応液の温度を−50℃以上にならないようにするために重要である。化合物(c)(329.0mg,0.87mmol,in 3ml CH2Cl2)を15分かけてゆっくり加え、更に1時間攪拌した。その後TEA(0.87ml)を加え、反応液を室温で20分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過後減圧下で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane EtOAc:=9:1)で精製し、目的物(d)(311.5mg,96%)を得た。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.69(1H,d,J=2.7Hz), 7.35(1H,d,J=8.7Hz), 7.21(1H,dd,J=8.7,2.7Hz), 5.19(2H,s), 4.65(2H,q,J=6.6,2.5Hz), 3.62(1h,t,J=8.5Hz), 3.46(3H,s), 3.37(3H,s), 2.73(1H,dd,J=17.0,3.4Hz), 2.51-1.87(5H,m), 1.74-1.54(3H,m), 1.45-1.22(4H,m) and 0.81(3H,s) .
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 197.6, 155.6, 1406, 133.5, 126.6, 122.4, 113.5, 96.0, 94.4, 86.2, 56.0, 55.2, 49.8, 44.0, 43.0, 42.7, 39.8, 36.7, 27.9, 25.5, 22.7, 11.5 .
IR(ATR) 2929(m,C-H,-O-C-O-), 1682(s,C=O)
LRMS(FAB)Observed m/z:375.0
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 197.6, 155.6, 1406, 133.5, 126.6, 122.4, 113.5, 96.0, 94.4, 86.2, 56.0, 55.2, 49.8, 44.0, 43.0, 42.7, 39.8, 36.7, 27.9, 25.5, 22.7, 11.5 .
IR(ATR) 2929(m,C-H,-O-C-O-), 1682(s,C=O)
LRMS(FAB)Observed m/z:375.0
参考例4
(8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
(8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
0.5MのKHMDS THF(0.48ml,0.22mmol)溶液に化合物(d)(84.1mg,0.22mmol)のTHF(2ml)冷溶液を加えた。反応混合物を0℃で、30分攪拌した後、アリルヨード(0.02ml,0.22mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。反応液をNH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下蒸発乾固した。粗生成物(e)を次の反応に用いた。
参考例5
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
粗生成物(e)のMeOH(3ml)溶液にNaOMe(0.5ml)を加え、還流下に過熱し12時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:ethyl acetate=24:1)で精製し、目的物(f)(44.0mg,45%)を得た。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.68(1H,d,J=2.7Hz), 7.34(1H,d,J=8.7Hz), 7.20(1H,dd,J=8.7,2.7Hz), 5.80(1H,m), 5.20(2H,s), 4.97(2H,m), 4.66(2H,q,J=6.6,2.3Hz), 3.64(1H,t,J=8.5Hz), 3.47(3H,s), 3.37(3H,s), 2.73(1H,dt,J=11.4,4.6Hz), 2.57(1H,m), 2.46-2.35(2H,m) and 0.81(3H,s) .
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 199.7, 155.8, 139.6, 135.7, 132.4, 127.2, 122.4, 116.5, 114.2, 96.1, 94.5, 86.3, 56.1, 55.2, 49.0, 45.3, 43.0, 42.2, 37.4, 37.0, 28.9, 27.9, 26.6, 22.3, 11.5 .
IR(ATR) 2929(m,C-H,-O-C-O-), 1682(s,C=O)
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ 199.7, 155.8, 139.6, 135.7, 132.4, 127.2, 122.4, 116.5, 114.2, 96.1, 94.5, 86.3, 56.1, 55.2, 49.0, 45.3, 43.0, 42.2, 37.4, 37.0, 28.9, 27.9, 26.6, 22.3, 11.5 .
IR(ATR) 2929(m,C-H,-O-C-O-), 1682(s,C=O)
参考例6
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3.17−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3.17−ジヒドロキシ−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6−オン
化合物(f)(35.0mg,0.09mmol)、3N−HCl(0.5ml)のTHF(2.0ml)溶液を50℃で24時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:ethyl acetate=1:1)で精製し目的物(g)(28.8mg,quant.)を得た。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ 7.52(1H,d,J=2.7Hz), 7.30(1H,d,J=8.5Hz), 7.06(1H,dd,J=2.7,8.5Hz), 5.77(1H,m), 4.96(2H,m), 3.78(1H,t,J=8.7Hz), 2.73(1H,dt,J=4.6,11.4Hz), 2.57(1H,m), 2.46-2.35(2H,m) and 0.79(3H,s) .
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ200.4, 154.6, 138.3, 135.5, 132.3, 127.4, 121.5, 116.6, 113.4, 81.6, 62.1, 49.0, 45.4, 44.9, 43.3, 42.4, 37.3, 29.9, 29.0, 10.9 .
13C NMR(400Hz,CDCl3):δ200.4, 154.6, 138.3, 135.5, 132.3, 127.4, 121.5, 116.6, 113.4, 81.6, 62.1, 49.0, 45.4, 44.9, 43.3, 42.4, 37.3, 29.9, 29.0, 10.9 .
参考例7
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,17−ジオール
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,17−ジオール
化合物(g)(14.5mg,0.044mmol)の無水ジクロロメタン(2.0ml)溶液に室温下トリエチルシラン(1.1ml,3.6mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテラート(0.72ml,5.3mmol)を滴下した。得られた黄色溶液を4時間攪拌した。反応液をK2CO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:acetone=8:2)で精製し、目的物(h)(14.1mg,quant.)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.16(1H,d,J-8.5Hz), 6.64(1H,dd,J=8.5,2.7Hz), 6.54(1H,d,J=2.7Hz), 5.84-5.73(1H,m), 4.99(1H,d,J=10.0Hz), 4.93(1H,d,J=17.2Hz),3.75(1H,t,J=8.5Hz), 2.83(1H,dd,J=17.2,5.5Hz), 2.73(1H,d,J=17.2Hz), 2.37-2.26(2H,m), 2.18-2.08(2H,m) and 0.79(3H,s) .
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ 138.0, 127.1, 116.1, 115.9, 112.9, 82.0, 46.5, 43.4, 41.9, 39.6, 38.1, 36.9, 33.9, 33.0, 30.6, 27.6, 22.6, 11.1 .
(IR)3346(br,O-H), 2923(m,C-H)
LRMS(FAB)Observed mz/:312.45 .
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ 138.0, 127.1, 116.1, 115.9, 112.9, 82.0, 46.5, 43.4, 41.9, 39.6, 38.1, 36.9, 33.9, 33.0, 30.6, 27.6, 22.6, 11.1 .
(IR)3346(br,O-H), 2923(m,C-H)
LRMS(FAB)Observed mz/:312.45 .
参考例8
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−アリル−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン
アリルエストラジオール(h)(78.0mg,0.25mmol)の無水ジクロロメタン(2.5ml)溶液に室温下ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml,1.25mmol)を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル(0.095ml,1.25mmol)を滴下した。混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物をNH4Clでゆっくりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過後、減圧下に蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=9:1)で精製し、目的物(i)(97mg,97%)を得た。
実施例1
3−((7R,8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−7−イル)プロパン−1−オール
3−((7R,8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−7−イル)プロパン−1−オール
化合物(i)(63.4mg,0.158mmol)の無水THF(j)(1.5ml)溶液にBH3−THF(0.22ml,0.237mmol)を0℃で加えた。その後、混合物を室温で1時間攪拌した。1N NaOH(0.11ml)と35%H2O2水溶液(0.11ml)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をゆっくりNH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過後、減圧下に蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=8:2)で精製し、目的物(j)(55.5mg,84%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.12(d,1H), 6.75(dd,1H), 6.67(d,1H), 5.06(s,2H), 4.58(dd,2H), 3.54(m,3H), 3.40(s,3H), 3.29(s,3H), 2.84(dd,1H), 2.67(d,1H), 2.25(m,2H), 0.74ppm(s,3H) .
実施例2
3−((7R,8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−7−イル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート
3−((7R,8R,9S,13S,14S,17S)−3,17−ビス(メトキシメトキシ)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−7−イル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート
化合物(j)(33.1mg,0.079mmol)の無水ジクロロメタン(0.15ml)溶液にトリエチルアミン(0.14ml,0.198mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(30.12mg,0.158mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物をNH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過後減圧下で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(hexane:ethyl acetate=9:1)で精製し、目的物(k)(32.5mg,72%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.76(d,2H), 7.33(d,2H), 7.19(d,1H), 6.83(d,1H), 6.71(d,1H), 6.67(d,1H), 5.15(s,2H), 4.67(dd,2H), 3.99(t,2H), 3.61(t,1H), 3.49(s,3H), 3.39(s,3H), 2.87(m,1H), 2.64(d,1H), 2.46(s,3H), 2.25(m,2H), 0.79ppm(s,3H).
実施例3
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−(3−フルオロプロピル)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,17−ジオール(7α−FES)
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−(3−フルオロプロピル)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,17−ジオール(7α−FES)
化合物(k)(3.1mg,0.006mmol)のアセトニトリル(0.5ml)溶液にKF(0.9mg,0.015mmol)及びクリプトフィクス222(商標)(2.0mg)を加えた。混合物を100℃で5分間攪拌した。反応混合物1N HCl(0.3ml)を加え、2分間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=9:1)で精製し、目的物(l)(1.4mg,70%)を得た。
[MOM-F-Estradiol]1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.20(d,1H), 6.84(dd,1H), 6.75(d,1H), 5.14(s,2H), 4.66(dd,2H), 4.52-4.30(m,2H), 3.63(t,1H), 3.48(s,3H), 3.38(s,3H), 3.24(dt,2H), 2.93(dd,1H), 2.72(d,1H), 0.81(s,3H)ppm.
実施例4
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−(3−[18F]フルオロプロピル)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,17−ジオール(7α−[18F]FES)
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)−7−(3−[18F]フルオロプロピル)−13−メチル−7,8,9,11,12,13,14,15,16,17−デカヒドロ−6H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,17−ジオール(7α−[18F]FES)
サイクロトロン(住友重機械工業製、HM−18)を用いて、18MeVに加速した陽子を、18O−水を充填したターゲットへ20μAの電流値で照射して、18O(p、n)18F核反応により、18F−フルオライド水溶液を製造した。[18F]フルオライド水溶液(4740MBq)、40mmol/lクリプトフィックス[2.2.2](商標)アセトニトリル溶液(1.0ml,40μmol)、66mmol/l炭酸カリウム水溶液(0.3ml,20μmol)の混合溶液をオイルバス(100℃)を用いて濃縮しアセトニトリル(2.0ml)を用いて2回供沸した。標識前駆体(2mg,3.5μmol)のアセトニトリル溶液(2.0ml)を加え、100℃で15分間攪拌した(step 1)。次に、アセトニトリルを留去し0.5M塩酸/アセトニトリル溶液2.0mlを加え、100℃で2分間加水分解した後、1.0mlのメイロンを加えて中和した(step 2)。反応混合液をHPLCを用いて精製し、7α−[18F]FES(2574MBq、54.3%)を合成した。得られた7α−[18F]FESは、0.25%ポリソルベート80を含む生理食塩水(5〜10ml)に溶解し、0.22μmの滅菌フィルターを通して注射剤とした。
精製:HPLC 固定相 YMC−Pack ODS−A(10mm×250mm)
移動相 アセトニトリル/水=45/55
流 速 5ml/分
検出器 UV 260 nm
移動相 アセトニトリル/水=45/55
流 速 5ml/分
検出器 UV 260 nm
試験例1
(体内分布試験)
8週齢の雌性ddYマウス(n=5)に、7α−[18F]FES注射剤を1匹あたり2MBq尾静脈投与した。各時間経過後に頸椎脱臼により屠殺し、心採血および関心臓器の摘出を行った後、臓器重量と放射能をオートウエルγカウンターにて計測した。組織への放射能取り込みは、時間に対する組織gあたりの投与量の百分率(%ID/g)で算出した。その結果、図1に示すように、エストロゲン受容体を高発現する子宮および卵巣への選択的な放射能の集積が認められた。また、これら標的組織への集積性はPET撮像に至適な時間内で速やかに疑似平衡状態に達することも認められた。
(体内分布試験)
8週齢の雌性ddYマウス(n=5)に、7α−[18F]FES注射剤を1匹あたり2MBq尾静脈投与した。各時間経過後に頸椎脱臼により屠殺し、心採血および関心臓器の摘出を行った後、臓器重量と放射能をオートウエルγカウンターにて計測した。組織への放射能取り込みは、時間に対する組織gあたりの投与量の百分率(%ID/g)で算出した。その結果、図1に示すように、エストロゲン受容体を高発現する子宮および卵巣への選択的な放射能の集積が認められた。また、これら標的組織への集積性はPET撮像に至適な時間内で速やかに疑似平衡状態に達することも認められた。
試験例2
(結合阻害試験)
7α−[18F]FESのエストロゲン受容体発現組織への結合が特異的であることを確認する目的で、エストロゲン並びにエストロゲン受容体に結合するタモキシフェンを用いたインビボ結合阻害試験を実施した。8週齢の雌性ddYマウス(n=5)に、エストロゲンもしくはタモキシフェンと7α−[18F]FES注射剤(1匹あたり2MBq)を同時に尾静脈投与した。エストロゲンおよびタモキシフェンの投与量は、10、33、100、333、1000、3333nmol/kgとした。投与15分後に頸椎脱臼により屠殺し、心採血および関心臓器の摘出を行った後、臓器重量と放射能をオートウエルγカウンターにて計測した。組織への放射能取り込みは、時間に対する組織gあたりの投与量の百分率(%ID/g)で算出した。その結果、7α−[18F]FESの子宮及び卵巣への集積はエストロゲンによって用量依存的に阻害を受け、エストロゲン受容体への特異的結合が証明された。子宮および卵巣における50%阻害率(IC50)は、それぞれ、34および39nmol/kgであった(図2)。また、受容体密度の高い子宮では結合性の弱いタモキシフェンでも用量依存的な結合阻害が観察された。タモキシフェンのIC50は146nmol/kgと算出された。
(結合阻害試験)
7α−[18F]FESのエストロゲン受容体発現組織への結合が特異的であることを確認する目的で、エストロゲン並びにエストロゲン受容体に結合するタモキシフェンを用いたインビボ結合阻害試験を実施した。8週齢の雌性ddYマウス(n=5)に、エストロゲンもしくはタモキシフェンと7α−[18F]FES注射剤(1匹あたり2MBq)を同時に尾静脈投与した。エストロゲンおよびタモキシフェンの投与量は、10、33、100、333、1000、3333nmol/kgとした。投与15分後に頸椎脱臼により屠殺し、心採血および関心臓器の摘出を行った後、臓器重量と放射能をオートウエルγカウンターにて計測した。組織への放射能取り込みは、時間に対する組織gあたりの投与量の百分率(%ID/g)で算出した。その結果、7α−[18F]FESの子宮及び卵巣への集積はエストロゲンによって用量依存的に阻害を受け、エストロゲン受容体への特異的結合が証明された。子宮および卵巣における50%阻害率(IC50)は、それぞれ、34および39nmol/kgであった(図2)。また、受容体密度の高い子宮では結合性の弱いタモキシフェンでも用量依存的な結合阻害が観察された。タモキシフェンのIC50は146nmol/kgと算出された。
試験例3
(腫瘍への集積性)
7α−[18F]FESのエストロゲン受容体発現組織への結合が特異的であることが明らかとなったため、腫瘍におけるエストロゲン受容体の発現の差を検出可能であるか否かを検討した。雌性免疫不全マウス(SCID)にエストロゲン受容体を発現する腫瘍(乳がん)細胞株(ER+)としてT−47Dを、エストロゲン受容体を発現する細胞株(ER−)としてMDA−MB−231を移植し、移植後腫瘍の生着を確認した後に実験を行った。腫瘍移植マウスに7α−[18F]FES注射剤(1匹あたり2MBq)を尾静脈投与し、投与15分後に頸椎脱臼により屠殺、心採血および関心臓器の摘出を行った後、臓器重量と放射能をオートウエルγカウンターにて計測した。組織への放射能取り込みは、時間に対する組織gあたりの投与量の百分率(%ID/g)で算出した。その結果、7α−[18F]FESはエストロゲン受容体を発現しない腫瘍細胞株(ER−)に比べて、エストロゲン受容体を発現する(ER+)細胞株への優位に高い集積性を示した(図3〜図4:Unpaired t-test with Welch's correction; p = 0.015)。
(腫瘍への集積性)
7α−[18F]FESのエストロゲン受容体発現組織への結合が特異的であることが明らかとなったため、腫瘍におけるエストロゲン受容体の発現の差を検出可能であるか否かを検討した。雌性免疫不全マウス(SCID)にエストロゲン受容体を発現する腫瘍(乳がん)細胞株(ER+)としてT−47Dを、エストロゲン受容体を発現する細胞株(ER−)としてMDA−MB−231を移植し、移植後腫瘍の生着を確認した後に実験を行った。腫瘍移植マウスに7α−[18F]FES注射剤(1匹あたり2MBq)を尾静脈投与し、投与15分後に頸椎脱臼により屠殺、心採血および関心臓器の摘出を行った後、臓器重量と放射能をオートウエルγカウンターにて計測した。組織への放射能取り込みは、時間に対する組織gあたりの投与量の百分率(%ID/g)で算出した。その結果、7α−[18F]FESはエストロゲン受容体を発現しない腫瘍細胞株(ER−)に比べて、エストロゲン受容体を発現する(ER+)細胞株への優位に高い集積性を示した(図3〜図4:Unpaired t-test with Welch's correction; p = 0.015)。
試験例4
(結合阻害試験)
7α−FESを用いてERタンパク質に対する結合阻害試験を行った。
エストラジオール、7α−FES及びent−エストラジオールを試料として用い、エストラジオールEIA kit(Cayman社)を用いてERタンパク質とエストラジオールの結合性に対する7α−FES阻害作用を検討した。
その結果、図5に示すように7α−FESは強力なERタンパク質に対する結合阻害性を示した。
(結合阻害試験)
7α−FESを用いてERタンパク質に対する結合阻害試験を行った。
エストラジオール、7α−FES及びent−エストラジオールを試料として用い、エストラジオールEIA kit(Cayman社)を用いてERタンパク質とエストラジオールの結合性に対する7α−FES阻害作用を検討した。
その結果、図5に示すように7α−FESは強力なERタンパク質に対する結合阻害性を示した。
Claims (8)
- 式(1)
で表されるステロイド化合物。 - R1が放射性同位元素又は放射性同位元素含有基であり、R2及びR3が水素原子はである請求項1記載のステロイド化合物。
- R1が水素原子、炭素原子若しくはハロゲン原子の放射性同位体、又は放射性同位元素含有基である請求項1又は2記載のステロイド化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載のステロイド化合物を含有する医薬。
- 診断薬である請求項4記載の医薬。
- PET用診断薬である請求項4又は5記載の医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載のステロイド化合物を含有するエストロゲン受容体結合剤。
- 式(2)
で表される化合物にハロゲン原子、放射性同位元素又は放射性同位元素含有化合物を反応させ、R2及びR3にヒドロキシ基の保護基がある場合には該保護基を脱離させることを特徴とする、式(1a)
で表されるステロイド化合物の製造法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012223990A JP2016027000A (ja) | 2012-10-09 | 2012-10-09 | ステロイド化合物及びこれを含有する医薬 |
PCT/JP2013/077403 WO2014057957A1 (ja) | 2012-10-09 | 2013-10-08 | ステロイド化合物及びこれを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012223990A JP2016027000A (ja) | 2012-10-09 | 2012-10-09 | ステロイド化合物及びこれを含有する医薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016027000A true JP2016027000A (ja) | 2016-02-18 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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US6500669B1 (en) * | 1994-05-04 | 2002-12-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Programmable genotoxic agents and uses therefor |
US20090082323A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fulvestrant |
EP2350111A1 (en) * | 2008-10-15 | 2011-08-03 | Synthon B.V. | Processes and intermediates for the production of fulvestrant |
-
2012
- 2012-10-09 JP JP2012223990A patent/JP2016027000A/ja active Pending
-
2013
- 2013-10-08 WO PCT/JP2013/077403 patent/WO2014057957A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
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WO2014057957A1 (ja) | 2014-04-17 |
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