JP2015536993A5 - - Google Patents
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Description
一定の粒径分布を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃの結晶多形を調製するプロセスも、本明細書において提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃの結晶多形。
（項目２）
前記多形が、約６．９、８．２、１８．２、１９．２、および３０．２のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目３）
前記多形が、示差走査熱量測定により約１１３℃で吸熱ピーク開始を有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目４）
約３．２％〜約４．６％の水を含む、項目１に記載の多形。
（項目５）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形であって、前記多形が、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
（項目６）
前記多形が、実質的に形態Ａの形態である、項目５に記載の結晶多形。
（項目７）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形であって、前記多形が、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
（項目８）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形と、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形との混合物。
（項目９）
形態Ａが、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とし、形態Ｆが、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、項目８に記載の混合物。
（項目１０）
前記混合物が、
（ａ）約０．１重量％の形態Ａ、かつ９９．９重量％が形態Ｆであるか、または
（ｂ）約１０重量％の形態Ａおよび９０重量％の形態Ｆ、または
（ｃ）約２０重量％の形態Ａおよび８０重量％の形態Ｆ、または
（ｄ）約２５重量％の形態Ａおよび７５重量％の形態Ｆ、または
（ｅ）約３０重量％の形態Ａおよび７０重量％の形態Ｆ、または
（ｆ）約４０重量％の形態Ａおよび６０重量％の形態Ｆ、または
（ｇ）約５０重量％の形態Ａおよび５０重量％の形態Ｆ、または
（ｈ）約６０重量％の形態Ａおよび４０重量％の形態Ｆ、または
（ｉ）約７５重量％の形態Ａおよび２５重量％の形態Ｆ、または
（ｊ）約８０重量％の形態Ａおよび２０重量％の形態Ｆ、または
（ｋ）約９０重量％の形態Ａおよび１０重量％の形態Ｆ、または
（ｌ）約９９．９重量％の形態Ａおよび０．１重量％の形態Ｆを含む、項目８または９に記載の混合物。
（項目１１）
総投与量の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目１２）
患者における糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の項目１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
（項目１３）
糖尿病の管理または治療のための薬剤の製造における、項目１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
（項目１４）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを、塩基および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−トシル−１，２，４−チアジアゾールで処理して、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成することと、
前記（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１５）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン １−オキシドおよび式：
（式中、Ｐは、保護基であり、各Ｒは、アリールもしくはアルキル基であるか、または２つのＲ基は、一緒になって、シクロアルキル環を形成する）を有する化合物を、塩基およびトシルハロゲン化物で処理し、続いて酸を添加して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことを含む、プロセス。
（項目１６）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
２−クロロ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンを、塩基の存在下で（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンと反応させて、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成すること形成することと、
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１７）
実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせて、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物、形態Ｃをもたらすことと、
Ｋ ２ ＨＰＯ ４ 、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加してｐＨを調整し、水：エタノールの比率が６０：４０になるまで、エタノールを、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃを含有する前記溶液に更に添加することと、
前記溶液を約５０℃で撹拌して、実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基をもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１８）
実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせることと、
Ｋ ２ ＨＰＯ ４ 、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加して、実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物の結晶多形をもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１９）
一貫した粒径分布を有する（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃを調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを、１Ｎ硫酸水溶液と周囲温度で合わせることと、
水を前記酸性溶液に添加し、１．０Ｎ酢酸カリウム水溶液を前記酸溶液に周囲温度で添加して、前記酸性溶液のｐＨを１．７〜２．１に調整することと、
前記酸性溶液のｐＨが１．７〜２．１になったときに、前記酸性溶液に、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃをシーディングすることと、
前記形態Ｃを前記溶液から結晶化させることと、を含む、プロセス。
（項目２０）
約２〜３重量パーセントの前記シードが添加される、項目１９に記載のプロセス。
（項目２１）
前記シードが、ピン粉砕された（ｐｉｎ−ｍｉｌｌｅｄ）（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃである、項目１９または２０に記載のプロセス。
（項目２２）
前記プロセスが、２０μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２３）
前記プロセスが、５０μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２４）
前記プロセスが、１００μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２５）
前記プロセスが、２００μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２６）
前記プロセスが、約３〜６μｍのｄ １０ 、約１５〜２１μｍのｄ ５０ 、および約４２〜６１μｍのｄ ９０ の粒径分布プロファイルを有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃの結晶多形。
（項目２）
前記多形が、約６．９、８．２、１８．２、１９．２、および３０．２のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目３）
前記多形が、示差走査熱量測定により約１１３℃で吸熱ピーク開始を有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目４）
約３．２％〜約４．６％の水を含む、項目１に記載の多形。
（項目５）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形であって、前記多形が、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
（項目６）
前記多形が、実質的に形態Ａの形態である、項目５に記載の結晶多形。
（項目７）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形であって、前記多形が、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
（項目８）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形と、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形との混合物。
（項目９）
形態Ａが、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とし、形態Ｆが、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、項目８に記載の混合物。
（項目１０）
前記混合物が、
（ａ）約０．１重量％の形態Ａ、かつ９９．９重量％が形態Ｆであるか、または
（ｂ）約１０重量％の形態Ａおよび９０重量％の形態Ｆ、または
（ｃ）約２０重量％の形態Ａおよび８０重量％の形態Ｆ、または
（ｄ）約２５重量％の形態Ａおよび７５重量％の形態Ｆ、または
（ｅ）約３０重量％の形態Ａおよび７０重量％の形態Ｆ、または
（ｆ）約４０重量％の形態Ａおよび６０重量％の形態Ｆ、または
（ｇ）約５０重量％の形態Ａおよび５０重量％の形態Ｆ、または
（ｈ）約６０重量％の形態Ａおよび４０重量％の形態Ｆ、または
（ｉ）約７５重量％の形態Ａおよび２５重量％の形態Ｆ、または
（ｊ）約８０重量％の形態Ａおよび２０重量％の形態Ｆ、または
（ｋ）約９０重量％の形態Ａおよび１０重量％の形態Ｆ、または
（ｌ）約９９．９重量％の形態Ａおよび０．１重量％の形態Ｆを含む、項目８または９に記載の混合物。
（項目１１）
総投与量の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目１２）
患者における糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の項目１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
（項目１３）
糖尿病の管理または治療のための薬剤の製造における、項目１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
（項目１４）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを、塩基および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−トシル−１，２，４−チアジアゾールで処理して、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成することと、
前記（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１５）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン １−オキシドおよび式：
（式中、Ｐは、保護基であり、各Ｒは、アリールもしくはアルキル基であるか、または２つのＲ基は、一緒になって、シクロアルキル環を形成する）を有する化合物を、塩基およびトシルハロゲン化物で処理し、続いて酸を添加して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことを含む、プロセス。
（項目１６）
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
２−クロロ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンを、塩基の存在下で（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンと反応させて、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成すること形成することと、
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１７）
実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせて、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物、形態Ｃをもたらすことと、
Ｋ ２ ＨＰＯ ４ 、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加してｐＨを調整し、水：エタノールの比率が６０：４０になるまで、エタノールを、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃを含有する前記溶液に更に添加することと、
前記溶液を約５０℃で撹拌して、実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基をもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１８）
実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせることと、
Ｋ ２ ＨＰＯ ４ 、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加して、実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物の結晶多形をもたらすことと、を含む、プロセス。
（項目１９）
一貫した粒径分布を有する（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃを調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを、１Ｎ硫酸水溶液と周囲温度で合わせることと、
水を前記酸性溶液に添加し、１．０Ｎ酢酸カリウム水溶液を前記酸溶液に周囲温度で添加して、前記酸性溶液のｐＨを１．７〜２．１に調整することと、
前記酸性溶液のｐＨが１．７〜２．１になったときに、前記酸性溶液に、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃをシーディングすることと、
前記形態Ｃを前記溶液から結晶化させることと、を含む、プロセス。
（項目２０）
約２〜３重量パーセントの前記シードが添加される、項目１９に記載のプロセス。
（項目２１）
前記シードが、ピン粉砕された（ｐｉｎ−ｍｉｌｌｅｄ）（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃである、項目１９または２０に記載のプロセス。
（項目２２）
前記プロセスが、２０μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２３）
前記プロセスが、５０μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２４）
前記プロセスが、１００μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２５）
前記プロセスが、２００μｍ未満の粒径ｄ ９０ を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２６）
前記プロセスが、約３〜６μｍのｄ １０ 、約１５〜２１μｍのｄ ５０ 、および約４２〜６１μｍのｄ ９０ の粒径分布プロファイルを有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、項目１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
Claims (26)
- （１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃの結晶多形。
- 前記多形が、約６．９、８．２、１８．２、１９．２、および３０．２のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、請求項１に記載の多形。
- 前記多形が、示差走査熱量測定により約１１３℃で吸熱ピーク開始を有することを特徴とする、請求項１に記載の多形。
- 約３．２％〜約４．６％の水を含む、請求項１に記載の多形。
- （１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形であって、前記多形が、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
- 前記多形が、実質的に形態Ａの形態である、請求項５に記載の結晶多形。
- （１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形であって、前記多形が、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、結晶多形。
- （１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ａの結晶多形と、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール、形態Ｆの結晶多形との混合物。
- 形態Ａが、約９．６、１２．４、１９．９、２０．１、および２３．４のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とし、形態Ｆが、約１０．８、１５．２、１５．８、２０．４、および２６．７のＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を特徴とする、請求項８に記載の混合物。
- 前記混合物が、
（ａ）約０．１重量％の形態Ａ、かつ９９．９重量％が形態Ｆであるか、または
（ｂ）約１０重量％の形態Ａおよび９０重量％の形態Ｆ、または
（ｃ）約２０重量％の形態Ａおよび８０重量％の形態Ｆ、または
（ｄ）約２５重量％の形態Ａおよび７５重量％の形態Ｆ、または
（ｅ）約３０重量％の形態Ａおよび７０重量％の形態Ｆ、または
（ｆ）約４０重量％の形態Ａおよび６０重量％の形態Ｆ、または
（ｇ）約５０重量％の形態Ａおよび５０重量％の形態Ｆ、または
（ｈ）約６０重量％の形態Ａおよび４０重量％の形態Ｆ、または
（ｉ）約７５重量％の形態Ａおよび２５重量％の形態Ｆ、または
（ｊ）約８０重量％の形態Ａおよび２０重量％の形態Ｆ、または
（ｋ）約９０重量％の形態Ａおよび１０重量％の形態Ｆ、または
（ｌ）約９９．９重量％の形態Ａおよび０．１重量％の形態Ｆを含む、請求項８または９に記載の混合物。 - 総投与量の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 患者における糖尿病を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形を含む、組成物。
- 糖尿病の管理または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
- （１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを、塩基および（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−５−トシル−１，２，４−チアジアゾールで処理して、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成することと、
前記（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。 - （１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン １−オキシドおよび式：
（式中、Ｐは、保護基であり、各Ｒは、アリールもしくはアルキル基であるか、または２つのＲ基は、一緒になって、シクロアルキル環を形成する）を有する化合物を、塩基およびトシルハロゲン化物で処理し、続いて酸を添加して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことを含む、プロセス。 - （１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを調製するためのプロセスであって、
２−クロロ−３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジンを、塩基の存在下で（Ｓ）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンと反応させて、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを形成すること形成することと、
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを酸で処理して、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールをもたらすことと、を含む、プロセス。 - 実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせて、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物、形態Ｃをもたらすことと、
Ｋ２ＨＰＯ４、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加してｐＨを調整し、水：エタノールの比率が６０：４０になるまで、エタノールを、ＡＭＧ１５１水和物、形態Ｃを含有する前記溶液に更に添加することと、
前記溶液を約５０℃で撹拌して、実質的に形態Ａの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール遊離塩基をもたらすことと、を含む、プロセス。 - 実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩の結晶多形を調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール塩酸塩を、水、エチルアルコール、および３７％塩酸水溶液と合わせることと、
Ｋ２ＨＰＯ４、水、およびエチルアルコールを前記酸性溶液に添加して、実質的に形態Ｃの形態の（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール水和物の結晶多形をもたらすことと、を含む、プロセス。 - 一貫した粒径分布を有する（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃを調製するためのプロセスであって、
（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールを、１Ｎ硫酸水溶液と周囲温度で合わせることと、
水を前記酸性溶液に添加し、１．０Ｎ酢酸カリウム水溶液を前記酸溶液に周囲温度で添加して、前記酸性溶液のｐＨを１．７〜２．１に調整することと、
前記酸性溶液のｐＨが１．７〜２．１になったときに、前記酸性溶液に、（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃをシーディングすることと、
前記形態Ｃを前記溶液から結晶化させることと、を含む、プロセス。 - 約２〜３重量パーセントの前記シードが添加される、請求項１９に記載のプロセス。
- 前記シードが、ピン粉砕された（ｐｉｎ−ｍｉｌｌｅｄ）（１Ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオール一水和物、形態Ｃである、請求項１９または２０に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、２０μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、５０μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、１００μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、２００μｍ未満の粒径ｄ９０を有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、約３〜６μｍのｄ１０、約１５〜２１μｍのｄ５０、および約４２〜６１μｍのｄ９０の粒径分布プロファイルを有するＡＭＧ１５１一水和物、形態Ｃをもたらす、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
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