JP2016017037A

JP2016017037A - 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体

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Publication number: JP2016017037A
Application number: JP2014139092A
Authority: JP
Inventors: 智彦大和田; Tomohiko Owada; 優子尾谷; Yuko Otani; セジンジョン; Sejin Jung; 翔中村; Sho Nakamura; 美紗佐山; Misa Sayama; 青木　淳賢; Atsuyoshi Aoki; 淳賢青木
Original assignee: Tohoku University NUC; University of Tokyo NUC
Current assignee: Tohoku University NUC; University of Tokyo NUC
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2016-02-01
Anticipated expiration: 2034-07-04
Also published as: JP6699011B2

Abstract

【課題】リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤となるリゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩、ならびにこれら化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲートの提供。【解決手段】例えば、ｏ−クレゾールから誘導した合成中間体３−（２−（（３−（ｏ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸を対応する水酸基を有すセリンリン酸エステル化合物と縮合して得た下式のリゾホスファチジルセリン誘導体。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体およびその塩、ならびに脂肪酸サロゲートに関する。より詳細には、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有するリゾホスファチジルセリン誘導体およびその塩、ならびにこれら化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲートに関する。また本発明は、リゾホスファチジルセリン誘導体およびその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤にも関する。

リゾリン脂質はアシル基を１本有するリン脂質の総称である。リゾリン脂質は、細胞膜を構成するジアシルリン脂質に比べ疎水性が低下しており、容易に細胞膜から遊離することができるという性質を有している。いくつかのリゾリン脂質は、細胞間あるいは膜間のシグナル分子として機能し、生体内で重要な役割を持っていることが明らかとなっており、従来から、組織障害などの炎症反応が起こる際、生体膜のリン脂質が加水分解されリゾリン脂質が産生されることが知られている（特許文献１）。リゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）はマスト細胞の脱顆粒に起因する急性炎症に関与することが知られている（非特許文献１および２）。ＬｙｓｏＰＳ受容体として、Ｇタンパク質共役受容体であるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、Ａ６３００３３Ｈ２０Ｒｉｋ、およびＧＰＲ１７４が同定され（非特許文献３）、このうち、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４がＬＰＳ₁、ＬＰＳ₂、およびＬＰＳ₃と呼ばれている（非特許文献４）。このうちＬＰＳ₁はマスト細胞の脱顆粒反応を誘導または増強するシグナル伝達に関与し、アレルギー性疾患および慢性炎症疾患の処置のための標的となりうるとの報告がされている（特許文献１および２）。また特定のリゾホスファチジルセリン誘導体（リゾホスファチジルスレオニン）がマスト細胞の脱顆粒反応を強力に促進することが知られている（特許文献３および４）。

また、自己免疫治療薬として有用な化合物のスクリーニング方法や、リゾホスファチジルセリンおよびその誘導体がスクリーニング方法により見出されたことが報告されている（特許文献５）。自己免疫疾患は、本来は異物に対する防御機構である免疫系が過剰に反応し、自分自身の正常な細胞や組織に対してまで攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、全身にわたり影響が及ぶ全身性自己免疫疾患と、特定の臓器だけが影響を受ける臓器特異的疾患の２種類に大別される。自己免疫疾患は、一般的に慢性疾患、難治性疾患となることが多く、そのいくつかは厚生労働省特定疾患研究対象疾患に指定されている。自己免疫疾患の処置方法については多くの研究がなされており、例えば、炎症に関与するサイトカイン特異的抗体を用いた自己免疫疾患に起因する慢性炎症の処置方法（特許文献６）、および病原性自己抗体の中和による疾患の治療方法（特許文献７）などが報告されている。しかし、自己免疫疾患の原因は解明されていない点が多く、有効な治療法は多くの自己免疫疾患でまだ確立されていない。自己免疫疾患に対しては免疫系を抑制する薬剤や炎症を和らげる抗炎症薬（ステロイドまたは非ステロイド薬）などが第一選択剤として用いられている。

特開２００７−２６７６０１号ＷＯ２００６／０８８２４６号特開２００７−２８４４０２号特開２０１０−１８４８６７号ＷＯ２０１２／１５７７４６号特表２０１０−５０２１８３号特表２００９−５０５６４０号

Nature 第279巻、第250-252頁(1979年) J.C. FEBS Lett. 第105巻、第58-62頁(1979年) Journal of Health Science 第57巻、第2号、第115-128頁（2011年） Nature Methods、第9巻、第10号、第1021-1029頁(2012年)

本発明は、リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩、ならびにこれら化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲートを提供することを目的とする。また、本発明は、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０および／またはＧＰＲ１７４のアゴニスト活性を有する化合物またはその塩を見出し、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する化合物またはその塩に関する本発明を完成させた。また、リゾホスファチジルセリン等に含まれる脂肪酸構造の代替構造を鋭意探索したところ、鎖状脂肪鎖構造の一部を芳香環構造に置き換えることで受容体アゴニスト活性が増大することを見出し、脂肪酸サロゲートに関する本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下に示す、化合物、中間体（脂肪酸サロゲート）、医薬組成物、およびリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤に関する。
（１）式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐは、０〜５であり、
ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁹−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁹は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁵は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁸は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ−Ｙは、

からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合であり；
Ｂは、酸素原子または−ＮＲ¹³−であり、ここで、Ｒ¹³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子である］
により示される化合物、またはその塩。
（２）式（ＩＩ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐは、０〜５であり、
ｒは、０〜４であり、
ｍは、３〜１５であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁵は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁸は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ−Ｙは、

からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合であり；
Ｂは、酸素原子または−ＮＲ¹³−であり、ここで、Ｒ¹³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子である］
により示される化合物、またはその塩。
（３）式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
ｐおよびｒは、独立して、０〜４であり；
ｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁹−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁹は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁵は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁸は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ−Ｙは、

からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合であり；
Ｂは、酸素原子または−ＮＲ¹³−であり、ここで、Ｒ¹³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子であり；
Ｒ¹⁵は、Ｃ_3-15アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択される］
により示される化合物、またはその塩。
（４）ｐが１〜３である、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（５）Ｒ¹が、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、およびハロゲン原子から選択される、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（６）Ｚ³（ＣＨ₂）_lが、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、および直接結合からなる群より選択される、（１）、（４）、（５）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（７）Ｒ⁵が、水素原子またはメチルである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（８）Ｒ⁴が、水素原子であり；
Ｒ⁶およびＲ⁷が、水素原子であり；
Ｒ⁸が、水素原子である；
（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（９）Ｘ−Ａ−Ｙが、

からなる群から選択される１つの基であり、
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合である；
（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（１０）式（ＩＶ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐは、０〜５であり、
ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁹−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁹は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子である］
により示される化合物、またはその塩。
（１１）（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
（１２）（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１３）リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、（１２）に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１４）式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ³は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ¹（ＣＨ₂）_mＺ²が、好ましくは−ＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−であり、Ｚ³（ＣＨ₂）_lが、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、および直接結合からなる群より選択される］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１５）式（Ｉｂ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ³は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ¹（ＣＨ₂）_mＺ²が、好ましくは−ＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−であり、Ｚ³（ＣＨ₂）_lが、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、および直接結合からなる群より選択され、Ｒ¹⁰は、好ましくは１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであって、Ｒ¹²は、好ましくはヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択される］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１６）式（Ｉｃ）：

式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ³は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ¹（ＣＨ₂）_mＺ²が、好ましくは−ＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−であり、Ｚ³（ＣＨ₂）_lが、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、および直接結合からなる群より選択される、Ｒ¹¹は、好ましくはヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシである］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１７）式（Ｉｄ）：

式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ³は、上記（１）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ¹（ＣＨ₂）_mＺ²が、好ましくは−ＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−であり、Ｚ³（ＣＨ₂）_lが、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、および直接結合からなる群より選択される］
により示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（１８）式（ＩＩａ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍは、上記（２）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１０、さらに好ましくは３〜８、特に好ましくは４〜６である］
により示される、（２）に記載の化合物、またはその塩。
（１９）式（ＩＩｂ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、ｎ、およびｍは、上記（２）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１０、さらに好ましくは３〜８、特に好ましくは４〜６であり、Ｒ¹⁰は、好ましくは１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜８、さらに好ましくは４〜６である］
により示される、（２）に記載の化合物、またはその塩。
（２０）式（ＩＩｃ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、ｎ、およびｍは、上記（２）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１０、さらに好ましくは３〜８、特に好ましくは４〜６であり、Ｒ¹¹は、好ましくはヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシである］
により示される、（２）に記載の化合物、またはその塩。
（２１）式（ＩＩｄ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｎ、およびｍは、上記（２）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１０、さらに好ましくは３〜８、特に好ましくは４〜６である］
により示される、（２）に記載の化合物、またはその塩。
（２２）式（ＩＩＩａ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍは、上記（３）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、Ｒ¹⁵は、好ましくはＣ_3-10アルキル、より好ましくはＣ_3-8アルキル、さらに好ましくはＣ_4-6アルキルである］
により示される、（３）に記載の化合物、またはその塩。
（２３）式（ＩＩＩｂ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、ｎ、およびｍは、上記（３）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、Ｒ¹⁵は、好ましくはＣ_3-10アルキル、より好ましくはＣ_3-8アルキル、さらに好ましくはＣ_4-6アルキルであり、Ｒ¹⁰は、好ましくは１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択される］
により示される、（３）に記載の化合物、またはその塩。
（２４）式（ＩＩＩｃ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、ｎ、およびｍは、上記（３）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、Ｒ¹⁵は、好ましくはＣ_3-10アルキル、より好ましくはＣ_3-8アルキル、さらに好ましくはＣ_4-6アルキルであり、Ｒ¹¹は、好ましくはヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシである］
により示される、（３）に記載の化合物、またはその塩。
（２５）式（ＩＩＩｄ）：

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｎ、およびｍは、上記（３）で定義したとおりであり、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、Ｒ¹⁵は、好ましくはＣ_3-10アルキル、より好ましくはＣ_3-8アルキル、さらに好ましくはＣ_4-6アルキルである］
により示される、（３）に記載の化合物、またはその塩。
（２６）Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（ｏ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（ｍ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（３−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（４−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（４−ブロモロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）
ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）フェニ
ル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）フェニ
ル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（２−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（３−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェ
ニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（２−（（３−（フェニルアミノ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ
）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ
）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（４−ヨードフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−ベンジルベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−ｙｌ）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（３−（２−（（３−（４−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン；
Ｏ−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ｙｌ）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ｙｌ）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（２−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（２−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（３−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（３−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（３−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（３−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（３−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；および
Ｏ−（（３−（（３−（３−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
から選択される化合物、またはその塩。
（２７）式（Ｖ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐは、０〜５であり、
ｒは、０〜４であり、
ｍは、３〜１５であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子である］
により示される化合物、またはその塩。
（２８）式（ＶＩ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
ｐおよびｒは、独立して、０〜４であり；
ｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁹−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁹は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子であり；
Ｒ¹⁵は、Ｃ_3-15アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択される］
により示される化合物、またはその塩。

本発明によれば、リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩、ならびに当該化合物の合成中間体として用いることができる脂肪酸サロゲートが提供され、また、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤が提供される。

以下、本発明を更に具体的に説明する。

化合物またはその塩
本発明の化合物またはその塩としては、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物またはその塩など、より具体的には後述の実施例に記載した化合物などが挙げられる。

また、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｄ）の化合物には、オルト、メタ、パラ置換体がそれぞれ含まれる。

本発明の最も好ましい実施形態としては、以下の表１−１〜１−６に示される化合物またはその塩が挙げられる：

本発明の別の態様である脂肪酸サロゲートとしては、以下の表２−１〜２−４に示される化合物またはその塩が挙げられる：

本明細書において「Ｃ_1-6アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-3アルキルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-6アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_1-6アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばメチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、tert-ブチルカルボニルの他、Ｃ_1-4アルキルカルボニルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_1-6アルキル基がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニルなどが含まれる。

「ヒドロキシＣ_1-6アルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、アルキル部分として既に定義したＣ_1-6アルキル基の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-6アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ_1-4アルコキシおよびＣ_1-3アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ_1-4アルコキシ」には、例えばＣ_1-3アルコキシなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ_1-6アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルの他、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルなどが含まれる。

本明細書における「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル」には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_2-6アルケニル」には、例えば、炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状の１つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。当該用語にはさらに、２以上の二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。

本明細書において「Ｃ_2-6アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味する、１つの三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基、および２以上の三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。

本明細書において「Ｃ_3-10シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。なお、Ｃ_3-10シクロアルキルは、上記Ｃ_1-30アルキルの意味する範囲に含まれる。

本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリル」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、環原子が５〜１０の、飽和または部分飽和の脂肪族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。

本明細書における「Ｃ_6-10アリール」とは、例えば、炭素数が６〜１０の芳香族炭素環基であり、例えばフェニル、ナフチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_6-10アリールオキシ」には、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_6-10アリールカルボニル」には、例えば、ベンゾイルなどが含まれる。

本明細書における「Ｃ_7-14アラルキル」は、アリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。アルキル基部分の炭素数は、例えば、１〜４である。

本明細書における「Ｃ_7-14アラルキルオキシカルボニル」には、例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−フェネチルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、環原子が５〜１０の単環の芳香族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリールオキシ」には、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシなどが含まれる。

本明細書における「ハロゲン原子」には、例えば、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが含まれる。

本明細書において、炭素原子間の１以上の結合が二重結合の場合、シス配置であってもトランス配置であってもよい。

上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。

本発明の化合物の「塩」とは、塩であれば特に限定されず、医薬品として使用可能な塩であることが好ましい。本発明の化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。

本明細書において「脂肪酸サロゲート」とは、脂肪酸の代替構造をいう。また、すなわち、本発明の一態様において、「脂肪酸サロゲート」は、リゾホスファチジルリン酸構造を有する類縁体化合物の合成中間体として用いることができる。また、別の態様において、「脂肪酸サロゲート」は、脂肪酸構造を有する物質の代替化合物、あるいは合成中間体としても用いることができる。

更に、本発明の化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。

本発明の化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子およびリン原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性導体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（³Ｈ、¹⁴Ｃ、³²Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、³Ｈによる標識化が好ましい。本発明の³Ｈ標識化化合物は、例えば、³Ｈ標識化された脂肪酸またはその誘導体を使用することにより合成することができる。

本発明の１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）中のＲ⁴およびＲ⁸はカルボン酸エステルあるいはリン酸エステルを形成する基であってもよい。その具体例としては、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(8), 2337に記載の基などが挙げられ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、tert-ブチル）、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキル（例えば、イソプロポキシカルボニルオキシメチル）、置換されていてもよいフェニル（例えば、Ｃ_1-3アルコキシフェニル）、置換されていてもよいベンジル（例えば、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される１〜３の基により置換されていてもよいベンジル）、フタリジル（例えば、Ｃ_1-6アルコキシから選択される１〜４の基により置換されていてもよいイソベンゾフラノン−３−イル）、ジオキソレノンイルメチル（例えば、ジオキソレノン環５位がＣ_1-6アルコキシまたはフェニルから選択される基により置換されていてもよいジオキソレノン−４−イルメチル）、またはフリルメチル（例えば、フラン環５位がニトロにより置換されていてもよい２−フリルメチル）などが含まれる。

化合物またはその塩の合成
リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、下記一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換して、本発明の化合物およびその塩を合成することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（Ｉｄ）の連結部位（デオキシタイプ）を有する化合物は、以下のスキームに示す工程により合成することができる。

［式中、Ｒ³は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−アシル側鎖は、本明細書において既に定義した式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）のカルボン酸構造に対応し；ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³は、それぞれ保護基を意味し、例えば、ＰＧ¹、ＰＧ²およびＰＧ³は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＰＧ³は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である］。

式（Ｉｄ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで連結部位（デオキシタイプ）のヒドロキシ基の１つとホスホアミダイトとを縮合・酸化した後に、工程ｂでのアシル側鎖部位との縮合工程を経て、工程ｃでリン酸、カルボン酸およびアミンの脱保護を行うことにより調製することができる。

工程ａの縮合反応は、例えば、リン酸の活性誘導体を用い、適当な縮合剤を使用する。また、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば１Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。酸化工程は、適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えば、tert−ブチルヒドロぺルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水等）を使用して行うことができる。縮合工程と酸化工程は、縮合反応後に後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。

工程ｂのアルコールのアシル化工程は、酸クロリドを用いて調製してもよく、この場合、適当な溶媒中で、適当な塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または塩基の非存在下で行うことができる。アシル化は、カルボン酸と適当な縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用して行うこともできる。

工程ｃの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができ、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用することができる。さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（Ｉｄ）に含まれる化合物を得ることができる。

これらの工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日、好ましくは１〜２時間の反応時間で行うことができる。

また、式（Ｉｄ）に含まれる化合物は、工程ａ’で連結部位（デオキシタイプ）のヒドロキシ基の１つとアシル側鎖部位と先に縮合させ、その後、工程ｂ’でホスホアミダイトと縮合・酸化した後に、工程ｃでリン酸、カルボン酸およびアミンの脱保護を行うことにより調製することができる。なお、本反応において、出発原料である１，３−プロパンジオールの代わりにヒドロキシプロピルアミンを用いる場合、エステルの代わりにアミドを連結基として有する化合物を合成することができる。

［式中、Ｒ³、ＰＧ²およびＰＧ³は本明細書において既に定義したとおりである］。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の合成に用いるアミノ酸部位は、例えば、工程ａで、アミノ酸のアルコール体のカルボン酸およびアミンを適切な置換基ＰＧ²およびＰＧ³で保護することにより調製することができる。

工程ａのカルボン酸およびアミンの保護反応は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。

［式中、Ｒ³、ＰＧ¹、ＰＧ²およびＰＧ³は本明細書において既に定義したとおりである］。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の合成に用いるホスホアミダイトは、例えば、スキーム２において合成したアルコール（アミノ酸部位）とビス（ジイソプロピルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンとを反応させることにより調製することができる。工程ａの縮合工程は、スキーム１における工程ａの縮合工程と同様の条件で行うことができる。

［式中、ｎおよびｍは本明細書において既に定義したとおりであり；ＰＧ⁶は保護基を意味し、例えば、ＰＧ⁶は、ＴＢＳまたはＣ_1-6アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である］。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の合成に用いるベンゼン環を有する側鎖部位は、例えば、工程ａにおいてカルボン酸基を有するフェノールのカルボン酸を保護し、工程ｂにおいてフェノールをアルキル化し、工程ｃにおいてカルボン酸を脱保護することにより調製することができる。

工程ａのリン酸の保護工程は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。工程ｂのフェノールのアルキル化反応は、例えばハロゲン化アルキルを反応剤として用い、適切な条件下で行うことができる。工程ｃの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができる。

［式中、ｎおよびｍは本明細書において既に定義したとおりであり；ＰＧ⁷は保護基を意味し、例えば、ＰＧ⁷は、ＴＢＳまたはＣ_1-6アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である］。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の合成に用いるベンゼン環を有する側鎖部位は、例えば、工程ａにおいてベンゼン環に置換するアルデヒドをアルコールに還元し、工程ｂにおいてフェノールとカップリングさせ、工程ｃにおいてカルボン酸を脱保護することにより調製することができる。

工程ａのアルデヒドの還元工程は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用い、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。工程ｂのフェノールとのカップリング化反応は、例えば、ＤＥＡＤを反応剤として用い、適切な条件下で行うことができる。工程ｃの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは非経口剤として投与される。

当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。

本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物は、一般に１〜１００００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンなど）、ステロイド系抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなど）、非ステロイド系抗炎症薬（ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなど）、または抗体医薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトなど）などの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。

本発明の治療剤または予防剤は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。

製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。

本発明の一態様である医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物の化学構造に基づいて、例えばＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性、肥満細胞の脱顆粒抑制作用、ヒスタミン遊離抑制作用、ロイコトリエン産生抑制作用、プロスタグランジン産生抑制作用、ＩＬ−１３産生抑制作用、トリプターゼ分泌抑制作用、抗原抗体反応抑制作用などを有する。また、本発明の医薬組成物は、自己免疫疾患などの疾患の治療剤または予防剤として用いることができる。自己免疫疾患としては、全身性疾患および臓器特異性疾患の何れであってもよく、例えば、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎などが挙げられる。

リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤
本発明の１つの側面によれば、上記化合物またはその塩を含む、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４から選択される１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体の機能調節剤が提供される。また、当該リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つの機能を選択的に調節するものであってもよく、あるいはＰ２Ｙ１０の機能を選択的に調節するものであってよい。

本発明でいう「リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤」とは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４などのリゾホスファチジルセリン受容体に作用し、対象となる受容体の発現を亢進または抑制するため、あるいは対象となる受容体に特有の生体内機能を亢進または抑制するために用いられる剤をいう。

ここで、リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、上記化合物の一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換し、各モジュール構造が生物活性発現に必要であるか調べることで、リゾホスファチジルセリンの生物活性発現のための必要構造や、受容体選択的なアゴニスト創製のための構造要求性を解明することが可能となる。すなわち、例えば、本発明でいうリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、１つ以上の受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物や、２つの受容体に選択的なアゴニスト活性（デュアルアゴニスト活性）、または１つの受容体に選択的なアゴニスト活性を有する化合物を含有させることで、リゾホスファチジルセリン受容体の未知なる生理機能を解明するためのケミカルツールとしても用いることができる。また、本発明のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、上記した医薬組成物の活性成分として使用することもできる。
＜ＧＰＲ３４機能調節剤＞
ＧＰＲ３４はマクロファージを中心とする単核球に高発現することから、マクロファージや顆粒球の遊走や増殖、活性化の制御に関与していると想定される。さらに病原菌(Cryptococcus neoformans)の肺感染実験において、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスは野生型マウスに比べ病原菌数が多く、病原菌の除去機能に異常が生じていることも見出されている。すなわち、ＧＰＲ３４は単核球を介して広範囲の免疫反応に関与していることが示唆されており、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、単核球が関連する生理機能の解明に用いることができる。

また、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスで腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などのサイトカインの産生が過剰亢進していることが確認されており、ＧＰＲ３４の機能としてサイトカインの産生抑制を示唆する報告がある。つまり、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、生体内のサイトカインの産生抑制を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、ＧＰＲ３４の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜Ｐ２Ｙ１０機能調節剤＞
Ｐ２Ｙ１０は、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することが明らかとなっている。また、Ｐ２Ｙ１０は、ＬＦＡ１機能を制御することで活性化Ｔリンパ球の細胞凝集塊形成を阻害していることも報告されており、Ｐ２Ｙ１０の生理機能として活性化リンパ球のＬＦＡ−１−ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害による細胞接着の抑制に関与する可能性がある。すなわち、Ｐ２Ｙ１０の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球の細胞接着抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、Ｐ２Ｙ１０の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜ＧＰＲ１７４機能調節剤＞
ＧＰＲ１７４もＰ２Ｙ１０と同様に、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することから、ＧＰＲ１７４も、免疫系の活性化段階において何らかの重要な機能を担っている可能性がある。例えば、Ｐ２Ｙ１０選択的アゴニストが活性化リンパ球のＩＬ−２産生を抑制しなかったのに対し、ＧＰＲ１７４選択的アゴニストがＩＬ−２産生を抑制することが明らかとなった。そして、ＧＰＲ１７４の一塩基多型が、甲状腺組織で特異的に発現される自己抗体標的抗原を特徴とするバセドウ病や甲状腺機能亢進症に関連していることも報告されている。すなわち、ＧＰＲ１７４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球のＩＬ−２産生抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、ＧＰＲ１７４の機能に関連する疾患、例えば、免疫系に関連する疾患、特に、バセドウ病や甲状腺機能亢進症の予防・治療剤などの医薬としても有用である。

化合物またはその塩の評価方法
リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用して評価することができる。すなわち、被検化合物としての上記化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニング方法としては、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用するものであれば特に限定されないが、例えば、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する細胞、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を過剰に発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物、ヒトＧＰＲ３４、ヒトＰ２Ｙ１０またはヒトＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物などを用いて行うことができる。ここで、評価またはスクリーニングに使用する細胞としては、特には限定されないが、通常使用されている公知の培養細胞、例えば、HEK293細胞などが挙げられる。また、非ヒト哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、サルなどが挙げられる。また、スクリーニングは動物の組織および細胞を使用してもよい。その場合、被検化合物の投与は、例えば、組織または細胞が保持される溶液または培地などに被検化合物を含ませることなどにより、対象に被検化合物を作用させることにより行うことができる。

化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニングは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する培養細胞を使用して行うことができ、培養細胞の使用は、スクリーニングの効率の点で好ましい。また、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はＧタンパク質共役型受容体であることから、カルシウム応答、ｃＡＭＰ産生、レポーター遺伝子などを指標としてアッセイを行うことができる。また、前記培養細胞にさらに標識化されたヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）リガンドをコードする遺伝子を発現させて、切断される標識化合物の量を定量することによりアッセイを行うこともできる。ここで、標識されたＥＧＦＲリガンドの具体例としては、ＥＧＦＲリガンドとアルカリフォスファターゼ（ＡＰ）の融合タンパク質などが挙げられる。また、標識化されるＥＧＦＲリガンドとしては、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）が挙げられる。標識されたＥＧＦＲリガンドを用いるアッセイ方法は、例えば、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)；Inoue et al., Nature Methods 9, 1021-1019 (2012)を参照して行うことができる。

上記評価またはスクリーニングにおいて使用されるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はこれらの受容体活性を有するポリペプチドであれば特に限定されず、例えば、ヒト、マウス、ラットなどの哺乳類由来のＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４が使用される。具体的な例としては、特許文献２および５に開示されているようなＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４活性を有するポリペプチドを用いることができる。

以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

試薬およびデータ測定
試薬はＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲは、ＢＲＵＫＥＲＡＶＡＮＣＥ４００スペクトロメーター（４００ＭＨｚ）を使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム（７．２６ｐｐｍ（¹Ｈ−ＮＭＲ）、７７．００ｐｐｍ（¹³Ｃ−ＮＭＲ））に対するｐｐｍで表示した。³¹Ｐ−ＮＭＲケミカルシフトは水中のリン酸（８５％ｗ／ｗ、０．００ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表示した。質量分析はＢＲＵＫＥＲｍｉｃｒｏＴＯＦ−０５スペクトロメーター（ESI-TOF）またはSHIMADZU AXIMA-TOF (MALDI-TOF)のポジティブおよびネガティブイオンモードで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はＹａｎａｃｏＭＴ−６ＣＨＮＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用して行った。

［実施例１］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（ｏ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体１−１の合成

含有水を除去するため、下記スキーム６で合成したホスホアミダイト(1.2815 g, 2.761 mmol)をジクロロメタン(10 mL)およびトルエン(0.5 mL)に溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロパノール(648.4 mg、3.406 mmol)を加え、ジクロロメタン(10 mL)およびトルエン(0.5 mL)を加えて、溶媒を真空下で留去した。残渣をジクロロメタン(4 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(574.2 mg、8.196 mmol)のTHF(8.5 mL)溶液を、０℃で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で4時間撹拌した。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、1.100 mL))を室温で加え、さらに室温で1.7時間撹拌した。反応混合液を、水(12 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(20 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物を得た(1.1918 g、2.093 mmol、76%、粘着性油状物)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.491-5.472 (1H, m), 4.371-4.312 (2H, m), 4.242-4.178 (1H, m), 4.140-4.053 (2H, m), 3.722-3.683 (2H, m), 1.894-1.821 (2H, m), 1.493-1.478 (18H, m), 1.448 (9H, s), 0.889 (9H, s), 0.050 (6H, d, J=1.2 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 168.37, 155.25, 82.58, 79.87, 67.30, 64.52, 58.91, 54.38, 33.37, 33.30, 29.78, 29.74, 28.29, 27.93, 25.86, 18.23, -5.43.
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -5.51, -5.68.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₅H₅₂NNaO₉PSi⁺: 計算値 592.3041. 実測値 592.3022。

中間体１−２の合成

中間体１−１(1.1397 g, 2.000 mmol)のTHF(12 mL)溶液に、ピリジン(2.9 mL)に溶解させたＨＦ・ピリジン(1.18 mL)を０℃で滴下し、室温で5時間撹拌した。得られた溶液に、酢酸エチル(10 mL)およびＫＨＳＯ₄(5%水溶液、10 mL)を加え、水層を分離させ、酢酸エチル(15 mL x 3)で抽出した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製し、表題化合物を得た(567.8 mg、1.247 mmol、62%、白色固体)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.518 (1H, dd, J=7.8 Hz, 3.8 Hz), 4.380-4.309 (2H, m), 4.272-4.226 (1H, m), 4.208-4.141 (2H, m), 3.752 (2H, td, J=6.0 Hz, 2.4 Hz), 1.882-1.846 (2H, m), 1.501-1.450 (27H, m).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 168.45, 155.25, 83.86, 83.79, 82.85, 82.80, 80.02, 67.46, 64.20, 58.11, 58.05, 54.48, 54.40, 32.82, 32.77, 29.79, 29.75, 28.30, 27.95.
³¹P NMR (CDCl₃) ): δ = -4.74.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₉H₃₈NNaO₉P⁺: 計算値 478.2176. 実測値 478.2177.
元素分析: C₁₉H₃₈NO₉P: 計算値 C, 50.10; H, 8.41; N, 3.08. 実測値 C, 49.84; H, 8.17; N, 3.03.
Mp: 114-115℃(白色粉末、n-ヘキサン/CH₂Cl₂から再結晶)。

中間体１−３の合成

下記で合成した化合物３１(101.0 mg、0.2787 mmol)、中間体１−２(91.1 mg, 0.2000 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液に、ＤＭＡＰ(10.4 mg、0.0851 mmol)、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ(80.3 mg、0.4189 mmol)を０℃で添加し、アルゴン雰囲気下、室温で、17.2時間撹拌した。反応混合物にＥＤＣＩ・ＨＣｌ(80.3 mg、0.4189 mmol)およびMeOH(1 mL)を０℃で添加し、アルゴン雰囲気下、室温で5.7時間撹拌した後に、水(15 mL)を加え、ジクロロメタン(15 mL x 3)で抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、表題化合物(124.1 mg、0.1551 mmol、78%、無色の粘着性油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.302 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.260-7.238 (1H, m), 7.190-7.140 (3H, m), 7.109-7.057 (2H, m), 6.937-6.829 (5H, m), 5.494 (1H, d, J = 7.76 Hz), 5.047 (2H, s), 4.368-4.303 (2H, m), 4.224-4.178 (1H, m), 4.162-4.120 (2H, m), 4.062-3.966 (2H, m), 2.950 (2H, t, J = 7.62 Hz), 2.624-2.586 (2H, m), 2.214 (3H, s), 1.973-1.898 (2H, m), 1.476-1.434 (27H, m).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 173.01, 168.27, 158.16, 156.28, 155.16, 154.03, 139.11, 131.42, 130.04, 129.76, 128.94, 127.51, 127.12, 124.17, 120.71, 120.58, 119.98, 116.32, 115.36, 111.50, 83.61, 83.54, 82.58, 82.56, 79.83, 69.25, 67.33, 67.28, 63.99, 63.93, 60.33, 54.40, 54.32, 33.93, 29.71, 29.70, 29.67, 29.50, 29.42, 28.23, 27.87, 26.04, 16.07.
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -5.54, -5.68.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₄₂H₅₈NNaO₁₂P⁺: 計算値 822.3589. 実測値 822.3561。

化合物１の合成

中間体１−３(115.1 mg、0.1439 mmol)をTFA(1.0 mL)に０℃で溶解させ、混合物を室温で1.5時間撹拌後、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：０〜６５：２５：４）により精製し、表題化合物のＴＦＡ塩(33.0 mg、0.0562 mmol、39%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.289-7.219 (2H, m), 7.165-7.126 (2H, m), 7.081-7.047 (3H, m), 6.919-6.802 (5H, m), 5.024 (2H, s), 4.465 (2H, brs), 4.339 (1H, brs), 4.137 (2H, brs), 3.916 (2H, brs), 2.905 (2H, t, J = 7.38 Hz), 2.748 (2H, t, J = 7.40 Hz), 2.178 (3H, s), 1.871 (2H, brs).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.97.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₉H₃₃NO₁₀P^-:計算値 586.1848. 実測値 586.1878.
元素分析: 計算値 C₂₉H₃₄NO₁₀P・1.4CF₃CO₂H: C, 51.12; H, 4.78; N, 1.87. 実測値 C, 50.82; H, 4.76; N, 1.88。

［実施例２］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（ｍ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物３２を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１）により精製し、得られた無色油状物をジクロロメタンおよびＴＦＡに０℃で溶解させ、その後４０℃真空下で一晩乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（53.5 mg、0.0911 mmol、最終工程の収率47%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.276 (1H, t, J=7.84 Hz), 7.190-7.052 (4H, m), 7.010 (1H, s), 6.905-6.758 (6H, m), 5.005 (2H, s), 4.410 (2H, brs), 4.312 (1H, brs), 4.089 (2H, brs), 3.885 (2H, brs), 2.906 (2H, brs), 2.610 (2H, brs), 2.282 (3H, s), 1.832 (2H, brs).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.73.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₉H₃₃NO₁₀P^-: 計算値 586.1848. 実測値 586.1876.
元素分析: C₂₉H₃₄NO₁₀P・1.7CF₃CO₂H: 計算値 C, 49.80; H, 4.61; N, 1.79. 実測値 C, 49.63; H, 4.75; N, 1.84。

［実施例３］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物３３を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：０〜６５：２５：４）により精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（46.9 mg、0.0798 mmol、最終工程の収率49%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.312 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.211-7.052 (6H, m), 6.927-6.886 (5H, m), 5.067 (2H, s), 4.606 (2H, brs), 4.472 (1H, brs), 4.246-4.198 (2H, m), 4.000 (2H, brs), 2.957 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.712 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.334 (3H, s), 1.948-1.921 (2H, m).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.81.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₉H₃₄NNaO₁₀P⁺: 計算値 610.1813. 実測値 610.1833.
元素分析: C₂₉H₃₄NO₁₀P・1.7 CF₃CO₂H: 計算値 C, 49.80; H, 4.61; N, 1.79. 実測値 C, 49.94; H, 4.59; N, 2.05.
Mp: 190-191℃ (白色粉末)。

［実施例４］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（３−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物３４を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：２：１）により精製し、得られた無色油状物をジクロロメタンおよびＴＦＡに０℃で溶解させ、その後４０℃真空下で一晩乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（55.7 mg、0.0771 mmol、最終工程の収率63%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.346 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.226 (1H, t, J=8.12 Hz), 7.183-7.145 (2H, m), 7.088-7.053 (3H, m), 6.969-6.939 (2H, m), 6.889-6.851 (3H, m), 5.064 (2H, s), 4.501 (2H, brs), 4.378 (1H, brs), 4.145 (2H, t, J=5.90 Hz), 3.961 (2H, brs), 2.944 (2H, t, J=7.44 Hz), 2.683 (2H, t, J=7.44 Hz), 1.897 (2H, t, J=5.42 Hz).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.49.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₀ClNO₁₀P^-: 計算値 606.1301. 実測値 606.1297.
元素分析: C₂₈H₃₀ClNO₁₀P・0.7CF₃CO₂H: 計算値 C, 51.34; H, 4.65; N, 2.04. 実測値 C, 51,42; H, 4.93; N, 2.08。

［実施例５］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（４−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物３５を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２、クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）により精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（4.8 mg、0.0079 mmol、最終工程の収率5%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.323 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.265 (2H, dt, J=9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.180-7.127 (2H, m), 7.064 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.020 (1H, brs), 6.930-6.841 (5H, m), 5.056 (2H, s), 4.486 (2H, brs), 4.373 (1H, brs), 4.195-4.139 (2H, m), 3.920 (2H, brs), 2.930 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.674 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.877 (2H, brs).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -2.48.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]⁺): C₂₈H₃₀ClNO₁₀P⁺:計算値 606.1301. 実測値 606.1305.
元素分析: C₂₈H₃₁ClNO₁₀P・2 CF₃CO₂H: 計算値 C, 45.97; H, 3.98; N, 1.68. 実測値 C, 45.60; H, 3.94; N, 1.82.
Mp: 200-203 ℃ (白色粉末)。

［実施例６］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物３８を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：０〜６５：２５：４）により精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（20.1 mg、0.0313 mmol、最終工程の収率39%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.396-7.356 (2H, m), 7.212-7.173 (2H, m), 7.097-7.055 (3H, m), 6.970 (1H, dd, J=8.2 Hz, 0.8 Hz), 6.921-6.862 (2H, m), 6.848 (1H, dd, J=8.8 Hz, 1.4 Hz), 5.098 (2H, s), 4.600 (2H, brs), 2.963 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.721 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.941 (2H, t, J=5.4 Hz).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₂₉Cl₂NO₁₀P^-: 計算値 640.0912. 実測値 640.0942.
元素分析: C₂₈H₃₀Cl₂NO₁₀P・2.6 CF₃CO₂H: 計算値 C, 42.47; H, 3.50; N, 1.49. 実測値 C, 42.25; H, 3.55; N, 1.59.
Mp: 201-204 ℃ (白色粉末)。

［実施例７］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（４−ブロモロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物４０を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、得られた無色油状物をジクロロメタンおよびＴＦＡに０℃で溶解させ、その後４０℃真空下で一晩乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（44.5 mg、0.0682 mmol、最終工程の収率85%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d)): δ = 7.429 (2H, dt, J=8.92 Hz, 2.62 Hz), 7.350 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.210-7.141 (2H, m), 7.097 (1H, d, J=7.28 Hz), 7.045 (1H, s), 6.952 (1H, dd, J=8.08 Hz, 0.96 Hz), 6.923-6.857 (4H, m), 5.088 (2H, s), 4.620 (2H, brs), 4.500 (1H, brs), 4.195 (2H, t, J=6.18 Hz), 4.047 (2H, d, J=4.00 Hz), 2.963 (2H, t, J=7.42 Hz), 2.717 (2H, t, J=7.46 Hz), 1.972-1.943 (2H, m).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.41
HRMS (ESI-TOF, [M-H]⁺): C₂₈H₃₀ClNO₁₀P⁺: 計算値 650.0796, 652.0776. 実測値 650.0810, 652.0795.
元素分析: C₂₈H₃₁BrNO₁₀P・0.7CF₃CO₂H: 計算値 C, 48.22; H, 4.36; N, 1.91. 実測値 C, 48.22; H, 4.43; N, 1.85。

［実施例８］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物４２を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：０〜６５：２５：４）により精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（48.0 mg、0.0762 mmol、最終工程の収率51%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.369-7.298 (3H, m), 7.203-7.065 (4H, m), 6.944-6.875 (5H, m), 5.074 (2H, s), 4.556 (2H, brs), 4.453 (1H, brs), 4.196 (2H, d, J = 6.00 Hz), 3.952 (2H, brs), 1.910 (2H, brs), 1.318 (9H, s).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -2.19.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₃₂H₃₉NO₁₀P^-: 計算値 628.2317. 実測値 628.2324.
元素分析: C₃₂H₄₀NO₁₀P・2.5 CF₃CO₂H: 計算値 C, 48.58; H, 4.68; N, 1.53. 実測値 C, 48.46; H, 4.86; N, 1.71.
Mp: 185-187℃ (白色粉末)。

［実施例９］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキ
シ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物４３を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１）により精製し、得られた無色油状物をジクロロメタンおよびＴＦＡに０℃で溶解させ、その後４０℃真空下で一晩乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（41.8 mg、0.0644 mmol、最終工程の収率56%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.578-7.550 (4H, m), 7.452-7.434 (2H, m), 7.380-7.315 (2H, m), 7.213-7.162 (2H, m), 7.116-7.056 (4H, m), 7.011 (1H, dd, J=8.08, 0.96 Hz), 6.917-6.883 (2H, m), 5.095 (2H, s), 4.600-4.587 (2H, m), 4.474 (1H, brs), 4.169 (2H, t, J=6.26 Hz), 4.018 (2H, brs), 2.968 (2H, t, J=7.44 Hz), 2.716 (2H, t, J=7.48 Hz), 1.943-1.914 (2H, m).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.36.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₃₄H₃₅NO₁₀P^-: 計算値 648.2004. 実測値 648.2014.
元素分析: C₃₄H₃₆NO₁₀P・1.5CF₃CO₂H: 計算値 C, 54.15; H, 4.61; N, 1.71. 実測値 C, 54.21; H, 4.86; N, 1.78。

［実施例１０］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）フ
ェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物４７を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２、クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（18.6 mg、0.033 mmol、最終工程の収率39%、無色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（白色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=7.633 (1H, s), 7.575 (3H, t, J=6.4Hz), 7.468-7.333 (5H, m), 7.210 (1H, t, J=7.4Hz), 7.104 (1H, d, J=6.8Hz), 6.972 (1H, d, J=8.0Hz), 6.910 (1H, t, J=7.2Hz), 5.161 (2H, s), 4.566-4.440 (3H, m), 4.130 (2H, brs), 3.969 (2H, brs), 2.988 (2H, t, J=7.2Hz), 2.734 (2H, t, J=7.2Hz), 1.863 (2H, brs).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ= -1.53.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₁NO₉P^-: 計算値 556.1742. 実測値 556.1744. Mp: 134.0℃-137.5℃, 無色キューブ状固体.
元素分析: C₂₈H₃₂NO₉P・0.9CF₃COOH: 計算値 C, 54.22; H, 5.02; N, 2.12. 実測値 C, 54.06; H, 5.25; N, 2.17。

［実施例１１］
Ｏ−（（３−（（３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）フ
ェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物４８を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２、クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（24.3 mg、0.044 mmol、最終工程の収率60%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（白色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=7.636 (1H, s), 7.582 (2H, d, J=7.2Hz), 7.471-7.333 (6H, m), 7.226 (1H, t, J=7.8Hz), 6.851 (3H, m), 5.161 (2H, s), 4.572-4.453 (3H, m), 4.214 (2H, brs), 4.007 (2H, brs), 2.907 (2H, t, J=7.4Hz), 2.712 (2H, t, J=7.0Hz), 1.956 (2H, brs).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ= -1.60.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₁NO₉P^-: 計算値 556.1742. 実測値 556.1761. Mp: 134.0℃-136.0℃, 無色プレート状固体.
元素分析: C₂₈H₃₂NO₉P・0.6CF₃COOH: 計算値 C, 56.03; H, 5.25; N, 2.24. 実測値 C, 55.90; H, 5.57; N, 2.13。

［実施例１２］
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（２−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビ
フェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体１２−１の合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物３７を用い、中間体１−２の代わりに（２Ｓ）−２−tert−ブチルカルボニルアミノ−3−［（（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロポキシ）−tert−ブトキシホスホリルオキシ］プロピオン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例１の中間体１−３と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物（109.8 mg、0.118 mmol、70%、無色油状物）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.420 (2H, m), 7.152 (4H, m), 7.100 (3H, m), 6.881 (2H, m), 5.495 (1H, m), 5.146 (2H, s), 4.348 (2H, m), 4.216 (1H, m), 4.119 (1H, m), 4.029-3.821 (4H, m), 2.998 (2H, t, J=7.8Hz), 2.662 (2H, m), 2.011 (6H, s), 1.460 (27H, m), 0.866 (9H, s), 0.078 (3H, s), 0.056 (3H, s). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=172.85, 172.84, 168.31, 168.27, 156.48, 155.25, 141.45, 141.27, 137.43, 135.95, 130.06, 129.06, 128.72, 128.51, 127.74, 127.53, 127.29, 127.08, 125.34, 120.75, 111.80, 83.85, 83.78, 82.61, 79.90, 69.87, 69.15, 69.11, 69.06, 69.02, 67.85, 67.80, 67.51, 67.48, 67.43, 65.12, 65.08, 54.56, 54.42, 54.38, 54.34, 33.97, 29.80, 29.76, 29.73, 28.29, 27.94, 26.07, 25.64, 20.79, 18.00, -4.80, -4.87.
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-5.61, -5.79.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₄₉H₇₄NNaO₁₂PSi⁺: 計算値 950.4610. 実測値 950.4627。

化合物１２の合成

中間体１２−１(105.6 mg、0.114 mmol)をTFA(2 mL)に０℃で溶解させ、混合物を室温で1.5時間撹拌後、ジクロロメタン(6 mL)で希釈し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３、クロロホルム：メタノール：酢酸＝７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩（8.5 mg、0.014 mmol、最終工程の収率12%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（橙色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.449 (1H, t, J=7.4Hz), 7.384 (1H, d, J=7.6Hz), 7.213-7.063 (7H, m), 6.951 (2H, m), 5.176 (2H, s), 4.660-3.704 (8H, m), 2.977 (2H, t, J=7.2Hz), 2.785 (2H, t, J=7.2Hz), 1.981 (6H, s).
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-1.72.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₃₀H₃₅NO₁₀P^-:計算値 600.2004. 実測値 600.2029。

［実施例１３］
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（３−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビ
フェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３６の代わりに下記で合成した化合物３７を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩（77.1 mg、0.128 mmol、最終工程の収率59%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.454 (1H, t, J=7.6Hz), 7.385 (1H, d, J=7.6Hz), 7.243-6.995 (6H, m), 6.855 (3H, m), 5.180 (2H, s), 4.658-3.778 (8H, m), 2.918 (2H, t, J=7.2Hz), 2.755 (2H, t, J=7.0Hz), 1.980 (6H, s).
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-1.42.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₃₀H₃₅NO₁₀P^-: 計算値 600.2004. 実測値 600.2046.
Mp: 49.0℃-52.2℃, 無色固体.
元素分析: C₃₀H₃₆NO₁₀P・1.5CF₃COOH: 計算値 C, 51.30; H, 4.89; N, 1.81. 実測値 C, 51.12; H, 5.26; N, 1.88。

［実施例１４］
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（２−（（３−（フェニルアミノ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３６の代わりに下記で合成した化合物４９を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（54.9 mg、0.093 mmol、最終工程の収率74%、黄色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（橙色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=7.767 (1H, m), 7.549 (4H, brs), 7.462 (2H, m), 7.226 (3H, m), 7.169 (1H, brs), 6.970 (1H, brs), 6.909 (1H, d, J=4.0Hz), 5.159 (2H, brs), 4.626-4.377 (5H, m), 4.198-4.084 (3H, m), 3.026 (2H, m), 2.772 (2H, m).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=-1.80.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₂N₂O₁₀P^-:計算値 587.1800. 実測値 587.1797. Mp: 115.0℃-118.0℃, 茶色キューブ状固体.
元素分析: C₂₈H₃₃N₂O₁₀P・CF₃COOH: 計算値 C, 51.29; H, 4.88; N, 3.99. 実測値 C, 51.47; H, 5.05; N, 3.80。

［実施例１５］
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ
）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３６の代わりに下記で合成した化合物４７を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３、クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（22.6 mg、0.039 mmol、最終工程の収率27%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.602 (4H, m), 7.448 (3H, m), 7.355 (2H, m), 7.222 (1H, t, J=7.2Hz), 7.131 (1H, m), 7.003 (1H, m), 6.936 (1H, m), 4.597 (2H, brs), 4.456 (1H, brs), 4.249 (1H, m), 4.150-3.601 (4H, m), 3.005 (2H, t, J=7.4Hz), 2.777 (2H, t, J=7.4Hz).
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-1.64. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₁NO₁₀P^-:計算値 572.1691. 実測値 572.1738. Mp: 71.0℃-75.0℃, 無色固体.
元素分析: C₂₈H₃₂NO₁₀P・1.0CF₃COOH・1.0H₂O: 計算値 C, 51.07; H, 5.00; N, 1.99. 実測値 C, 50.71; H, 5.15; N, 2.05。

［実施例１６］
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ
）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３６の代わりに下記で合成した化合物４８を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩（78.5 mg、0.137 mmol、最終工程の収率88%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.641-7.313 (8H, m), 7.143 (2H, m), 6.838 (3H, m), 5.197 (2H, s), 4.660-3.784 (8H, m), 2.958 (2H, m), 2.772 (2H, t, J=7.4Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-1.39.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₁NO₁₀P^-: 計算値 572.1691. 実測値 572.1741. Mp: 51.0℃-54.0℃, 無色固体.
元素分析: C₂₈H₃₂NO₁₀P・2.0CF₃COOH: 計算値 C, 47.95; H, 4.28; N, 1.75. 実測値 C, 47.59; H, 4.52; N, 2.04。

［実施例１７］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（４−ヨードフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物４１を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、得られた無色油状物をジクロロメタンおよびＴＦＡに０℃で溶解させ、その後４０℃真空下で一晩乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（36.8 mg、0.0526 mmol、最終工程の収率48%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.609 (2H, d, J=8.76 Hz), 7.340 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.197-7.150 (2H, m), 7.090 (1H, d, J=8.76 Hz), 7.037 (1H, s), 6.939 (1H, dd, J=8.04 Hz, 1.00 Hz), 6.911-6.863 (2H, m), 6.751 (2H, d, J=8.76 Hz), 5.073 (2H, s), 4.566 (2H, brs), 4.440 (1H, brs), 4.182 (2H, brs), 3.994 (2H, brs), 2.951 (2H, t, J=7.28 Hz), 2.701 (2H, t, J=7.32 Hz), 1.932 (2H, brs).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.65
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₀INO₁₀P⁺: 計算値 698.0657. 実測値 698.0673。

［実施例１８］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに下記で合成した化合物４４を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２、クロロホルム：メタノール：酢酸＝１６：２：３〜７：１：２）により精製し、得られた無色油状物をジクロロメタンおよびＴＦＡに０℃で溶解させ、その後４０℃真空下で一晩乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（31.7mg、0.0523 mmol、最終工程の収率52%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.327 (1H, t, J=7.82 Hz), 7.217-7.178 (1H, m), 7.153-7.096 (2H, m), 7.038 (1H, s), 7.019-6.902 (7H, m), 5.083 (2H, s), 4.653 (2H, brs), 4.532 (1H, brs), 4.205 (2H, t, J=6.20 Hz), 4.065 (2H, brs), 3.917 (3H, s), 2.969 (2H, t, J=7.46 Hz), 2.726 (2H, t, J=7.48 Hz), 1.980-1.951 (2H, m).
³¹P NMR (CDCl₃): δ = -1.31.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₉H₃₃NO₁₁P^-: 計算値 602.1797. 実測値 602.1798.
元素分析: C₂₉H₃₄NO₁₁P・0.75CF₃CO₂H: 計算値C, 53.16; H, 5.08; N, 2.03. 実測値 C, 53.05; H, 5.30; N, 1.88。

［実施例２１］
Ｏ−（ヒドロキシ（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−ｙｌ）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロパノールの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを用い、化合物３１の代わりに下記で合成した化合物３３を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）により精製して、表題化合物（16.4 mg、0.0255 mmol、最終工程の収率74.94%、白色固体）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/TFA-d): δ = 7.320 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.218-7.064 (m, 6H), 6.931-6.898 (m, 5H), 5.077 (s, 2H), 4.752-4.622 (m, 2H), 4.609-4.457 (m, 2H), 4.297-4.291 (m, 1H), 4.165-4.141 (m, 2H), 3.772-3.708 (m, 1H), 3.623-3.598 (m, 1H), 2.964-2.957 (m, 2H), 2.754-2.737 (m, 2H), 2.336 (s, 3H), 2.177-2.152 (m, 1H), 2.076-2.014 (m, 1H), 1.756-1.741 (m, 1H), 1.584-1.527 (m, 1H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ = 2.7
元素分析: 計算値 C, 45.18% ; H, 4.02%; N, 1.36% (C₃₂H₃₈NO₁₁P+CF₃CO₂H×3.4); 実測値 C, 45.01%; H, 4.27% ; N, 1.57%。

［実施例２２］
Ｏ−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（３−（２−（（３−（４−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３３の代わりに下記で合成した化合物３５を用いることを除いて実施例２１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）により精製して、表題化合物のTFA塩（17.4 mg、0,0262 mmol、最終工程の収率（定量的）、白色固体）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.364-7.324 (m, 1H), 7.308-7.266 (m, 2H), 7.182-7.129 (m, 3H), 7.039-7.035 (m, 1H), 6.967-6.829 (m, 5H), 5.642-5.496 (m, 1H), 5.057 (s, 2H), 4.409-4.333, (m, 3H), 4.247-4.100 (m, 3H), 4.018-3.979 (m, 1H), 3.556-3.520 (m, 1H), 3.461-3.402 (m, 1H), 2.995-2.947 (m, 2H), 2.651 (dd, 2H, J = 15.2Hz, 7.2Hz), 2.265-2.168 (m, 1H), 2.041-1.900 (m, 1H), 1.687-1.600 (m, 1H), 1.488-1.422 (m, 27H), 1.392-1.287 (m, 1H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 173.03, 168.38, 157.29, 156.34, 155.62, 155.26, 139.52, 139.50, 130.17, 130.06, 129.79, 129.12, 129.07, 128.48, 127.56, 127.52, 121.99, 120.87, 120.35, 117.94, 117.16, 111.57, 83.92, 82.69, 82.67, 79.93, 76.46, 76.39, 76.36, 76.28, 71.64, 71.59, 69.25, 67.81, 67.72, 67.43, 64.54, 64.46, 54.45, 54.36, 33.92, 29.87, 29.82, 29.77, 28.76, 28.65, 28.32, 27.95, 26.00, 25.97, 20.05.
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -5.28, -5.87.
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₄₄H₅₉ClNNaO₁₃P⁺計算値898.3305, 実測値 898.3282
元素分析: 計算値 C, 42.94% ; H, 3.63%; N, 1.32% (C₄₄H₅₉ClNO₁₃P + CF₃CO₂H×3.5); 実測値 C, 42.74%; H, 3.88% ; N, 1.57%。

［実施例２３］
Ｏ−（ヒドロキシ（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成

化合物３９の代わりに下記で合成した化合物３３を用いることを除いて実施例２３と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜６：１：３）により精製して、表題化合物（6.1mg、0.0095 mmol、最終工程の収率54.4%、白色固体）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.319-7.280 (m, 1H), 7.199-7.030 (m, 6H), 6.908-6.869 (m, 5H), 5.062 (s, 2H), 4.991(m, 1H), 4.521 (m, 2H), 4.447-4.412 (m, 1H), 4.096-4.071 (m, 1H), 3.979-3.900 (m, 2H), 3.779 (m, 1H), 3.592-3.540 (m, 1H), 3.073-2.917 (m, 2H), 2.873-2.723 (m, 2H), 2.329 (s, 3H), 1.802-1.652 (m, 3H), 1.432-1.406 (m, 1H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -2.58
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₂H₃₇NO₁₁P^-計算値 642.2110, 実測値 642.2121
元素分析: 計算値 C, 39.80% ; H, 3.34% ; N, 1.05% (C₃₂H₃₈NO₁₁P + CF₃CO₂H×6); 実測値 C, 39.72%; H, 3.66% ; N, 1.06%.
Mp 179〜189℃。

［実施例２４］
Ｏ−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ｙｌ）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３９の代わりに下記で合成した化合物３４を用いることを除いて実施例２３と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）により精製して、表題化合物（36.7 mg、0.0553 mmol、最終工程の収率99.9%、白色固体）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.361 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.323-7.293 (m, 2H), 7.225-7.173 (m, 2H), 7.106-7.089 (m, 1H), 7.052 (m, 1H), 6.917-6.899 (m, 5H), 5.109 (s, 2H), 5.031(m, 1H), 4.558 (m, 2H), 4.468 (m, 1H), 4.144-4.117 (m, 1H), 3.981-3.932 (m, 2H), 3.819 (m, 1H), 3.634-3.582 (m, 1H), 3.060-2.945 (m, 2H), 2.847-2.698 (m, 2H), 1.835-1.689 (m, 3H), 1.470-1.422 (m, 1H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -2.69
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₁H₃₄FNO₁₁P^- 計算値 662.1563, 実測値 662.1544
元素分析: 計算値 C, 37.31% ; H, 3.28% ; N, 1.01% (C₃₁H₃₅FNO₁₁P + CF₃CO₂H×6+H₂O×2); 実測値 C, 37.14%; H, 3.42% ; N, 1.30%.
Mp 178〜189℃。

［実施例２５］
Ｏ−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ｙｌ）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３３の代わりに下記で合成した化合物３９を用いることを除いて実施例２１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）により精製して、表題化合物のTFA塩（46.9 mg、0.0729 mmol、最終工程の収率107.9%、白色固体）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.311 (t, 1H, J = 0.8Hz), 7.202-7.014 (m, 8H), 6.904-6.869 (m, 3H), 5.067 (s, 2H), 4.990 (m, 1H), 4.501-4.449 (m, 2H), 4.430-4.404 (m, 1H), 4.095-4.070 (m, 1H), 3.931-3.885 (m, 2H), 3.768 (m, 1H), 3.584-3.533 (m, 1H), 3.024-2.904 (m, 2H), 2.808-2.658 (m, 2H), 1.787-1.641 (m, 3H), 1.423-1.30 (m, 1H).
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -2.95.
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₁H₃₄FNO₁₁P^- 計算値646.1859, 実測値 646.1865.
元素分析: 計算値C, 42.88% ; H, 3.59% ; N, 1.30% (C₃₁H₃₅FNO₁₁P + CF₃CO₂H×3.8); 実測値 C, 42.91%; H, 3.88% ; N, 1.39%.
Mp 170〜190℃。

［実施例３０］
３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３０−１の合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル(149.8 mg、0.831 mmol)、３−フェノキシベンジルアルコール(118.2 mg、0.590 mmol)、トリフェニルホスフィン(198.1 mg, 0.755 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に、DEAD(2Mトルエン溶液、374.6μL、0.749 mmol)を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応混合液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、表題化合物(200.2 mg、0.552 mmol、94%、黄色油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.340 (3H, m), 7.158 (3H, m), 7.144 (1H, m), 7.075 (1H, m), 7.025 (2H, m), 6.893 (1H, m), 6.864 (1H, m), 5.064 (2H, s), 2.636 (3H, s), 2.972 (2H, t, J = 7.74 Hz), 2.609 (2H, t, J = 7.74Hz)。

化合物３０の合成

中間体３０−１(176.0 mg、0.486 mmol)をメタノール(2 mL)およびＴＨＦ(2 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、2 mL)を加え、室温で１時間撹拌した。水層のｐＨが２となるまで２Ｎ塩酸を加え、反応混合液を酸性化させた。溶液を酢酸エチル(20 mL × 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物(149.6 mg、0.429 mmol、88%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 10.932 (1H, brs), 7.341 (3H, m), 7.713 (3H, m), 7.112 (1H, m), 7.067 (1H, m), 7.029 (2H, m), 6.966 (1H, m), 6.911 (1H, m), 6.882 (1H, m), 5.065 (2H, s), 2.975 (2H, t, J = 7.68Hz), 2.651 (2H, t, J = 7.68Hz).
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 178.82, 157.70, 156.88, 156.37, 139.20, 130.14, 129.93, 129.78, 128.84, 127.68, 123.47, 121.54, 120.88, 119.19, 118.00, 117.04, 111.58, 69.34, 33.81, 25.86
HRMS (ESI, [M-H]^-: C₂₂H₁₉ O₄ ^- 計算値 347.1289, 実測値347.1318。

［実施例３１］
３−（２−（（３−（ｏ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３１−１の合成

酢酸銅(452.6 mg、2.492 mmol)の無水ジクロロメタン(20 mL)溶液を入れた100 ml丸底フラスコに、無水ピリジン(0.200 mL、2.483 mmol)、４Åモレキュラーシーブ、ｏ−クレゾール(289.1 mg、2.673 mmol)および３−ホルミルフェニルボロン酸(566.6 mg、3.779 mmol)を加え、反応混合液を室温で１７．５時間撹拌した。した。混合液をCelite（登録商標）上で濾過し、溶媒を留去して緑色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１）により精製し、一晩真空下で乾燥させ、表題化合物(298.7 mg、1.407 mmol、53%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 9.938 (1H, s), 7.548 (1H, dt, J = 7.52 Hz, 1.14 Hz), 7.465 (1H, t, J = 7.80 Hz), 7.335 (1H, dd, J = 2.40 Hz, 0.72 Hz), 7.279 (1H, d, J = 7.44 Hz), 7.226-7.183 (2H, m), 7.124 (1H, td, J = 7.42 Hz, 1.16 Hz), 6.942 (1H, d, J = 8.00 Hz), 2.214 (3H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 191.71, 158.79, 153.45, 137.98, 131.72, 130.32, 130.21, 127.41, 124.86, 124.02, 123.11, 120.27, 116.46, 16.08.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₄H₁₂NaO₂ ⁺: 計算値 235.0730. 実測値 235.0703。

中間体３１−２の合成

中間体３１−１(294.8 mg、1.389 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（111.6 mg、1.389 mmol)を少しずつ０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)および水(10 mL)で希釈した。溶液をジクロロメタン(20 mL × 3)で３回抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物(257.0 mg、1.199 mmol、88%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.290-7.237 (2H, m), 7.183-7.139 (1H, m), 7.060 (1H, td, J = 10.5 Hz, 1.24 Hz), 7.025 (1H, dd, J = 7.56 Hz, 0.28 Hz), 6.915-6.893 (2H, m), 6.822-6.796 (1H, m), 4.628 (2H, s), 2.228 (3H, s), 1.780 (1H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 158.21, 154.21, 142.82, 131.46, 130.05, 129.78, 127.15, 124.12, 120.67, 119.90, 116.30, 115.54, 64.98, 16.15.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₄H₁₄NaO₂ ⁺: 計算値 237.0886. 実測値 237.0914。

中間体３１−３の合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル(342.6 mg、1.901 mmol)、中間体３１−２(238.9 mg、238.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(594.5 mg、2.267 mmol)のトルエン(15mL)溶液に、DEAD(2Mトルエン溶液、1.0 mL)を室温で滴下し、反応混合液をアルゴン雰囲気下、７０℃で３．８時間撹拌した。反応混合液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、表題化合物((375.6 mg、0.9977 mmol、89%、桃色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.297 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.252-7.237 (1H, m), 7.185-7.133 (3H, m), 7.102-7.052 (2H, m), 6.946-6.836 (5H, m), 5.033 (2H, s), 3.633 (3H, s), 2.952 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.595 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.215 (3H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 173.69, 158.22, 156.34, 154.10, 139.15, 131.46, 130.11, 130.09, 129.79, 129.10, 127.53, 127.17, 124.21, 120.77, 120.67, 120.04, 116.39, 115.45, 111.50, 69.29, 51.43, 33.95, 26.13, 16.12.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₄H₂₄NaO₄ ⁺: 計算値 399.1567. 実測値 399.1566。

化合物３１の合成

中間体３１−３(360.9 mg、0.9587 mmol)をメタノール(2 mL)およびＴＨＦ(2 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、2 mL)を加え、室温で３．５時間撹拌した。水層のｐＨが２となるまで２Ｎ塩酸を加え、反応混合液を酸性化させた。溶液を酢酸エチル(20 mL × 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物(335.0 mg、0.9243 mmol、96%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.298 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.247-7.227 (1H, m), 7.180-7.140 (1H, m), 7.100-7.047 (2H, m), 6.936-6.837 (5H, m), 5.032 (2H, s), 2.943 (2H, t, J = 7.66 Hz), 2.628 (2H, t, J = 7.66 Hz), 2.208 (3H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.31, 158.26, 156.33, 154.06, 139.07, 131.47, 130.16, 130.10, 129.83, 128.77, 127.64, 127.18, 124.24, 120.80, 120.65, 120.11, 116.46, 115.33, 111.51, 69.31, 33.82, 25.81, 16.12.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₄ ^-: 計算値 361.1445. 実測値 361.1469.
元素分析: C₂₃H₂₂O₄・0.1AcOEt: 計算値 C, 75.71; H, 6.19. 実測値: C, 75.42; H, 6.41。

［実施例３２］
３−（２−（（３−（ｍ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｍ−クレゾールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、表題化合物(219.8 mg、0.6065 mmol、33%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.326 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.224-7.134 (4H, m), 7.042 (1H, s), 6.955-6.800 (6H, m), 5.055 (2H, s), 2.969 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.642 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.317 (3H, s).
¹³C NMR (100MHz, CDCl₃): δ = 178.72, 157.79, 156.82, 156.37, 139.96, 139.15, 130.11, 129.87, 129.46, 128.84, 127.65, 124.28, 121.39, 120.85, 119.86, 117.92, 117.00, 116.18, 111.58, 69.35, 33.79, 25.84, 21.33.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₇O₄ ^-: 計算値 361.1445. 実測値 361.1447。

［実施例３３］
３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｐ−クレゾールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、それに続く、ｎ−ヘキサンおよびジクロロメタンによる再結晶により精製し、表題化合物(595.5 mg、1.643 mmol、73%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ=7.311 (1H, t, J=4.0 Hz), 7.186-7.108 (5H, m), 7.016 (1H, s), 6.935-6.846 (5H, m), 5.042 (2H, s), 2.962 (2H, t, J=3.8 Hz), 2.641 (2H, t, J=3.8 Hz), 2.328 (3H, s).
¹³C NMR (CDCl₃): δ=179.06, 158.25, 156.36, 154.30, 139.07, 133.19, 130.28, 130.12, 129.83, 128.80, 127.66, 121.12, 120.82, 119.41, 117.45, 116.47, 111.53, 69.33, 33.82, 25.85, 20.69.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₄ ^-:計算値 361.1445. 実測値 361.1433.
元素分析 C₂₃H₂₂O₄: 計算値 C, 76.22; H, 6.12. 実測値 C, 76.00; H, 6.29.
Mp: 104.5-106.0℃ (n-ヘキサン/CH₂Cl₂から再結晶、無色粉末)。

［実施例３４］
３−（２−（（３−（３−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｍ−クロロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物(466.4mg、1.218 mmol、99%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.357 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.245-7.152 (4H, m), 7.081-7.046 (2H, m), 6.999 (1H, t, J=2.12 Hz), 6.969 (1H, dd, J=2.42 Hz, 0.40 Hz), 6.915-6.848 (3H, m), 5.065 (2H, s), 2.977 (2H, t, J=7.66 Hz), 2.657 (2H, t, J=7.68 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.49, 157.96, 156.73, 156.28, 139.46, 135.03, 130.50, 130.13, 130.12, 128.78, 127.69, 123.41, 122.29, 120.93, 119.09, 118.47, 117.59, 116.92, 111.53, 69.19, 33.91, 25.83.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈ClO₄ ^-: 計算値 381.0899. 実測値 381.0913.
元素分析 C₂₂H₁₉ClO₄: 計算値 C, 69.02; H, 5.00. 実測値 C, 68.72; H, 5.14。

［実施例３５］
３−（２−（（３−（４−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｐ−クロロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物(349.5 mg、0.9129 mmol、94%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.356 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.289 (2H, dt, J=8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.205-7.165 (3H, m), 7.060 (1H, s), 6.974-6.862 (5H, m), 5.071 (2H, s), 2.984 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.662 (2H, t, J=7.6 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.22, 157.29, 156.28, 155.58, 139.37, 130.12, 130.04, 129.74, 128.80, 128.44, 127.67, 121.94, 120.92, 120.31, 118.01, 117.12, 111.55, 69.22, 33.87, 25.83.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈ClO₄ ^-: 計算値 381.0899. 実測値 381.0892.
元素分析: C₂₂H₁₉ClO₄: 計算値 C, 69.02; H, 5.00. 実測値 C, 68.79; H, 5.13。

［実施例３６］
３−（２−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキ
シ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３６−１の合成

３−ブロモベンズアルデヒド(370.4 mg、2.002 mmol)、２，６−ジメチルフェニルボロン酸(420.5 mg、2.804 mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１Ｍ溶液、4 mL、4.001 mmol)のエタノール(2.2 mL)およびトルエン(4 mL)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(114.9 mg、0.099 mmol)加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合液を冷却後、水(5 mL)および酢酸エチル(10 mL)を加え、Celite（登録商標）上で濾過した。水層と有機層に分離し、水層を酢酸エチル(20 mL)で２回抽出し、有機層を集めて食塩水(30 mL)で抽出し、さらにすげての水層を酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝６０：１〜５０：１）により精製して表題化合物(347.8 mg、1.655 mmol、83%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =10.067 (1H, s), 7.889 (1H, dt, J=1.4, 7.7Hz), 7.698 (1H, dt, J=0.4, 1.8Hz), 7.618 (1H, t, J=7.6Hz), 7.450 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.209 (1H, m), 7.136 (2H, m), 2.029 (6H, s). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=192.31, 142.11, 140.22, 136.73, 135.80, 135.30, 130.50, 129.23, 128.01, 127.51, 127.48, 20.79。

中間体３６−２の合成

中間体３１−１の代わりに中間体３６−１を用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１〜２：１）により精製し、表題化合物(229.1 mg、0.636 mmol、83%、白色固体)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =7.431 (2H, m), 7.210-7.097 (7H, m), 6.908 (2H, m), 5.148 (2H, s), 3.008 (2H, t, J=7.8Hz), 2.695 (2H, m), 2.025 (6H, s). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=178.93, 156.52, 141.47, 141.34, 137.34, 136.00, 130.08, 128.85, 128.72, 128.57, 127.85, 127.64, 127.29, 127.08, 125.42, 120.79, 111.73, 69.89, 33.82, 25.97, 20.80.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₄H₂₃O₃ ^-: 計算値 359.1653. 実測値 359.1673. 元素分析: C₁₇H₂₆O₃: 計算値 C, 79.97; H, 6.71; N, 0.00. 実測値 C, 79.59; H, 6.84; N, 0.00. Mp: 117.5-120.0℃, 無色固体。

［実施例３７］
３−（３−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキ
シ）フェニル）プロパン酸の合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルの代わりに３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルを用いることを除いて実施例３６と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１〜２：１）により精製し、表題化合物(366.2 mg、1.016 mmol、98%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =7.423 (2H, m), 7.228-7.099 (6H, m), 6.825 (3H, m), 5.109 (2H, s), 2.928 (1H, t, J=7.8Hz), 2.670 (1H, m), 2.022 (6H, s). ¹³C-NMR(CDCl₃): δ =178.33, 158.89, 141.73, 141.49, 141.31, 137.25, 136.00, 129.53, 128.67, 128.56, 127.98, 127.28, 127.07, 125.57, 120.85, 115.15, 112.74, 69.90, 35.31, 30.57, 20.82.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₄H₂₃O₃ ^-:計算値 359.1653. 実測値 359.1685. 元素分析: C₂₄H₂₄O₃・0.1H₂O: 計算値 C, 79.57; H, 6.73; N, 0.00. 実測値 C, 79.49; H, 6.81; N, 0.00。

［実施例３８］
３−（２−（（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに３，４−ジクロロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物(486.3 mg、1.165 mmol、92%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.369 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.356 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.244-7.156 (3H, m), 7.095 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.076 (1H, s), 6.950 (1H, dd, J=2.7 Hz, 0.8 Hz), 6.903 (1H, td, J=7.2 Hz, 0.8 Hz), 6.862 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.848 (1H, dd, J=2.9 Hz, 1.4 Hz), 5.073 (2H, s), 2.980 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.658 (2H, t, J=7.6 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ =179.33, 156.48, 156.32, 156.24, 139.63, 133.20, 131.02, 130.23, 130.15, 128.78, 127.71, 126.64, 122.61, 120.99, 120.55, 118.46, 118.15, 117.65, 111.54, 69.15, 33.90, 25.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₇Cl₂O₄ ^-: 計算値 415.0509. 実測値 415.0525.
元素分析: C₂₂H₁₈Cl₂O₄: 計算値 C, 63.32; H, 4.35. 実測値C, 63.05; H, 4.57。

［実施例３９］
３−（２−（（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに２−フルオロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製し、表題化合物(278.2 mg、0.7602 mmol、93.55%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 10.718 (brs, 1H), 7.431-7.392 (m, 1H), 7.283-7.132 (m, 8H), 7.043-6.936 (m, 3H), 5.126 (s, 2H), 3.064 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.741 (t, 2H, J = 7.6Hz).
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 179.87, 157.89, 156.44, 155.80, 153.32, 143.55, 143.43, 139.34, 130.22, 120.02, 128.90, 127.80, 125.22, 125.15, 124.88, 124.84, 122.34, 122.33, 121.57, 121.00, 117.31, 117.13, 116.59, 115.52, 111.68, 69.34, 34.05, 25.91.
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₂₂H₁₈FNaO₄ ^-計算値365.1195, 実測値 365.1223.
元素分析: 計算値 C, 71.72% ; H, 5.28%; N, 0.00% (C₂₂H₁₉FNaO₄+酢酸エチル×0.1); 実測値 C, 71.42%; H, 5.27% ; N, 0.00%。

［実施例４０］
３−（２−（（３−（４−ブロモロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−ブロモフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）により精製し、表題化合物(130.0 mg、0.3042 mmol、92%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.420 (2H, dt, J=8.88 Hz, 2.70 Hz), 7.346 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.193-7.153 (3H, m), 7.047 (1H, s), 6.952-6.848 (5H, m), 5.060 (2H, s), 2.970 (2H, t, J=7.70 Hz), 2.649 (2H, t, J=7.72 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 178.98, 157.15, 156.28, 156.19, 139.39, 132.72, 130.14, 130.07, 128.80, 127.69, 122.03, 120.93, 120.72, 118.11, 117.22, 115.89, 111.54, 69.21, 33.83, 25.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈BrO₄ ^-: 計算値 425.0394, 427.0373. 実測値 425.0420, 427.0401.
元素分析: C₂₂H₁₉BrO₄: 計算値 C, 61.84; H, 4.48. 実測値 C, 61.54; H, 4.59。

［実施例４１］
３−（２−（（３−（４−ヨードフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−ヨードフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１〜２：１）により精製し、表題化合物(216.7 mg, 0.4569 mmol, 90%、薄緑様白色粉末)を得た。
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈IO₄ ^-: 計算値 473.0255. 実測値 473.0283。

［実施例４２］
３−（２−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３１−１の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ベンズアルデヒドを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物(632.9 mg、1.565 mmol、85%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.341 (2H, dt, J=8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.320 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.186-7.119 (3H, m), 7.041 (1H, s), 6.965-6.850 (5H, m), 5.052 (2H, s), 2.963 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.643 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.317 (9H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 178.12, 158.02, 156.38, 154.31, 146.39, 139.09, 130.15, 129.85, 128.82, 127.68, 126.58, 121.24, 120.83, 118.75, 117.72, 116.76, 111.57, 69.37, 34.31, 33.68, 31.47, 25.90.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₆H₂₇O₄ ^-: 計算値 403.1915. 実測値 403.1900.
元素分析: C₂₆H₂₈O₄: 計算値 C, 77.20; H, 6.98. 実測値 C, 77.05; H, 7.01.
Mp: 111.1-112.5℃ (無色キューブ状固体、n-ヘキサン/CH₂Cl₂から再結晶)。

［実施例４３］
３−（２−（（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）ベンジル）オキシ
）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−フェニルフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）により精製し、表題化合物(189.5 mg、0.4464 mmol、84%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ( = 7.429-7.391 (2H, m), 7.365-7.287 (2H, m), 7.186-7.147 (3H, m), 7.104-7.057 (3H, m), 6.994 (1H, dd, J=8.08 Hz, 0.92 Hz), 6.903-6.849 (2H, m), 5.056 (2H, s), 2.965 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.638 (2H, t, J=7.68 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): ( = 179.28, 157.56, 156.44, 156.33, 140.46, 139.25, 136.49, 130.12, 129.98, 128.80, 128.74, 128.44, 127.66, 127.02, 126.87, 121.69, 120.86, 119.32, 118.07, 117.19, 111.55, 69.29, 33.86, 25.84.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): Calcd for C₂₈H₂₃O₄ ^-: 423.1602. Found: 423.1631。

［実施例４４］
３−（２−（（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−メトキシフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてｎ−ヘキサンおよびジクロロメタンを用いた再結晶を行うことにより精製し、表題化合物(217.5 mg、0.5748 mmol、56%、薄桃色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.294 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.181-7.146 (2H, m), 7.086 (1H, d, J=7.48 Hz), 6.993-6.971 (3H, m), 6.903-6.842 (5H, m), 5.032 (2H, s), 3.788 (3H, s), 2.955 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.635 (2H, t, J=7.66 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 178.95, 158.93, 156.37, 156.04, 149.77, 139.04, 130.11, 129.80, 128.81, 127.66, 121.06, 120.83, 120.79, 116.80, 115.76, 114.91, 111.55, 69.37, 55.61, 33.80, 25.84.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₅ ^-:計算値 377.1394. 実測値 377.1400。

［実施例４５］
３−（２−（（３−ベンジルベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３１−２の代わりにｍ−ベンジルベンジルアルコールを用いることを除いて基本的には実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）、さらにはｎ−ヘキサン／ジクロロメタンを用いて再結晶を行って精製し、表題化合物(413.6 mg、1.194 mmol、55%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.309-7.127 (11H, m), 6.896-6.857 (2H, m), 5.031 (2H, s), 3.987 (2H, s), 2.967 (2H, t, J=7.70 Hz), 2.653 (2H, t, J=7.70 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.45, 156.51, 141.49, 140.84, 137.34, 130.08, 128.93, 128.79, 128.67, 128.47, 128.38, 127.65, 127.55, 126.10, 124.78, 120.72, 69.70, 41.83, 33.89, 25.91.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₃ ^-: 計算値 345.1496. 実測値 345.1504。

［実施例４６］
３−（２−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに臭化ベンジル、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることを除いて基本的には実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により精製し、表題化合物(701.3 mg、1.935 mmol、87%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.435-7.232 (6H, m), 7.184-7.144 (2H, m), 7.058 (1H, s), 7.006 (1H, d, J=7.56 Hz), 6.934-6.861 (3H, m), 5.062 (2H, s), 5.058 (2H, s), 2.993 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.681 (2H, t, J=7.74 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.31, 159.02, 156.46, 138.83, 136.89, 130.07, 129.63, 128.76, 128.54, 127.91, 127.67, 127.46, 120.78, 119.42, 114.37, 113.20, 119.59, 69.93, 69.60, 33.91, 25.91.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₄ ^-: 計算値 361.1445. 実測値 361.1445。

［実施例４７］
３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−ｙｌメトキシ）フェニル）プロパン酸の
合成

中間体３１−２の代わりに３−ヒドロキシメチルビフェニルを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物(211.7 mg、0.637 mmol、95%、白色固体)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =11.572 (1H, brs), 7.686 (1H, m), 7.636 (1H, t, J=1.6Hz), 7.617 (1H, m), 7.574 (1H, dt, 1.6, 7.6Hz), 7.453 (4H, m), 7.362 (1H, m), 7.221 (2H, m), 6.944 (2H, m), 5.180 (2H, s), 3.064 (2H, m), 2.748 (2H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃): δ =179.45, 156.54, 141.56, 140.87, 137.73, 130.12, 129.03, 128.84, 128.78, 127.73, 127.40, 127.16, 126.64, 125.88, 125.77, 120.86, 111.64, 69.79, 33.99, 25.95.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₉O₃ ^-:計算値 331.1340. 実測値 331.1389. 元素分析: C₂₂H₂₀O₃: 計算値 C, 79.50; H, 6.06; N, 0.00. 実測値 C, 79.26; H, 6.23; N, 0.00. Mp: 87.8℃-88.8℃、無色プレート状固体, (ヘキサン−CH₂Cl₂から再結晶)。

［実施例４８］
３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−ｙｌメトキシ）フェニル）プロパン酸の
合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルの代わりに３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルを用いることを除いて実施例４７と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物(185.0 mg、0.557 mmol、91%、白色固体)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =11.302 (1H, brs), 7.677 (1H, m), 7.614 (2H, m), 7.569 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.451 (4H, m), 7.365 (1H, m), 7.231 (1H, m), 6.855 (3H, m), 5.120 (2H, s), 2.952 (2H, m), 2.694 (2H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=178.74, 158.97, 141.81, 141.60, 140.91, 137.51, 129.60, 129.02, 128.76, 127.40, 127.20, 126.80, 126.40, 126.33, 120.93, 115.07, 112.59, 69.97, 35.39, 30.58. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₉O₃ ^-: 計算値 331.1340. 実測値 331.1369. 元素分析: C₂₂H₂₀O₃: 計算値 C, 79.50; H, 6.06; N, 0.00. 実測値 C, 79.44; H, 6.10; N, 0.00. Mp: 90.0℃-91.0℃, 無色プレート状固体, (ヘキサン−CH₂Cl₂から再結晶)。

［実施例４９］
３−（２−（（３−（フェニルアミノ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールおよび３−ホルミルフェニルボロン酸の組み合わせ代わりに３−アミノ安息香酸エチルおよびフェニルボロン酸の組み合わせを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により精製し、表題化合物(227.0 mg、0.653 mmol、75%（２工程）、無色油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.298 (3H, m), 7.231 (2H, m), 7.182 (1H, t, J=1.8Hz), 7.111 (2H, m), 7.056 (1H, ddd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 0.8Hz), 7.002-6.920 (4H, m), 5.085 (2H, s), 3.061 (2H, t, J=7.8z), 2.736 (2H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=179.67, 156.41, 143.55, 142.70, 138.50, 130.06, 129.46, 129.29, 128.73, 127.67, 121.20, 120.73, 119.09, 118.15, 116.52, 115.74, 111.61, 69.50, 34.02, 25.95, 20.99. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₂₀NO₃ ^-:計算値 346.1449. 実測値 346.1458. 元素分析: C₂₂H₂₁NO₃: 実測値 C, 76.23 H, 6.21; N, 4.09. 計算値 C, 76.06; H,6.09; N, 4.03。

［実施例５０］
３−（３−（（３−フェノキシフェノキシ）メチル）フェニル）プロパン酸の合成

中間体５０−１の合成

塩化リチウム(1.1906 g、1.56等量)のアセトニトリル(20 mL)溶液、３−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(2.4528 g)のアセトニトリル(10 mL)溶液、ホスホノ酢酸トリメチル(5.1150g、1.56等量)のアセトニトリル(10 mL)溶液を室温で混合し、得られた混合溶液に、０℃でＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン）(4.2682g、1.56等量)のアセトニトリル(10 mL)溶液を２分間かけて添加し、０℃で２０分間、室温で１７時間撹拌した。水(50 mL)を添加し、酢酸エチル(250 mL)で抽出し、有機層を食塩水(100 mL)で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）により精製し、表題化合物(2.5720 g、74%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.679 (1H, d, J=16.0Hz), 7.523 (1H, s), 7.449-7.426 (1H, m), 7.383-7.370 (2H, d-like m), 6.444 (1H, d, J=16.0Hz), 4.713 (2H, s), 3.800 (3H, s). ¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 167.42, 144.65, 141.62, 134.60, 129.06, 128.75, 127.30, 126.35, 118.00, 64.79, 51.71.
元素分析: C₁₁H₁₂O₃: 計算値 C, 68.74; H, 6.29; N, 0.00. 実測値 C, 68.52; H, 6.30; N, 0.00。

中間体５０−２の合成

中間体５０−１(2.2627 g)のメタノール(100 mL)溶液に削り屑状マグネシウム (Magnesium turning)(2.8676 g、中間体５０−１の１０等量)を８℃で加え、１２℃で３．５時間撹拌した。０℃に冷却後、１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチル(600 mL)で抽出し、有機層を食塩水(250 mL)で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：４）により精製し、表題化合物(2.3038 g、80%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.291 (1H, t, J=8.0Hz), 7.219-7.202 (2H, brd m), 7.137 (1H, d, J=7.6Hz), 4.678 (2H, s), 3.674 (1H,s), 2.963 (2H, t, J=8.0Hz), 2.641 (2H, t, J=7.6Hz), 1.619 (1H, OH). ¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 173.32, 141.14, 140.78, 128.67, 127.48, 126.86, 124.89, 65.16, 51.60, 35.57, 30.79.
元素分析: C₁₁H₁₄O₃+0.2H₂O: 計算値 C, 66.78; H, 7.34; N, 0.00. 実測値 C, 66.95; H, 7.16; N, 0.00. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₁H₁₄NaO₃ ⁺: 計算値 217.08352. 実測値 217.08637。

中間体５０−３の合成

中間体５０−２(189.3 mg)、３−フェノキシフェノール(202.9 mg、1.2等量)、トリフェニルホスフィン(303.4 mg、1.3等量)のトルエン（5 mL）溶液に、DEAD(40%(w/w)トルエン溶液、0.7 mL、1.3等量)を室温で５分間かけて添加した。反応混合物を、69-75℃で２１時間撹拌後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：８０）により精製し、表題化合物(286.2 mg、81%、無色粘着性油状物)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.325 (1H, t, d, J=7.2 Hz, 1.2 Hz), 7.291 (1H, t, J=7.2Hz), 7.246 (1H, m), 7.216 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.154 (1H, br d, J=7.6 Hz), 7.100 (1H, t, t J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.013 (1H, d, d, J=8.6Hz, 1.2 Hz), 6.713 (1H, d, d, d, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 0.8 Hz), 6.630 (1H, t, J=2,4 Hz), 6.603 (1H, d, d, d, J=8.0Hz, 2.2 Hz, 1.2 Hz), 4.981 (2H, s), 3.657 (3H, s), 2.958 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.627 (2H, t, J=8.0 Hz). ¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 173.20, 160.08, 158.53, 156.85, 140.91, 136.93, 130.12, 129.70, 128.75, 127.96, 127.45, 125.52, 123.39, 119.15, 111.20, 109.59, 105.65, 70.07, 51.58, 35.57, 30.83.
元素分析: C₂₃H₂₂O₄: 計算値 C, 76.22; H, 6.12; N, 0.00. 実測値 C, 76.02; H, 6.18; N, 0.00. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₃H₂₂NaO₄ ⁺: 計算値 385.14103. 実測値 385.14221。

化合物５０の合成

中間体５０−３(272.8 mg)をメタノール(3 mL)およびＴＨＦ(4 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、3 mL)を加え、室温で２時間撹拌した。水(100 mL)で希釈し、２Ｎ塩酸(5mL)を加え、反応混合液を酸性化させた。溶液を酢酸エチル(125 mL)で抽出し、有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、表題化合物257.0 mg、98%、白色固体)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.323 (1H, d, d, J=8.2Hz, 1.2 Hz), 7.289 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.252 (1H, m), 7.215 (1H, t, J=8.4Hz), 7.163 (1H, brd d, J=7.6 Hz), 7.098 (1H, t, t, J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.011 (2H, d, d, J=8.2 Hz, 1.2 Hz), 6.713 (1H, d, d, d, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 0.8 Hz), 6.633 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.601 (1H, d, d, d, J=7.4 Hz, 2.0 Hz, 0.8 Hz), 4.984 (2H, s), 2.963 (2H, t, J=8.0Hz), 2.676 (2H, t, J=7.6 Hz).
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 178.23, 160.07, 158.53, 156.86, 140.55, 137.01, 130.14, 129,72, 128.83, 127.96, 127.46, 125.64, 123.41, 119.16, 111.23, 109.64, 105.69, 70.06, 35.35, 30.49. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₉O₄ ^-:計算値 347.12888. 実測値 347.13222. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₂H₁₉O₄+Na⁺:計算値 371.12538. 実測値 371.12633. 元素分析: C₂₂H₂₀O₄: 計算値 C, 75.84; H, 5.79; N, 0.00. 実測値 C, 75.52; H, 6.05; N, 0.00.
M.p. 68-69 °C (無色キューブ状固体、CH₂Cl₂/n-ヘキサンから再結晶)。

［実施例７１］
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（２−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３７の代わりに化合物５１を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（36.2 mg、0.065 mmol、最終工程の収率26%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（白色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.292 (2H, m), 7.195 (1H, m), 7.069 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.4Hz), 7.003 (1H, m), 6.935 (2H, d, J=8.0Hz), 6.877 (2H, m), 4.567 (2H, brs), 4.433 (1H, brs), 4.301-3.977 (9H, m), 2.933 (2H, t, J=7.4Hz), 2.742 (2H, t, J=7.4Hz), 1.973 (4H, quintet, J=2.9Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =-2.00. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₅H₃₃NO₁₁P^-: 計算値 554.1797. 実測値 554.1824. Mp: 145.5℃-147.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₅H₃₄NO₁₁P・0.7CF₃COOH: 計算値 C, 49.91; H, 5.51; N, 2.20. 実測値 C, 50.14; H, 5.79; N, 2.21。

［実施例７２］
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（２−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３７の代わりに化合物５２を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（75.0 mg、0.128 mmol、最終工程の収率75%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.296 (2H, t, J=8.0Hz), 7.192 (1H, m), 7.071 (1H, d, J=6.4Hz), 6.998 (1H, t, J=7.4Hz), 6.942 (2H, d, J=8.0Hz), 6.878 (2H, m), 4.487 (3H, m), 4.281-3.979 (7H, m), 2.938 (2H, t, J=7.2Hz), 2.746 (2H, t, J=7.2Hz), 1.823 (4H, quintet, J=6.4Hz), 1.526 (4H, m, J=3.5Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =-1.83. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₇H₃₇NO₁₁P^-: 582.2110. Found: 582.2107. Mp: 129.5℃-131.5℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₇H₃₈NO₁₁P・0.5CF₃COOH: 計算値 C, 52.50; H, 6.06; N, 2.20. 実測値 C, 52.10; H, 6.31; N, 2.19。

［実施例７３］
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（３−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３７の代わりに化合物５３を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩（67.6 mg、0.122 mmol、最終工程の収率71%、黄色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.309 (1H, m), 7.228 (1H, t, J=7.8Hz), 7.023 (1H, t, J=7.4Hz), 6.957 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.814 (3H, m), 4.617 (2H, brs), 4.484 (1H, brs), 4.329-4.047 (9H, m), 2.919 (2H, t, J=7.6Hz), 2.756 (2H, t, J=7.4Hz), 1.967 (4H, m). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =-1.70. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₅H₃₆NO₁₀P^-: 計算値 554.1797. 実測値 554.1825. Mp: 140.5℃-144.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₆H₃₄NO₁₁P・0.5CF₃COOH: 計算値 C, 50.98; H, 5.68; N, 2.29. 実測値 C, 51.02; H, 5.48; N, 2.32。

［実施例７４］
Ｏ−（ヒドロキシ（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（３−（３−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３７の代わりに化合物５４を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩（69.1 mg、0.118 mmol、最終工程の収率69%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（白色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.297 (2H, m), 7.211 (1H, t, J=8.0Hz), 6.998 (1H, tt, J=7.4Hz, 1.1Hz), 6.946 (2H, m), 6.793 (3H, m), 4.560 (2H, brs), 4.431 (1H, brs), 4.269-3.957 (9H, m), 2.897 (2H, t, J=7.6Hz), 2.727 (2H, t, J=7.6Hz), 1.808 (4H, m), 1.509 (4H, m).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =-1.91. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₇H₃₇NO₁₁P^-: 計算値 582.2110. 実測値 582.2122. Mp: 138.0℃-141.5℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₇H₃₈NO₁₁P・0.5CF₃COOH: 計算値 C, 52.50; H, 6.06; N, 2.19. 実測値 C, 52.60; H, 6.06; N, 2.27。

［実施例７５］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに化合物５１を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（35.3 mg、0.065 mmol、最終工程の収率66%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.297 (2H, t, J=8.0Hz), 7.195 (1H, t, J=7.4Hz), 7.069 (1H, d, J=6.8Hz), 7.009 (1H, t, J=7.4Hz), 6.945 (2H, d, J=8.0Hz), 6.876 (2H, t, J=7.2Hz), 4.576 (2H, brs), 4.467 (1H, brs), 4.179 (4H, m), 4.039 (4H, m), 2.929 (2H, t, J=7.2Hz), 2.714 (2H, t, J=7.0Hz), 1.965 (6H, m). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ = -1.64. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₅H₃₃NO₁₀P^-: 計算値 538.1848. 実測値 538.1875. Mp: 124.0℃-128.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₅H₃₃NO₁₀P・0.8CF₃COOH: 計算値 C, 50.65; H, 5.56; N, 2.22. 実測値 C, 50.58; H, 5.59; N, 2.23。

［実施例７６］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに化合物５２を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩（50.1 mg、0.088 mmol、最終工程の収率90%、無色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.298 (2H, t, J=7.8Hz), 7.191 (1H, t, J=7.6Hz), 7.067 (1H, d, J=6.8Hz), 7.011 (1H, d, J=7.2Hz), 6.953 (2H, d, J=8.0Hz), 6.876 (2H, m), 4.578-4.471 (3H, m), 4.205 (2H, brs), 4.104 (2H, t, J=6.6Hz), 4.003 (4H, m), 2.933 (2H, t, J=6.6Hz), 2.721 (2H, t, J=6.8Hz), 1.950 (2H, brs), 1.827 (4H, m), 1.521 (4H, m). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ = -1.65.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₇H₃₇NO₁₀P^-: 計算値 566.2161. 実測値 566.2187. Mp: 131.5℃-133.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₇H₃₈NO₁₀P・0.3CF₃COOH: 計算値 C, 55.09; H, 6.42; N, 2.33. 実測値 C, 54.79; H, 6.41; N, 2.23。

［実施例７７］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（３−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに化合物５３を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（37.1 mg、0.069 mmol、最終工程の収率76%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.299 (2H, t, J=8.0Hz), 7.214 (1H, t, J=8.0Hz), 7.006 (1H, t, J=7.4Hz), 6.945 (2H, d, J=8.4Hz), 6.803 (2H, m), 6.762 (1H, brs), 4.582-4.478 (3H, m), 4.226 (2H, m), 4.138-4.037 (6H, m), 2.908 (2H, t, J=7.4Hz), 2.715 (2H, t, J=7.4Hz), 1.998 (6H, m). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ = -1.68. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₅H₃₃NO₁₀P^-: 計算値 538.1848. Found: 538.1858. Mp: 122.5℃-124.0℃, 茶色キューブ状固体. 元素分析: C₂₅H₃₄NO₁₀P・0.5CF₃COOH: 計算値 C, 52.35; H, 5.83; N, 2.35. 実測値 C, 52.35; H, 5.92; N, 2.33。

［実施例７８］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（３−（（６−フェノキシヘキシル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに化合物５４を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（39.9 mg、0.070 mmol、最終工程の収率85%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（白色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.299 (2H, t, J=8.0Hz), 7.213 (1H, t, J=7.8Hz), 7.005 (1H, t, J=7.4Hz), 6.950 (2H, d, J=8.0Hz), 6.798 (3H, m), 4.581 (2H, brs), 4.469 (1H, brs), 4.223 (2H, t, J=5.8Hz), 4.070 (6H, m), 2.902 (2H, t, J=7.6Hz), 2.713 (2H, t, J=7.4Hz), 1.973 (2H, t, J=5.2Hz), 1.812 (4H, quartet, J=6.3Hz), 1.512 (4H, quartet, J=3.6Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ = -1.51.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₇H₃₇NO₁₀P^-:計算値 566.2161. 実測値 566.2204. Mp: 120.0℃-123.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₇H₃₈NO₁₀P・0.2CF₃COOH: 計算値 C, 55.74; H, 6.52; N, 2.37. 実測値 C, 55.44; H, 6.45; N, 2.23。

［実施例７９］
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（２−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３７の代わりに化合物５９を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（26.5 mg、0.044 mmol、最終工程の収率33%、無色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.291 (1H, t, J=7.8Hz), 7.181 (1H, m), 7.090 (1H, d, J=7.2Hz), 7.018 (1H, d, J=7.6Hz), 6.976 (1H, brs), 6.904 (3H, m), 5.054 (2H, s), 4.535-4.394 (3H, m), 4.279 -3.723 (7H, m), 2.976 (2H, t, J=7.2Hz), 2.744 (2H, t, J=7.4Hz), 1.766 (2H, quintet, J=7.1Hz), 1.424 (2H, m), 1.320 (4H, m), 0.887 (3H, t, J=7.0Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =-1.81. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₉NO₁₁P^-: 計算値 596.2266. 実測値 596.2306. Mp: 128.0℃-132.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₈H₄₀NO₁₁P・CF₃COOH: 計算値 C, 50.64; H, 5.81; N, 1.97. 実測値 C, 50.89; H, 5.85; N, 1.95。

［実施例８０］
Ｏ−（（（Ｒ）−３−（（３−（３−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３７の代わりに化合物６０を用いることを除いて実施例１２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（21.3 mg、0.036 mmol、最終工程の収率38%、白色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（橙色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.316 (1H, t, J=8.0Hz), 7.230 (1H, t, J=8.0Hz), 7.040 (2H, m), 6.945 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz), 5.084 (2H, s), 4.616 (2H, brs), 4.457 (1H, brs), 4.330-4.014 (7H, m), 2.922 (2H, t, J=7.2Hz), 2.756 (2H, t, J=7.2Hz), 1.767 (2H, m), 1.473-1.275 (6H, m), 0.885 (3H, m). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =-1.74. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₉NO₁₁P^-: 計算値 596.2285. 実測値 596.2266. Mp: 121.0℃-124.0 ℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₈H₄₀NO₁₁P・0.5CF₃COOH: 計算値 C, 53.21; H, 6.24; N, 2.14. 実測値 C, 53.50; H, 6.48; N, 2.15。

［実施例８１］
Ｏ−（（３−（（３−（２−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに化合物５９を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩（20.8 mg、0.036 mmol、最終工程の収率55%、無色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（茶色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.310 (1H, t, J=7.8Hz), 7.194 (1H, t, J=7.6Hz), 7.103 (1H, m), 7.056 (1H, d, J=7.6Hz), 7.003 (1H, s), 6.909 (3H, m), 5.075 (2H, s), 4.588-4.475 (3H, m), 4.185 (2H, m), 4.101-3.971 (4H, m), 2.986 (2H, t, J=7.0Hz), 2.738 (2H, t, J=6.8Hz), 1.937 (2H, brs), 1.783 (2H, quintet, J=7.1Hz), 1.434 (2H, quintet, J=7.1Hz), 1.338 (4H, m), 0.894 (3H, t, J=6.8Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ = -1.46. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₉NO₁₀P^-: 計算値 580.2317. 実測値 580.2304. Mp: 124.5℃-127.0℃, 無色キューブ状固体. 元素分析: C₂₈H₄₀NO₁₀P・0.5CF₃COOH: 計算値 C, 54.54; H, 6.39; N, 2.19. 実測値 C, 54.40; H, 6.49; N, 2.30。

［実施例８２］
Ｏ−（（３−（（３−（３−（（３−（ヘキシルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物３１の代わりに化合物６０を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩（34.4 mg、0.059 mmol、最終工程の収率60%、無色固体）を得た。得られた酢酸塩をＴＦＡに溶解させて、その後溶媒を留去し、表題化合物のＴＦＡ塩（白色固体）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ =7.311 (1H, t, J=7.8Hz), 7.221 (1H, t, J=7.8Hz), 7.043 (2H, d, J=8.0Hz), 6.937 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz), 6.838 (3H, m), 5.081 (2H, s), 4.584 (2H, brs), 4.467 (1H, brs), 4.231 (2H, m), 4.102-4.004 (4H, m), 2.910 (2H, t, J=7.4Hz), 2.720 (2H, t, J=7.4Hz), 1.970 (2H, brs), 1.769 (2H, m), 1.474-1.292 (6H, m), 0.891 (3H, m). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ = -1.75. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₃₉NO₁₀P^-: 計算値 580.2317. 実測値 580.2356. Mp: 139.0℃-141.5℃, 無色プレート状固体. 元素分析: C₂₈H₄₀NO₁₀P・0.7CF₃COOH: 計算値 C, 53.39; H, 6.20; N, 2.12. 実測値 C, 53.39; H, 6.43; N, 2.15。

本発明に使用されるアミノ酸部位が連結したリン酸部位（ホスホアミダイト）の合成方法を以下のスキームに示す。

ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４のアゴニスト活性評価
［試験例１］TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価
HEK293細胞を2.0x10⁵ cells/mLとなるように10%ウシ胎仔血清（FCS）含有のダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）で懸濁し、60mmディッシュに4mLずつ播種した。5%CO₂存在下で24時間培養後、LipofectAMINE 2000 (Invitrogen社)を用いて各種発現ベクターのトランスフェクションを行った。60mmディッシュあたり、AP標識TGFαのプラスミドベクターを1μg、マウスのGPR34、P2Y10またはGPR174のpCAGGSプラスミドベクター1μgを用いた。プラスミドベクターは、特許文献２および５において開示された方法により準備した。なお、AP標識TGFαは膜結合型pro-TGFαのN末端側にヒト胎盤アルカリホスファターゼ（human placental alkaline phosphatase）が融合したタンパクであり、AP標識TGFαのプラスミドベクターは、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)の記載に基づいて作成することができる。トランスフェクション24時間後、トリプシン/EDTAを用いて細胞を剥がし、2.0x10⁴cells/wellとなるように培養液に再懸濁し、96-wellプレートに播種した。化合物で刺激する場合は再懸濁液にハンクス平衡塩溶液（HBSS、5mM HEPES含有)を用いた。30分間静置後、各種濃度の被検化合物を添加し、5%CO₂存在下でさらに1時間静置した。96-wellプレートを遠心 (190 x g , 3分)し、上清80μLを別の96-wellプレートに移した。10 mM ｐ−ニトロフェニルホスフェート（p-NPP）を含有した反応バッファー（40 mM Tris-HCl (pH 9.5)）を上清及び細胞に80μL加えた。OD405をマイクロプレートリーダーで測定し（バックグラウンド）、37℃で1時間加温した後にOD405を再度測定した。各wellについて、AP活性は2回目の吸光度からバックグラウンドを引いた値を以下の式に当てはめて算出した。

さらに、無刺激群のAP活性（%）を差し引いた値を縦軸に用いてグラフを作成した。実施例１〜３、５、６、８、１０〜１６、２１〜２５、７１、７２、７５、７６、７９、８１、８２の各試験化合物について算出したＥＣ５０値を下記参考化合物１のＥＣ５０値と比較して、各化合物のアゴニスト活性を算出した結果を以下の表３に示す。活性の算出は、化合物濃度とAP活性（％）をプロットし、参考化合物１（LPS18:1）の活性を＋＋＋、参考化合物１の活性と比較して10倍の活性を＋＋＋＋、100倍の活性を＋＋＋＋＋で示し、1/10の活性を＋＋、1/100の活性を＋、それ未満の活性を−で示した。また、カッコ書きで各化合物のＥＣ５０値を併記した。

また、比較のため、ベンゼン環上の置換基を有さず、環と環との間のリンカー部分の修飾を施していない化合物（化合物Ａ〜Ｄ、参考化合物２）についてもアゴニスト活性を測定し、結果を以下の表３に示す。

表３に示されるように、すべての化合物が、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、および／またはＧＰＲ１７４に対して、強いアゴニスト活性を備えることが確認された。例えば、実施例２１〜２５の化合物はＧＰＲ３４に選択性を有するアゴニストであることが確認された。また、実施例３、５、６、２１、２２、２３、２４の化合物はベンゼン環上に置換基を有さない化合物とそれぞれ比較して、ＧＰＲ３４に対してより高い活性を備えることが確認された。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐは、０〜５であり、
ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁹−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁹は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁵は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁸は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ−Ｙは、

からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合であり；
Ｂは、酸素原子または−ＮＲ¹³−であり、ここで、Ｒ¹³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子である］
により示される化合物、またはその塩。
式（ＩＩ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐは、０〜５であり、
ｒは、０〜４であり、
ｍは、３〜１５であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁵は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁸は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ−Ｙは、

からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合であり；
Ｂは、酸素原子または−ＮＲ¹³−であり、ここで、Ｒ¹³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子である］
により示される化合物、またはその塩。
式（ＩＩＩ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
ｐおよびｒは、独立して、０〜４であり；
ｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁹−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁹は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁵は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁸は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ｘ−Ａ−Ｙは、

からなる群から選択される１つの基であり、
ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、１以上のＲ¹²によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ¹²は、ヒロドキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_7-14アラルキルオキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシから選択され、ｓは、１〜５であり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合であり；
Ｂは、酸素原子または−ＮＲ¹³−であり、ここで、Ｒ¹³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子であり；
Ｒ¹⁵は、Ｃ_3-15アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択される］
により示される化合物、またはその塩。
ｐが１〜３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ¹が、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、およびハロゲン原子から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｚ³（ＣＨ₂）_lが、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、および直接結合からなる群より選択される、請求項１、４、５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ⁵が、水素原子またはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ⁴が、水素原子であり；
Ｒ⁶およびＲ⁷が、水素原子であり；
Ｒ⁸が、水素原子である；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｘ−Ａ−Ｙが、

からなる群から選択される１つの基であり、
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合である；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
式（ＩＶ）：

［式中：
Ｒ¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
ｐは、０〜５であり、
ｑおよびｒは、独立して、０〜４であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁹−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁹は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³のいずれか１つは炭素原子または窒素原子であり、残りの２つは炭素原子である］
により示される化合物、またはその塩。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、請求項１２に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。