JP2015536982A - 肝疾患を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
「治療すること」は例えば、病態、疾患、障害などの改善を生じる、軽減、減少、調節または排除する任意の効果を含む。
は、本明細書において記載の単一、二重または三重結合である可能性のある結合を示す。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」の立体配置であると表され、この場合、用語「Z」および「E」をIUPAC基準に従い使用する。他に明記されない限り、二重結合を示す構造は、「E」および「Z」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基を、言い換えれば、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、この場合、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。
特定の実施形態において、本開示は、式Iまたは式II
B1は3〜6員の飽和または部分的不飽和の複素環式または炭素環式環であってもよく、
B2は3〜6員の飽和複素環式または炭素環式環であってもよく、
環B1またはB2は場合により、利用可能な炭素原子のいずれかで1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
D1は5〜7員の複素環式、炭素環式、複素芳香族、または芳香族環であってもよく、
D2は5〜7員の複素環式または炭素環式環であってもよく、
B1はB1およびD1により共有される2個の原子がともに炭素であるようにD1に融合し、B2はB2およびD2により共有される2個の原子がともに炭素であるようにD2に融合し、式Iにおいて、B1およびD1環ともに共有する結合は単一または二重結合であってもよく、
X1は+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択することができ、+および*は式Iに示されるX1の結合点を示し、
X2は+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択することができ、+および*は式IIに示されるX2の結合点を示し、
Yは結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択されよく、*および#は式Iまたは式IIに示されるYの結合点を示し、
W1はO、S、またはN(RN1)からなる群から選択することができ、
W2はOまたはN(RN2)からなる群から選択することができ、
W3はOまたはN(RN3)からなる群から選択することができ、
W4はOまたはN(RN4)からなる群から選択することができ、
Aはフェニル、それぞれがS、NまたはOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールおよびそれぞれがNまたはOから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環からなる群から選択される環であってもよく、
RB1およびRB2は独立してH、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
RA1は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択することができ、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素により置換されていてもよく、
nは1または2であってもよく、
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、または
RA2はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは場合により、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により置換されていてもよく、上記のヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Rfから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、
RD1およびRD2はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
RD3およびRD4はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RD5およびRD6はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RC1は水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
RC2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN1は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択することができ、
RN2は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択することができ、
RN3は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN4は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RaおよびRbは独立してそれぞれ水素およびC1−3アルキルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは、結合する窒素と合わせて、4〜6員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、4〜6員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rfは独立してそれぞれRP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rgは独立してそれぞれRP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rhは独立してそれぞれ水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RiおよびRjは独立してそれぞれ水素、C1−4アルキル C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、
またはRiおよびRjは、結合する窒素と合わせて、4〜7員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、4〜7員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、4〜7員の複素環式環は場合により、窒素でC1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群より選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のC1−6アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより置換されていてもよく、
RPは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができる。)
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法を提供する。
からなる群から選択することができる。
からなる群から選択することができる。
(式中、
B1は3〜6員の飽和または部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であってもよく、環B1は場合により、利用可能な炭素原子のいずれかで1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
D1は5〜7員の複素環式、炭素環式、複素芳香族、または芳香族環であってもよく、B1はB1およびD1により共有される2個の原子がともに炭素であるようにD1に融合し、B1およびD1環ともに共有する結合は単一または二重結合であってもよく、
X1は+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択することができ、+および*は式IIIに示されるX1の結合点を示し、
Yは結合、結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択することができ、*および#は式IIIに示されるYの結合点を示し、
W1はO、S、またはN(RN1)からなる群から選択することができ、
W2はOまたはN(RN2)からなる群から選択することができ、
W3はOまたはN(RN3)からなる群から選択することができ、
W4はOまたはN(RN4)からなる群から選択することができ、
RA1は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択することができ、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素により置換されていてもよく、
nは0、1または2であってもよく、
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、
RA2はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは場合により、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により置換されていてもよく、上記のヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Rfから選択される1つ以上の置換基と置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、
RD1およびRD2はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
RD3およびRD4はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RD5およびRD6はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RC1は水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
RC2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN1は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択することができ、
RN2は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択することができ、
RN3は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN4は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RaおよびRbは独立してそれぞれ水素およびC1−3アルキルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは、結合する窒素と合わせて、4〜6員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、4〜6員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rfは独立してそれぞれRP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rgは独立してそれぞれRP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rhは独立してそれぞれ水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RiおよびRjは独立してそれぞれ水素、C1−4アルキル C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、
またはRiおよびRjは、結合する窒素と合わせて、4〜7員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、4〜7員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、4〜7員の複素環式環は場合により、窒素でC1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群より選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のC1−6アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノにより置換されていてもよく、
RPは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができる。)
に表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法を提供する。
(D2は5〜7員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であってもよく、
X2は+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択することができ、+および*は式IVに示されるX2の結合点を示し、
W1はO、S、またはN(RN1)からなる群から選択することができ、
W2はOまたはN(RN2)からなる群から選択することができ、
W3はOまたはN(RN3)からなる群から選択することができ、
W4はOまたはN(RN4)からなる群から選択することができ、
RB1はH、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
RA1は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択することができ、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素により置換されていてもよく、
nは0、1または2であってもよく、
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択することができ、上記のヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、または
RA2はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは場合により、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により置換されていてもよく、上記のヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Rfから選択される1つ以上の置換基と置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、
RD1およびRD2はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
RD3およびRD4はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RD5およびRD6はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RC1は水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
RC2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択することができ、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN1は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択することができ、
RN2は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択することができ、
RN3は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RN4は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RaおよびRbは独立してそれぞれ水素およびC1−3アルキルからなる群から選択することができ、C1−3アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは、結合する窒素と合わせて、4〜6員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、4〜6員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rfは独立してそれぞれRP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rgは独立してそれぞれRP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rhは独立してそれぞれ水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択することができ、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RiおよびRjは独立してそれぞれ水素、C1−4アルキル C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択することができ、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニルおよびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、
またはRiおよびRjは、結合する窒素と合わせて、4〜7員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、4〜7員の複素環式環は場合により、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、4〜7員の複素環式環は場合により、窒素でC1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群より選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、上記のC1−6アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RPは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができる。)
に表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法を提供する。
1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビジクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタ−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸、(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸からなる群から選択することができる化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを使用して開示の疾患および適応症を治療する方法も提供する。
特定の実施形態において、本開示は、患者の、脂肪肝疾患および/または肝線維症を治療し、および/または実質的に予防する、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎および/または関連の肝線維症、肝細胞癌、肝硬変、肝不全、肝臓関連死および肝移植を治療する方法であって、これらを治療し、および/または実質的に予防する必要のある患者に治療有効量の開示の化合物を投与することによる方法を提供する。企図される患者はヒトだけでなく、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコ)などの他の動物も含む。
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と合わせて配合される本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、1種以上の医薬的に許容される担体と合わせて配合される本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの配合物は、経口、経腸、局所、頬内、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内)経腸、経膣またはエアロゾル投与を含むが、任意の所与の場合に最も適した投与形態は、治療される病態の程度および重症度ならびに使用される具体的な化合物の性質に依存する。例えば、開示の組成物を単位用量として配合してもよく、および/または経口もしくは皮下投与用に配合してもよい。
DCM ジクロロメタン
IMS 工業用変性アルコール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
NMP N−メチルピロリジノン
DCE 1,2−ジクロロエタン
HATU 7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
EDAC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド塩酸塩
IMS 工業用変性アルコール
NMM N−メチルモルホリン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
実施例1:シス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
実施例2:シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
実施例3:シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
実施例4:シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
実施例5および6:実施例4からのエナンチオマーの分離
実施例5:第1の溶離エナンチオマー:上記カラムでの保持時間:34.96分、93%de。
実施例6:第2の溶離エナンチオマー:上記カラムでの保持時間:40.97分、65%de。
実施例7:7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸ギ酸塩
実施例9:シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸
実施例10:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
実施例11および12:実施例10からのエナンチオマーの分離
実施例11:第1の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t:21.8分 >99%ee:(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS(方法C)r/t 3.30(M+H)475
実施例12:第2の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t:27.5分、>99%ee:(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸(化合物A)
LCMS(方法C)r/t 3.32(M+H)475。
実施例13:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(CDCl3)δ:9.8−9.2(1H,br s),7.65(1H,d),7.39(1H,m),7.24(1H,d),7.18(1H,d),6.83(1H,dt),6.72(1H,dd),5.91(1H,m),4.21(1H,d),3.98(1H,br t),3.71(1H,d),3.61(1H,br s),3.28−3.06(4H,m),1.41(3H,s),1.37(1H,m),1.24(6H,t),1.14(1H,t),0.74(1H,dd).
LCMS(方法C)r/t 3.55(M+H)489。
実施例14:(1aRS,7bSR)−5−[2−((E)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(CDCl3)δ:11.9(1H,br s),7.93(1H,dd),7.70(1H,d),7.25(1H,d),7.10(1H,d),7.06(1H,dd),6.90(1H,dt),6.19(1H,m),4.23(1H,d),3.76(1H,d),3.68(2H,m),3.29(4H,q),1.36(6H,t),1.35(3H,s),1.31(1H,m),1.10(1H,t),1.67(1H,dd).
LCMS(方法C)r/t 3.66(M+H)489。
実施例15:シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR(CDCl3)δ:11.21(1H,br s),7.72(1H,dd),7.37(1H,d),7.26(1H,m),7.02(1H,d),6.59(1H,d),6.56(1H,t),5.85(1H,t),4.29(1H,dt),4.05(1H,dd),3.85(1H,m),3.77(2H,m),3.34(1H,q),3.21(2H,m),2.98(2H,t),2.80(6H,s),2.41(1H,m),2.05(1H,m),1.83(1H,m),1.71(2H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.18(M+H)490
実施例16:(1aR,7bS)−5−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,dd),7.31(1H,d),7.07(1H,d),6.82(2H,m),4.32(1H,d),3.74(1H,d),3.42−3.32(1H,m),3.18(4H,m),3.14−2.94(3H,m),2.00(2H,m),1.84(1H,m),1.62(1H,m),1.31(6H,t),1.04(1H,m),0.88(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.36(M+H)477。
実施例17:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(CDCl3)δ:10.0−9.6(1H,br s),7.64(1H,d),7.47(1H,dd),7.21(1H,d),7.13(1H,d),6.87(1H,dt),6.73(1H,dd),5.95(1H,m),4.28(1H,d),3.96(1H,m),3.92−3.79(1H,br s),3.78−3.67(1H,br s),3.17(4H,q),2.64(1H,t),2.23(1H,m),1.24(6H,t).
LCMS(方法C)r/t 3.38(M+H)511。
実施例18および19:実施例17からのエナンチオマーの分離
実施例18:第1の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t:14.7分 >95%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.39(M+H)511
実施例19:第2の溶離エナンチオマー:分析カラムでのr/t 19.0分、>95%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.39(M+H)511。
実施例20:(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.4−9.95(1H,br s),7.51(1H,dd),7.21(1H,d),7.17(1H,dt),7.11(1H,dd),7.07(1H,d),6.99(1H,d),5.93(1H,m),4.11(1H,d),3.60(2H,m),3.51(1H,d),2.92(2H,q),1.87(1H,m),1.67(1H,m),1.12(3H,t),0.89(1H,m),0.69(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.32(M+H)447。
実施例21および22:実施例20からのエナンチオマーの分離
LCMS(方法C)r/t 3.27(M+H)447。
実施例22:第2の溶離エナンチオマー:分析カラムでのr/t 20.6分、>99%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.26(M+H)447。
実施例23:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.2−11.6(1H,br s),7.49(1H,dd),7.30(1H,d),7.21−7.12(2H,m),7.09(1H,m),6.97(1H,d),6.10(1H,m),4.12(1H,d),3.80(2H,d),3.51(1H,d),3.28(4H,m),1.89(1H,m),1.85(4H,m),1.68(1H,m),0.90(1H,m),0.69(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.39(M+H)473
実施例24および25:実施例23からのエナンチオマーの分離
LCMS(方法C)r/t 3.33(M+H)473
実施例25:第2の溶離エナンチオマー:分析カラムでのr/t:21.4分、>98%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.34(M+H)473。
実施例26:(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.36(1H,dd),7.22(1H,dt),7.02(2H,s),6.68(1H,d),6.44(1H,t),6.24(1H,br s),4.11(1H,d),3.51(1H,d),3.30−3.10(4H,m),2.68(6H,s),1.83(1H,m),1.72−1.52(3H,m),0.85(1H,m),0.65(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.31(M+H)446。
実施例27および28:実施例26からのエナンチオマーの分離
実施例27:第1の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t 14.61分(>98%ee)。
LCMS(方法C)r/t 3.21(M+H)446。
実施例28:第2の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)のr/t 18.16分(>98%ee)。
LCMS(方法C)r/t 3.20(M+H)446。
実施例29:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:13.0−12.0(1H,brs),7.58(1H,dd),7.28(1H,dt),7.02(2H,s),6.69(1H,d),6.55(1H,t),5.70(1H,m),4.14(1H,d),3.53(1H,d),3.15(2H,m),2.91(2H,m),2.67(6H,s),1.83(1H,m),1.76(2H,m),1.66(1H,m),1.53(2H,m),0.84(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.43(M+H)460。
実施例30および31:実施例29からのエナンチオマーの分離
実施例29由来のサンプルをChiralPak IBカラム 20mm×250mm、粒径5ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤 ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(49.8:50:0.2)。
実施例30:第1の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t 12.69分(>98%ee)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:13.0−12.2(1H,br s),7.58(1H,dd),7.28(1H,dt),7.02(2H,m),6.69(1H,d),6.55(1H,t),5.71(1H,m),4.14(1H,d),3.53(1H,d),3.15(2H,m),2.89(2H,m),2.67(6H,s),1.83(1H,m),1.76(2H,m),1.66(1H,m),1.54(2H,m),0.85(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.33(M+H)460。
実施例31:第2の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t 16.82分(>98%ee)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.9−12.1(1H,brs),7.58(1H,dd),7.28(1H,dt),7.02(2H,s),6.70(1H,d),6.55(1H,t),5.71(1H,m),4.14(1H,d),3.53(1H,d),3.15(2H,m),2.91(2H,m),2.68(6H,s),1.83(1H,m),1.77(2H,m),1.66(1H,m),1.54(2H,m),0.85(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.33(M+H)460。
実施例32:(1aRS,7bSR)−5−[2−(5−ジメチルアミノペンチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.8−12.2(1H,br s),7.67(1H,dd),7.30(1H,dt),6.98(1H,d),6.85(1H,d),6.68(1H,d),6.60(1H,t),5.54(1H,m),4.14(1H,d),3.54(1H,d),3.05(4H,m),2.66(6H,s),1.81(1H,m),1.63(5H,m),1.51(2H,m),0.83(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.55(M+H)474。
実施例33:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.5−9.8(1H,br s),7.54(1H, dd),7.23−7.08(3H,m),7.04(1H,d),6.96(1H,d),5.91(1H,m),4.09(1H,d),3.63(2H,m),3.53(1H,m),3.49(1H,d),1.85(1H,m),1.67(1H,m),1.16(6H,d),0.86(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.37(M+H)461。
実施例34:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:12.5−11.3(1H,brs),7.62(1H,m),7.32(1H,d),7.22(2H,m),7.13(1H,d),6.98(1H,d),6.12(1H,m),5.26(1H,m),4.37(1H,m),4.19(1H,d),3.79(2H,m),3.59(1H,dd),3.20−3.00(3H,brs),2.05(1H,m),1.94(1H,m),1.77(2H,m),0.96(1H,m),0.76(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.15(M+H)489。
実施例35:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:12.5−11.4(1H,br s),7.62(1H,m),7.33(1H,d),7.22(2H,m),7.13(1H,d),6.98(1H,d),6.14(1H,m),5.26(1H,m),4.37(1H,m),4.19(1H,d),3.79(2H,m),3.59(1H,dd),3.20−3.00(3H,br s),2.05(1H,m),1.94(1H,m),1.77(2H,m),0.96(1H,m),0.76(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.14(M+H)489。
実施例36:(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブタ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:12.8−11.4(1H,br s),7.54(1H,dd),7.14−7.02(4H,m),6.83(1H,d),5.66(1H,m),4.09(1H,d),3.51(1H,d),3.13(2H,m),2.92(4H,m),2.34(2H,m),1.84(1H,m),1.66(1H,m),1.06(6H,t),0.86(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.35(M+H)489。
実施例37および38:実施例36からのエナンチオマーの分離
実施例37:第1の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t:25.8分 >98%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.36(M+H)489
実施例38:第2の溶離エナンチオマー:分析カラムでのr/t 44.0分、>98%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.36(M+H)489
実施例39:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:7.95(1H,dd),7.07(2H,s),6.95(1H,dd),6.91(1H,dt),4.38(1H,d),3.79(1H,d),3.42(2H,q),3.35(2H,q),3.21−3.05(4H,m),3.04−2.88(4H,m),2.79(2H,m),1.86(1H,dt),1.66(1H,m),1.22(3H,t),1.06(1H,q),0.93(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 2.95(M+H)504
実施例40:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR (DMSO−d6)δ:12.8−11.1(1H,br s),7.51(1H,dd),7.26(1H,d),7.17(1H,dt),7.10(2H,m),7.00(1H,d),5.90(1H,m),4.12(1H,d),3.96(4H,m),3.74(2H,m),3.52(1H,d),2.27(2H,m),1.89(1H,m),1.69(1H,m),0.90(1H,m),0.69(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.26(M+H)459。
実施例41:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:12.8−11.2(1H,br s),7.53(1H,m),7.22(1H,d),7.17(1H,dt),7.09(2H,m),6.97(1H,d),5.90(1H,m),4.40(1H,m),4.18(2H,m),4.12(1H,d),3.69(4H,m),3.52(1H,d),1.87(1H,m),1.69(1H,m),0.89(1H,m),0.70(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.18(M+H)475。
実施例42:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロピル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.76(1H,dd),7.20(1H,dd),7.09(1H,dt),7.05(1H,d),6.99(1H,d)4.15(1H,d),3.97(2H,m)3.56(1H,d),3.14(2H,m),2.99(4H,m),2.29(2H,m),1.86(1H,m),1.81−1.64(3H,m),0.88(1H,m),0.69(1H,m).
1H LCMS(方法C)r/t 3.20(M+H)461。
実施例43:(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:13.0−11.6(1H,br s),7.82(1H,dd),7.21(1H,dd),7.08(1H,dt),7.02(1H,d),6.96(1H,d),4.14(1H,d),3.55(1H,d),2.99(8H,m),1.83(1H,m),1.65(5H,m),1.14(6H,t),0.85(1H,m),0.69(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.45(M+H)491。
実施例44:(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(4−ジメチルアミノブチル)−N−メチルアミノ]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.81(1H,dd),7.54(1H,dt),7.41(1H,dd),7.21(1H,dt),6.94(1H,d),6.85(1H,d),4.12(1H,d),3.55(1H,d),2.96(2H,t),2.85(2H,t),2.64(6H,s),2.49(3H,s),1.83(1H,m),1.74(2H,m),1.63(3H,m),0.87(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.37(M+H)474。
実施例45:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.56(0.5H,br,d),9.48(0.5H,br,d),7.59(1H,m),7.34(1H,m),7.16(2H,m),7.06(1H,t),4.46(1H,br,q),4.13(1H,d),3.92(1H,dd),3.70(1H,m),3.65(1H,d),3.58(1H,br,m),2.95−3.25(6H,m),2.40(1H,m),1.95(2H,m),1.76(1H,m),1.20(3H,t),0.97(1H,m),0.78(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.04(M+H)518。
実施例46:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS(方法C)r/t 2.99(M+H)447。
実施例47:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:10.30(0.5H,br,s),10.25(0.5H,br,s),9.88(1H,br,s),7.52(1H,m),7.18−7.41(3H,m),6.75(1H,m),4.83(0.5H,m),4.70(0.5H,m),4.17(1.5H,m),3.84−4.10(1.5H,m),3.60−3.86(3H,m),3.45(0.5H,d),3.31(0.5H,m),3.13(0.5H,m),2.98(0.5H,m),2.83(2H,m),2.46(1H,m),2.29(1H,m),1.93(1H,m),1.67(1H,q),1.40(3H,t),1.13(0.5H,m),1.07(0.5H,m),0.97(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.03(M+H)518。
実施例48:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.84(1H,dd),7.26(1H,dd),7.17(1H,dt),7.02(1H,d),6.74(1H,d),4.16(1H,d),3.59(1H,d),3.36−3.20(8H,m),1.91(4H,m),1.85(1H,m),1.69(1H,m),0.89(1H,m),0.70(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.12(M+H)461。
実施例49:(1aRS,7bSR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6-)δ:7.81(1H,dd),7.28(1H,dd),7.16(1H,dt),7.11(1H,dd),6.99(1H,dd),4.20(1H,dd),3.60(1H,t),3.48−2.98(9H,br m),2.25(1H,m),1.91(1H,dt),1.73(2H,m),1.23(3H,t),0.93(1H,dt),0.75(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.21(M+H)475。
実施例50および51:実施例49からのエナンチオマーの分離
実施例50:第1の溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)でのr/t:30.0分 >99%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.25(M+H)475。
実施例51:第2の溶離エナンチオマー:分析カラムでのr/t 40.0分、>99%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.23(M+H)475。
実施例52:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:10.8−9.6(1H,br s),8.90(1H,brt),7.71(1H,m),7.20(3H,m),6.86(1H,m),4.88(2H,m),4.37(1H,dd),3.85(1H,dt),3.61(1H,m),3.43(1H,m),2.97(1H,m),2.77(2H,m),2.23(2H,m),2.03(1H,m),1.91(2H,m),1.69(1H,m),1.18(3H,q),1.01(2H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.09(M+H)518。
実施例53:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.95(1H,dd),7.80(1H,dd),6.96(1H,d),6.95(1H,dt),6.79(1H,d),4.13(1H,d),3.56(1H,d),3.04(2H,t),2.68(6H,s),2.56(2H,t),1.94(2H,m),1.81(1H,m),1.64(1H,m),0.84(1H,m),0.66(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.12(M+H)492。
実施例54:(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6-)δ:7.81(1H,dd),7.27(1H,dd),7.15(1H,dt),7.10(1H,d),7.02(1H,dd),4.19(1H,dd),3.56(1H,t),3.23−3.11(6H,m),3.11−3.06(3H,m),2.25(1H,m),1.91(1H,dt),173(2H,m),1.22(3H,t),0.92(1H,dt),0.73(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.21(M+H)475。
実施例55:(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.61(1H,brt),7.73(1H,d),7.52(1H,t),7.43(2H,m),6.97(1H,d),6.82(1H,d),4.14(1H,d),3.58(1H,d),3.26(2H,m),3.04(2H,t),2.60(6H,s),1.85(3H,m),1.67(1H,m),0.87(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 2.79(M+H)473。
実施例56:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6、80℃で)δ:7.83(1H,t),7.12(1H,dt),7.08(1H,d),7.01(1H,d),6.84(1H,m),4.61(1H,br,s),4.19(1H,d),4.12(2H,s),3.73(1H,d),2.71−3.18(7H,br,m),2.94(3H,s),1.85−2.15(3H,m),1.72(1H,m),1.17(3H,t),0.95(1H,m),0.78(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.08(M+H)532。
実施例57:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6、80℃で)δ:7.83(1H,t),7.12(1H,dt),7.08(1H,d),7.01(1H,d),6.84(1H,m),4.61(1H,br,s),4.19(1H,d),4.12(2H,s),3.73(1H,d),2.71−3.18(7H,br,m),2.94(3H,s),1.85−2.15(3H,m),1.72(1H,m),1.17(3H,t),0.95(1H,m),0.78(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.08(M+H)532。
実施例58:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
NMR(DMSO−d6)δ:7.47(1H,m),7.25(1H,t),6.92(1H,d),6.89(1H,m),6.72(1H,d),6.53(1H,dt),6.0−5.3(1H,br s),4.11(1H,dd),3.53(1H,t),3.33−2.80(7H,m),2.19(2H,m),1.92(2H,m),1.82(2H,m),1.64(2H,m),1.17(3H,t),0.84(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.34(M+H)486。
実施例59:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.47(1H,m),7.25(1H,t),6.97(1H,d),6.90(1H,m),6.72(1H,d),6.53(1H,dt),6.0−5.4(1H,br s),4.12(1H,dd),3.53(1H,t),3.35−2.85(7H,m),2.20(2H,m),1.93(2H,m),1.81(2H,m),1.65(2H,m),1.18(3H,t),0.84(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.32(M+H)486。
実施例60:(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6-)δ:7.45(1H,dd),7.28(1H,dt),7.04(2H,m),6.74(1H,d),6.51(1H,t),6.17(1H,br s),4.16(1H,d),3.57(1H,d),3.54−2.97(8H,br m),1.87(1H,dt),1.81−1.63(3H,m),1.15(6H,t),0.89(1H,m),0.72(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.31(M+H)474。
実施例61:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d),7.83(1H,dd),7.22(1H,td),7.12(1H,dd),7.08(1H,d),6.16(1H,dd),4.73(2H,d),4.24(1H,d),3.67(1H,d),3.54(1H,br s),3.37−3.28(1H,m),2.93−2.80(1H,m),2.80−2.61(2H,m),2.30−2.20(1H,m),1.95−1.70(5H,m),1.08(3H,t),0.95(1H,dt),0.76(1H,q).
LCMS(方法C)r/t 3.09(M+H)518。
実施例62:(1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.34(1H,d),7.22(1H,t),7.04(1H,d),6.97(1H,d),6.74(1H,d),6.49(1H,t),6.34(1H,br s),4.10(1H,d),3.75−3.55(4H,m),3.18(1H,br m),3.03(1H,br m),2.88(2H,m),2.32(1H,m),1.85(1H,m),1.67(1H,m),1.19(1H,m),0.98(3H,t),0.86(1H,m),0.69(1H,m)
LCMS(方法C)r/t 3.21(M+H)457。
実施例63および64:(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸および(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
この材料をChiralPak ICカラム、4.6mm×250mm、粒径5ミクロンを使用してキラル分離させた。溶離溶剤 無水エタノール
実施例63:第1の溶離エナンチオマー:上記カラムでの保持時間:25.71分、>99%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.20(M+H)457。
実施例64:第2の溶離エナンチオマー:上記カラムでの保持時間 35.51分、>99%ee。
LCMS(方法C)r/t 3.20(M+H)457。
実施例65:(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.93−7.78(1H,m),7.17(1H,m),6.99(0.5H,m),6.95(0.5H,d),6.90−6.76(1.5H,m),6.69(0.5H,dd),5.02(1.5H,m),4.86(0.5H,dd),4.61−4.44(1H,br s),4.15(1H,dd),3.55(3H,m),3.11(2H,m),2.90(3H,2s),2.06−1.54(6H,m),1.18−1.05(4H,m),0.84(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.14(M+H)532。
実施例66:(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)7.94−7.76(1H,m),7.18(1H,m),7.02−6.92(1H,m),6.92−6.76(1.5H,m),6.68(0.5H,m),5.02(1.5H,m),4.86(0.5H,dd),4.65−4.49(1H,br s),4.15(1H,dd),3.55(3H,m),3.14(2H,m),2.91(3H,2s),2.07−1.59(6H,m),1.13(4H,m),0.85(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.15(M+H)532。
実施例67:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:12.52(2H,br,s),7.65(1H,dd),7.08(2H,q),6.56(1H,dd),6.39(1H,dt),5.98(1H,m),4.20(1H,d),3.59(1H,d),3.22(2H,q),2.98(2H,m),2.75(6H,s),1.91(1H,m),1.81(2H,m),1.72(1H,m),1.58(2H,m),0.92(1H,m),0.76(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.43(M+H)478。
実施例68:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.38(1H,dd),7.24(1H,t),7.06(2H,s),6.81(1H,d),6.49(1H,t),6.14(1H,br s),4.13(1H,dd),3.54(2H,m),3.25(2H,m)3.07(4H,m),2.82(1H,m),2.63(1H,m),1.96(1H,m),1.86(1H,m),1.71−1.46(2H,m),1.19(3H,m),0.87(1H,m),0.70(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.31(M+H)472。
実施例69:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.37(1H,dd),7.24(1H,t),7.05(2H,s),6.80(1H,d),6.48(1H,t),6.13(1H,br s),4.13(1H,dd),3.54(2H,m),3.24(2H,m),3.05(4H,m),2.82(1H,m),2.62(1H,m),1.95(1H,m),1.85(1H,m),1.71−1.46(2H,m),1.18(3H,m),0.86(1H,m),0.69(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.25(M+H)472。
実施例70:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:11.28(1H,br,s),8.02(1H,dd),7.31(1H,d),7.23(1H,d),6.98(2H,m),4.98(2H,q),4.57(1H,d),4.04(1H,d),3.36(2H,t),3.30(2H,s),2.72(2H,t),2.51(2H,q),1.96(1H,m),1.80(1H,m),1.11(4H,m),1.03(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 2.96(M+H)504。
実施例71:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.99(1H,dd),7.22−7.14(2H,m),6.99(1H,d),6.76(1H,d),4.20(1H,d),3.60(1H,d),3.34(2H,d),3.02−2.88(4H,m),2.71(2H,br s),1.99(1H,br s),1.84(1H,dt),1.74−1.62(3H,m),1.56−1.40(2H,m),1.18(3H,t),0.89(1H,dt),0.73(1H,q).
LCMS(方法C)r/t 3.22(M+H)489。
実施例72:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.92(1H,br,s),7.35(1H,dd),7.22(1H,dt),7.17(1H,d),6.78(1H,br,s),4.27(1H,d),4.05(2H,m),3.78(2H,br,s),3.70(1H,d),3.17(2H,q),2.86(2H,br,s),2.70(1H,br,s),1.95(1H,m),1.84(2H,m),1.75(1H,m),1.11(3H,t),0.98(1H,m),0.76(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.36(M+H)475。
実施例73:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.58(1H,ddd),7.25(1H,t),6.94(1H,dd),6.76(2H,t),6.62(2H,m),6.06(1H,d),4.14(1H,t),3.86(1H,br s),3.57(3H,m),3.16−2.87(4H,m),2.12(1H,m),2.01(1H,m),1.82(3H,m),1.65(2H,m),0.83(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.16(M+H)470)。
実施例74:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.58(1H,ddd),7.25(1H,t),6.94(1H,dd),6.76(2H,t),6.62(2H,m),6.07(1H,d),4.13(1H,t),3.86(1H,br s),3.57(3H,m),3.16−2.87(4H,m),2.12(1H,m),2.01(1H,m),1.83(3H,m),1.64(2H,m),0.83(1H,m),0.67(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.15(M+H)470
実施例75:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.78(1H,q),7.89−7.82(1H,m),7.19(1H,td),7.12(1H,dt),7.02(1H,dd),6.75(1H,dd),4.74(2H,d),4.19(1H,d),3.62(1H,dt),3.50−3.15(5H,m),3.10(2H,q),2.35−2.23(1H,m),2.10−1.99(1H,m),1.86(1H,dt),1.75−1.67(1H,m),1.20(3H,t),0.90(1H,dt),0.73(1H,q)
LCMS(方法C)r/t 3.01(M+H)518
実施例76:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:7.86(1H,dd),7.43(1H,dd),7.31(1H,dt),7.27(1H,d),6.59(1H,d),4.31(1H,d),4.18−3.97(1.5H,br),3.82−3.64(1.5H,br),3.79(1H,d),3.33−3.20(8H,br),2.31(1H,br s),2.04(1H,m),1.84(1H,q),1.26(4H,t),1.07(1H,m),0.86(1H,q).
LCMS(方法C)r/t 2.60(M+H)503.9
実施例77:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.32(2H,m),7.04(1H,d),6.98(1H,m),6.72(1H,d),6.60(1H,t),5.55(1H,br s),4.18(1H,br s),4.11(1H,t),3.78(1H,br s),3.66−3.48(2H,m),3.18−2.94(4H,m),2.54(1H,m),1.86(2H,m),1.66(1H,m),1.22(3H,t),0.86(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.40(M+H)458。
実施例78:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.32(2H,m),7.05(1H,d),6.98(1H,m),6.72(1H,d),6.60(1H,t),5.54(1H,br s),4.20(1H,br s),4.11(1H,t),3.80(1H,br s),3.69−3.48(2H,m),3.19−2.96(4H,m),2.56(1H,m),1.86(2H,m),1.66(1H,m),1.22(3H,t),0.87(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.40(M+H)458。
実施例79:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.78(1H,q),7.89−7.83(1H,m),7.18(1H,td),7.11(1H,dt),7.01(1H,dd),6.76(1H,dd),4.74(2H,d),4.19(1H,d),3.61(1H,dt),3.46−3.12(5H,m),3.07(2H,q),2.34−2.22(1H,m),2.10−1.98(1H,m),1.86(1H,dt),1.70(1H,q),1.19(3H,t),0.90(1H,dt),0.73(1H,q).
LCMS(方法C)r/t 3.04(M+H)518。
実施例80:(1aRS,7bSR)5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロパ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.95(1H,dd),7.28(1H,dt),7.14(1H,dd),7.06(1H,d),6.92(1H,s),6.64(1H,d),4.25(1H,d),3.64(1H,d),3.36(2H,br,s),2.63(4H,q),1.96(3H,s),1.90(1H,m),1.74(1H,m),0.93(1H,m),0.86(6H,t),0.75(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.27(M+H)489
実施例81:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.62(1H,dt),7.29(1H,dt),7.02(2H,2s),6.70(1H,d),6.58(1H,t),5.84(1H,br m),4.14(1H,d),3.54(1H,d),3.36(1Hm),3.18(3H,m),3.06(4H,m),2.59(1H,m),2.01(1H,m),1.83(1H,m),1.80−1.49(4H,m),1.19(3H,q),0.85(1H,m),0.69(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.35(M+H)486。
実施例82:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.62(1H,dt),7.29(1H,dt),7.02(2H,2s),6.70(1H,d),6.57(1H,t),5.84(1H,br m),4.14(1H,d),3.54(1H,d),3.36(1Hm),3.17(3H,m),3.06(4H,m),2.57(1H,m),2.01(1H,m),1.83(1H,m),1.80−1.49(4H,m),1.19(3H,q),0.85(1H,m),0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.34(M+H)486。
実施例83:(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:7.35(1H,dd),7.23(1H,d),7.19(1H,dd),7.01(1H,d),6.83(1H,dt),4.87(1H,br,d),4.73(1H,br,d),4.36(2H,br,m),4.19(1H,d),3.88(1H,m),3.84(1H,d),3.38(1H,m),2.94(1H,m),2.86(1H,m),2.75(1H,m),2.26−2.45(2H,m),1.81(1H,m),1.60(1H,m),1.39(3H,t),0.90(2H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.25(M+H)491
実施例84:(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.83(1H,dd),7.44(1H,dd),7.20(1H,dt),7.07(1H,d),7.03(1H,d),4.99(1H,d),4.49(2H,d),4.19(2H,d),3.57(2H,d),2.93−3.30(4H,m),2.34(1H,m),2.13(1H,m),1.88(1H,m),1.72(1H,m),1.29(3H,t),0.92(1H,m),0.75(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.25(M+H)491。
実施例85:(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.01−7.91(1H,m),7.26−7.18(2H,m),7.10−7.00(2H,m),4.22−4.17(1H,m),3.61(1H,d),3.45−2.92(5H,m),3.02−2.88(4H,m),1.94−1.85(1H,m),1.80−1.65(3H,m),1.65−1.50(1H,m),1.30−1.14(4H,m),0.97−0.87(1H,m),0.77−0.68(1H,m).
LCMS(方法C)r/t 3.21(M+H)489。
実施例86:(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6-)δ:7.88(1H,dd),7.33(1H,dd),7.15(1H,dt),7.08(1H,d),6.98(1H,d),4.18(1H,d),3.68(1H,br m),3.58(1H,d),3.56(1H,m),3.22−2.96(5H,m),2.23(1H,m),2.03(4H,m),1.87(2H,m),1.72(1H,q),1.31(3H,t),0.91(1H,m),0.72(1H,q).
LCMS(方法C)r/t 3.24(M+H)489。
中間体1:シス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体2:シス−(3aRS,9bRS)−7−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体3:7−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4H−フロ[2,3−c]−クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体4:6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチルフラン−3−イル)安息香酸メチル
中間体5:6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(2−ヒドロキシメチル−フラン−3−イル)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)安息香酸メチル
中間体6:6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(2−ホルミルフラン−3−イル)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)安息香酸メチル
中間体7:6−アミノ−3−(2−ホルミルフラン−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル
中間体8:7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
中間体9:7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体10:7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体11:N,N−ジエチル−N−((Z)−1−トリブチルスタンナニルプロパ−1−エン−3−イル)−アミン
中間体12:((Z)−3−ブロモプロパ−1−エニル)−トリブチルスタンナン
中間体13:(Z)−3−トリブチルスタンナニルプロパ−2−エン−1−オール
中間体14:シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体15:7−[2−((Z)−3−{ピロリジン−1−イル}プロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体16:1−((Z)−3−トリブチルスタンナニルアリル)ピロリジン
中間体17:シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体18:シス−(3aRS,9bRS)−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体19:シス−(3aRS,9bRS)−7−アミノ−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
中間体20:7−[N−{2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル}−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体21:7−[N−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−N−(メトキシ−カルボニル)アミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体22:7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロ−フロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体23:7−アミノ−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体24:7−アミノフロ[2.3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体25:3−ブロモ−2,6−ジアミノ安息香酸メチル
中間体26:7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロ[フロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体27:シス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体28:シス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体29:シス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−アミノ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体30:シス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸メチル
中間体31:2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−[シス−(2RS,3RS)−2−(メタンスルホニルオキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]安息香酸メチル
中間体32:2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−[シス−(2RS,3RS)−2−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−3−イル]安息香酸メチル
中間体33:2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−(2−ヒドロキシメチルフラン−3−イル)安息香酸メチル
中間体34:2−アセチルアミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フラン−3−イル]−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)安息香酸メチル
中間体35:2−アミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン−3−イル]−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−安息香酸メチル
中間体36:2,6−ジアミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フラン−3−イル]安息香酸メチル
中間体37:2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン−3−ボロン酸
中間体38:3−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン
中間体40:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
中間体41:(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
中間体42:(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
中間体42A:(1aR,7bS)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
中間体42Aの絶対配置をサンプルを実施例12に変換し、分析キラルHPLCにより比較することにより確定した。
中間体43:(1aRS,7bSR)−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
中間体44:(1aRS,7bSR)−1,1−ジブロモ−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
中間体45:7−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2H−クロメン−8−カルボン酸メチル
中間体46:2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−(プロパ−2−イニルオキシ)安息香酸メチル
中間体47:2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−ヒドキシ安息香酸メチル
中間体48:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.07(1H,dd),7.28(1H,d),7.05(2H,m),6.95(1H,d),6.88(1H,d),6.06(1H,m),4.28(1H,d),3.85(3H,s),3.83(1H,d),3.14(2H,br d),2.53(4H,q),1.41(3H,s),1.12(1H,m),1.07(1H,t),0.93(6H,t),0.84(1H,dd).
中間体49:(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:9.18(1H,br s),8.14(1H,dd),7.41(1H,dd),7.29(1H,d),7.11(1H,m),7.08(1H,d),4.28(1H,d),3.89(3H,s),3.84(1H,d),1.44(1H,m),1.42(3H,s),1.10(1H,t),0.83(1H,dd).
中間体50:(1aRS,7bSR)−5−アミノ−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.20(1H,d),6.30(1H,d),4.27(1H,d),3.90(1H,d),3.88(3H,s),1.42(3H,s),1.37(1H,m),1.06(1H,t),0.78(1H,dd).
中間体51:(1aRS,7bSR)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.27(1H,br s),7.72(1H,d),7.38(1H,d),4.29(1H,d),3.91(3H,s),3.88(1H,d),1.50(9H,s),1.46(3H,s),1.44(1H,m),1.13(1H,t),0.84(1H,dd).
中間体52:(1aRS,7bSR)−1,1−ジブロモ−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.55(1H,br s),7.87(1H,d),7.42(1H,d),4.75(1H,dd),4.13(1H,dd),3.92(3H,s),2.05(1H,dd),1.79(3H,s),1.50(9H,s).
中間体53:4−メチル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2H−クロメン−8−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.66(1H,br s),7.77(1H,d),7.18(1H,dd),5.53(1H,m),4.73(2H,m),3.93(3H,s),1.99(3H,q),1.51(9H,s).
中間体54:2−[ビス−(tert−ブチオキシカルボニル)アミノ]−6−(ブタ−2−イニルオキシ)安息香酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.36(1H,t),7.08(1H,dd),6.82(1H,dd),4.70(2H,q),3.84(3H,s),1.84(3H,t),1.39(18H,s).
中間体55:2−[ビス−(tert−ブチオキシカルボニル)アミノ]−6−ヒドロキシ安息香酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:11.17(1H,s),7.40(1H,t),6.99(1H,dd),6.69(1H,dd),3.92(3H,s),1.37(18H,s).
中間体56:2−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−安息香酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.72(2H,d),7.40(1H,t),7.31(2H,d),7.22(1H,dd),7.11(1H,dd),3.71(3H,s),2.44(3H,s),1.33(18H,s).
中間体57:シス−(3aRS,9bRS)−7−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:12.00(1H,br s),11.57(1H,br s),7.97(1H,dt),7.55(1H,m),7.43(1H,d),7.26(2H,m),7.15(1H,t),4.43(1H,dd),4.37(1H,m),4.14(1H,dd),3.83(2H,m),3.50(1H,m),2.50(1H,m),1.87(1H,m).
中間体58:シス−(3aRS,9bRS)−7−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:9.11(1H,s),7.85(1H,dt),7.53(1H,m),7.23(1H,d),7.21(1H,dt),7.15(1H,d),7.13(1H,dd),4.28(1H,m),4.04(1H,dd),3.95(1H,dd),3.87(3H,s),3.82(2H,m),3.41(1H,m),2.45(1H,m),1.84(1H,m).
中間体59:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.11(1H,dd),7.18(1H,d),7.13−7.04(2H,m),6.98(1H,d),6.93(1H,d),6.08(1H,m),4.38(1H,d),4.02(1H,m),3.87(3H,s),3.23−3.04(2H,br s),2.67(1H,t),2.60−2.43(4H,br s),3.32(1H,m),0.94(6H,t).
中間体60:(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:9.58(1H,s),8.18(1H,dd),7.42(1H,dd),7.20(1H,d),7.13(1H,d),7.16−7.08(1H,m),4.38(1H,d),4.03(1H,m),3.91(3H,s),2.67(1H,t),2.32(1H,m).
中間体61:(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.07(1H,d),6.30(1H,d),5.19−4.95(2H,br s),4.32(1H,d),4.11(1H,m),3.87(3H,s),2.60(1H,t),2.27(1H,m).
中間体62:(1aRS,7bSR)−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1NMR(CDCl3)δ:9.86(1H,br s),8.12(1H,d),7.33(1H,d),4.41(1H,d),4.07(1H,m),3.92(3H,s),2.74(1H,t),2.34(1H,m),1.29(9H,s).
中間体63:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−エチルアミノプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.89(1H,dd),7.35(1H,d),7.16(1H,m),7.08(1H,d),6.83(1H,d),6.58(1H,d),5.69(1H,m),4.17(1H,d),3.84−3.04(2H,br s),3.67(3H,s),3.58(1H,d),2.78(2H,m),1.83(1H,m),1.66(1H,m),1.04(3H,t),0.88(1H,m),0.64(1H,m).
中間体64:(1aRS,7bSR)−5−{N−[2−((Z)−3−ヒドロキシプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニル]−N−[メトキシカルボニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.19(1H,m),7.39(1H,d),7.16(1H,m),7.02(1H,m),6.96(2H,m),6.03(1H,m),4.41(1H,m),4.23(2H,m),3.88(1H,dd),3.71(3H,2s),3.65(3H,2s),2.06(1H,m),1.82(1H,m),1.25(1H,m),1.14(1H,m).
中間体65:(1aRS,7bSR)−5−[N−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.42(1H,m),7.48(1H,dd),7.37(1H,d),7.19(2H,m),4.42(1H,m),3.95(1H,dd),3.86(3H,s,),3.69(3H,s),2.06(1H,m),1.84(1H,m),1.16(2H,m).
中間体66:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.28(M+H)487
中間体67:(1aRS,7bSR)−5−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:13.05(1H,br s),9.96(1H,s),7.73(2H,m),7.45−7.31(2H,m),7.23(1H,d),6.64(1H,d),4.29(1H,d),3.74(1H,d),2.01(1H,m),1.80(1H,m),1.02(1H,m),0.81(1H,m).
中間体68:(1aRS,7bSR)−5−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.90(1H,s),7.84(1H,dt),7.53(1H,m),7.24−7.11(4H,m),4.34(1H,d),3.88(3H,s),3.80(1H,dd),1.91(1H,m),1.74(1H,m),1.02(2H,m).
中間体69:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.17(M+H)475。
中間体70:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.14(M+H)503。
中間体71:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
中間体72:(1aRS,7bSR)−5−{N−(メトキシカルボニル)−N−[2((Z)−4−ジエチルアミノブタ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル。
LCMS(方法D)r/t 1.22(M+H)561。
中間体73:(1aRS,7bSR)−5−{N−[メトキシカルボニル]−N−[2−((Z)−4−ヒドロキシブタ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.18(1H,m),7.38(1H,d),7.13(3H,m),6.96(1H,d),5.91(1H,m),4.44(1H,m),3.98(1H,dd),3.79(3H,s),3.75(2H,m),3.65(3H,s),2.49(2H,m),2.07(1H,m),1.81(1H,m),1.27(1H,m),1.15(1H,m).
中間体74:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ビニルベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:11.69(1H,br s),8.10(1H,dd),7.50(1H,dd),7.31−7.17(3H,m),7.03(1H,dt),5.60(1H,d),5.50(1H,d),4.60(1H,d),4.04(1H,d),1.97(1H,m),1.81(1H,m),1.20(1H,m),0.99(1H,m).
中間体75:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ビニルベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.99(1H,br s),7.97(1H,dd),7.38(1H,dd),7.21(1H,dd),7.18(1H,d),7.05(1H,d),7.00(1H,m),5.59(1H,d),5.38(1H,d),4.32(1H,d),3.77(4H,m),1.90(1H,dt),1.71(1H,m),1.00(2H,m).
中間体76:(1aRS,7bSR)−5−{2−[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.17(M+H)473。
中間体77:(1aRS,7bSR)−5−{2−[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.15(M+H)489。
中間体78:N−(4−ジメチルアミノブチル)−N−メチルアミン
1HNMR(CDCl3)δ:2.56(2H,m),2.41(3H,s),2.25(2H,m),2.20(6H,s),1.47(4H,m).
中間体79:N−(4−ジメチルアミノブチル)ホルムアミド
1HNMR(CDCl3)δ:8.14(1H,s),6.80(1H,s),3.50(2H,m),2.28(2H,m),2.20(6H,s),1.61(4H,m).
中間体80:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法E)r/t 2.57(M+H)532
中間体81:(S)−1−エチルピロリジン−3−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
中間体82:((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:5.11(1H,br,s),4.29(1H,br,s),3.88(1H,br,s),3.18(1H,br,s),2.90(2H,br,m),2.76(2H,br,m),2.62(1H,br,q),2.38(1H,m),1.44(9H,s),1.28(3H,t).
中間体83:(1aRS,7bSR)−5−(2−カルボキシメチル−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.83(1H,br,s),7.86(1H,dd),7.22(1H,d),7.01(3H,m),4.32(1H,d),4.00(2H,m),3.76(1H,d),3.73(3H,s),1.94(1H,m),1.73(1H,m),1.02(2H,m).
中間体84:(1aRS,7bSR)−5−[4−フルオロ−2−(メトキシカルボニルメチル)ベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.77(1H,br,s),7.84(1H,dd),7.22(1H,d),7.01(3H,m),4.33(1H,d),4.01(2H,s),3.79(1H,d),3.76(3H,s),3.69(3H,s),1.93(1H,m),1.73(1H,m),1.03(2H,m).
中間体85:(2−クロロスルホニル−5−フルオロフェニル)酢酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.16(1H,dd),7.21(2H,m),4.19(2H,s),3.76(3H,s).
中間体86:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.97(1H,dd),7.62(1H,dd),7.24(1H,d),6.99(1H,dt),6.96(1H,d),4.35(1H,d),4.31(1H,m),3.79(3H,s),3.77(1H,d),3.58(2H,m),3.22(2H,br,m),2.53(2H,q),1.93(1H,m),1.74(1H,q),0.99(5H,m).
中間体87:(1aRS,7bSR)−5−[2−(アゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:δ:7.94(1H,dd),7.54(1H,dd),7.27(1H,d),7.09(1H,dt),6.99(1H,d),4.87(1H,m),4.32(3H,m),4.12(2H,t),3.78(1H,m),3.73(3H,s),1.94(1H,m),1.73(1H,m),0.99(2H,m).
中間体88:(1aRS,7bSR)−5−{4−フルオロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−イル]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.99(1H,br,s),7.99(1H,m),7.81(2H,m),7.06(2H,m),4.68(2H,m),4.41(1H,m),4.34(1H,d),4.19(1H,m),4.08(1H,m),3.79(1H,m),3.72(3H,s),1.94(1H,m),1.75(1H,m),1.02(2H,m).
中間体89:4−フルオロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アゼチジン−3−イル]ベンゼンスルホニルクロリド
1HNMR(CDCl3)δ:8.22(1H,m),7.51(1H,dd),7.26(1H,m),4.95(2H,m),4.70(1H,t),4.42(1H,m),4.31(1H,m).
中間体90:2,2,2−トリフルオロ−1−[3−(3−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル]エタノン
1HNMR(CDCl3)δ:7.36(1H,m),7.10(1H,d),7.02(2H,m),4.81(1H,t),4.57(1H,t),4.44(1H,dd),4.20(1H,dd),3.96(1H,m).
中間体91:3−(3−フルオロフェニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.32(1H,m),6.90−7.11(3H,m),4.34(2H,t),3.95(2H,dd),3.72(1H,m),1.48(9H,s).
中間体92:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法E)r/t 2.57(M+H)532
中間体93:(R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
中間体94:((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:5.09(2H,br,s),4.25(1H,br,s),3.08(1H,br,s),2.82(2H,br,m),2.69(2H,br,q),2.52(1H,br,q),2.35(1H,m),1.44(9H,s),1.21(3H,t).
中間体95:(1aS,7bR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3) δ:7.88(1H,brt),7.23(1H,d),7.13(1H,br d),6.98(2H,m),4.33(1H,d),3.79(1H,d),3.77(3H,s),3.20−2.90(6H,m)2.24(1H,br s),2.04−1.18(3H,br s),1.93(2H,dt),1.74(1H,q),1.45(3H,t),1.02(2H,m).
中間体96:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
中間体97:(R)−1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン
1HNMR(CDCl3) δ:7.22(1H,m),6.95(1H,d),6.88(2H,m),2.73−2.60(4H,m),2.52−2.38(4H,m),2.17(1H,dd),1.97(1H,m),1.49(1H,m),1.09(3H,t).
中間体98:3−(R)−(3−フルオロベンジル)ピロリジン
1HNMR(CDCl3) δ:7.30−7.23(2H,m),6.94(1H,d),6.88(1H,dt),3.45−3.16(3H,br m),2.90(1H,m),2.76(2H,d),2.63(1H,m),2.12(1H,m),1.74(1H,m).
中間体99:(R)−3−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3) δ:7.27−7.21(2H,m),6.95−6.84(2H,m),3.46(2H,m),3.26(1H,m),2.98(1H,dd),2.67(2H,m),2.40(1H,m),1.92(1H,m),1.58(1H,m),1.46(9H,s).
中間体100:(R)−3−ヨードメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3) δ:3.64−3.46(2H,m),3.33(1H,m),3.19(2H,d),3.02(1H,dd),2.49(1H,m),2.07(1H,m),1.65(1H,m),1.46(9H,s).
中間体101:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:9.2−8.9(1H,br s),7.82(2H,m),7.24(2H,m),7.00(1H,dt),6.95(1H,dd),4.75(2H,m),4.33(1H,d),3.99(1H,br s),3.79(1H,m),3.77(3H,s),3.67(1H,m),3.15−2.87(3H,m),2.48(1H,m),2.02(2H,m),1.93(2H,m),1.74(1H,m),1.20(3H,m),1.02(2H,m).
中間体102:(1aRS,7bSR)−5−(2−アミノメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(DMSO−d6)δ:8.52(1H,br s),7.99(1H,dd),7.32(2H,m),6.89(1H,d),6.74(1H,d),4.32(2H,s),4.17(1H,d),3.70(3H,s),3.64(1H,d),1.82(1H,m),1.65(1H,m),0.89(1H,m),0.61(1H,m).
中間体103:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−トリフルオロアセチルアミノメチル)ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:9.04(1H,br s),7.83(1H,dd),7.49(1H,brt),7.30(1H,dd),7.29(1H,d),7.09(1H,d),7.06(1H,dt),4.61(2H,d),4.34(1H,d),3.78(1H,dd),3.73(3H,s),1.95(1H,m),1.75(1H,m),1.04(2H,m).
中間体104:4−フルオロ−2−(トリフルオロアセチルアミノメチル)ベンゼンスルホニルクロリド
1HNMR(CDCl3)δ:8.18(1H,dd),7.47(1H,m),7.29(1H,m),7.18(1H,br s),4.92(2H,d).
中間体105:3−フルオロ−N−トリフルオロアセチルベンジルアミン
1HNMR(CDCl3)δ:7.34(1H,m),7.03(3H,m),6.72(1H,br s),4.53(2H,d).
中間体106:(S)−N−エチルピロリジン−2−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:4.01(1H,m),3.78(1H,m),3.31(1H,m),3.18(1H,m),2.87(1H,m),2.38(1H,m),2.27(1H,m),2.02(2Hm),1.39(3H,t).
中間体107:(S)−N−エチルピロリジン−2−カルボン酸ベンジル塩酸塩
1HNMR(CDCl-3)δ:7.35(5H,m),5.17(2H,s),3.19(2H,m),2.74(1H,m),2.45(1H,m),2.34(1H,m),2.12(1H,m)1.93(2H,m),1.81(1H,m),1.10(3H,t).
中間体108:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.24(M+H)506。
中間体109:(1aRS,7bSR)−5−{N−[メトキシカルボニル]−N−[2−(4−クロロブチリル−アミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.72(M+H)555。
中間体110:(1aRS,7bSR)−5−[N−(メトキシカルボニル)−N−(2−アミノ−4−フルオロベンゼン−スルホニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.74(1H,m),7.36(1H,d),6.95(1H,d),6.47(1H,m),6.39(1H,d),5.37(2H,m),4.42(1H,m),3.91(1H,d),3.74(3H,2s),3.70(3H,2s),2.06(1H,m),1.84(1H,m),1.28(1H,m),1.15(1H,m).
中間体111:(1aRS,7bSR)−5−[N−(メトキシカルボニル)−N−(4−フルオロ−2−ニトロベンゼン−スルホニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法D)r/t 1.58(M+H)481。
中間体112:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.56(1H,br s),7.92(1H,m),7.55(1H,dd),7.31(2H,m),7.24(1H,m),4.34(1H,d),3.85(3H,s),3.82(1H,d),1.98(1H,m),1.74(1H,m),1.08(2H,m).
中間体113:(1aS,7bR)−5−[2−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法A)r/t 2.29(M+H)489。
中間体114:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
LCMS(方法A)r/t 1.95(M+H)308。
中間体115:(S)−1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)ピロリジン
1HNMR(CDCl3)δ:7.22(1H,m),6.95(1H,d),6.88(2H,m),2.81−2.62(4H,br m),2.61−2.39(4H,br m),2.21(1H,br s),1.99(1H,m),1.52(1H,m),1.11(3H,t).
中間体116:3−(S)−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン
1HNMR(CDCl3)δ:7.27(1H,m),6.96−6.84(3H,m),3.32(1H,m),3.25(1H,dd),3.16(1H,m),2.83(1H,m),2.73(2H,d),2.58(1H,m),2.08(1H,m),1.68(1H,m).
中間体117:(S)−3−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.27(1H,m),6.97−6.83(3H,m),3.46(2H,m),3.25(1H,m),2.98(1H,m),2.67(2H,m),2.40(1H,m),1.91(1H,m),1.58(1H,m),1.45(9H,s).
中間体118:(S)−3−ヨードメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:3.59(1H,dd),3.51(1H,m),3.33(1H,m),3.19(2H,d),3.02(1H,dd),2.49(1H,m),2.07(1H,m),1.65(1H,m),1.46(9H,s).
中間体119:(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸tert−ブチル
LCMS(方法D)r/t 3.16(M+H)680。
中間体120:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アミン
中間体121:2−クロロスルホニルベンゾイルクロリド
中間体122:(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.04(1H,d),6.25(1H,d),4.57(2H,br s),4.32(1H,d),3.87(1H,d),1.86(1H,m),1.65(1H,m),1.60(9H,s),0.95(2H,m).
中間体123:(1aRS,7bSR)−5−(トリフルオロアセチルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:10.47(1H,br s),7.89(1H,d),7.34(1H,d),4.39(1H,d),3.88(1H,d),2.02(1H,m),1.77(1H,m),1.60(9H,s),1.09(2H,m).
中間体124:(1aRS,7bSR)−5−(トリフルオロアセチルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.92(1H,d),7.28(1H,d),4.54(1H,d),3.94(1H,d),2.27(1H,m),2.02(1H,m),1.21(1H,m),0.95(1H,m).
中間体125:(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS(方法D)r/t 2.13(M+H)206。
中間体126:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−カルバモイル]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法E)r/t 2.65(M+H)546。
中間体127:N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアミンジヒドロクロリド
中間体128:N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバミン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.13(2H,s),4.84(1H,br,s),2.91(3H,s),2.30−2.82(6H,m),2.12(1H,br,m),1.79(1H,m),1.10(3H,t).
中間体129:N−メチル−(S)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.14(2H,s),4.68(1H,br,m),3.08(2H,m),2.88(3H,s),2.76−2.95(3H,m),2.01(1H,m),1.75(1H,m).
中間体130:(S)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.36(5H,m),5.15(2H,s),4.79(1H,br,s),3.54(2H,br,m),3.11−3.38(2H,br,m),2.86(3H,s),1.98(2H,m),1.46(9H,s).
中間体131:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−カルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法E)r/t 2.63(M+H)546
中間体132:N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアミンジヒドロクロリド
中間体133:N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバミン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.13(2H,s),4.84(1H,br,s),2.91(3H,s),2.30−2.87(6H,m),2.12(1H,br,m),1.80(1H,m),1.10(3H,t).
中間体134:N−メチル−(R)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.14(2H,s),4.79(1H,br,s),3.08(2H,m),2.88(3H,s),2.76−2.95(3H,m),2.01(1H,m),1.75(1H,m).
中間体135:(R)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.35(5H,m),5.15(2H,s),4.69(1H,br,s),3.54(2H,br,m),3.11−3.38(2H,br,m),2.86(3H,s),1.98(2H,m),1.46(9H,s).
中間体136:2((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミン
1HNMR(D2O)δ:3.59(1H,m),3.37(2H,m),3.01(4H,m),2.24(2H,m),1.98(3H,m),1.65(1H,m),1.21(3H,t).
中間体137:((S)−1−アセチルピロリジン−2−イル)アセトニトリル
中間体138:((S)−ピロリジン−2−イル)アセトニトリル塩酸塩
LCMS(方法D)r/t 0.50(M+H)111。
中間体139:(S)−2−シアノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体140:(S)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体141:2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミン
中間体142:((R)−1−アセチルピロリジン−2−イル)アセトニトリル
中間体143:((R)−ピロリジン−2−イル)アセトニトリル塩酸塩
中間体144:(R)−2−シアノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体145:(R)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体146:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法B)r/t 2.37(M+H)532
中間体147:(R)−1−エチル−ピロリジン−2−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:3.99(1H,m),3.76(1H,dd),3.37−3.23(1H,m),3.21−3.08(1H,m),2.84(1H,dt),2.45−2.21(2H,m),2.07−1.94(2H,m),1.39(3H,t).
中間体148:(R)−1−エチルピロリジン−2−カルボン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.34(5H,m),5.17(2H,s),3.19(2H,m),2.75(1H,m),2.45(1H,m),2.33(1H,m),2.12(1H,m),1.93(2H,m),1.81(1H,m),1.09(3H,t).
中間体149:(1−エチルアゼチジン−3−イル)メチルアミン
中間体150:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−エチルアゼチジン
中間体151:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]アゼチジン
中間体152:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−(ジフェニルメチル)−アゼチジン
中間体153:(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロパ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.06(1H,dd),7.52(1H,m),7.40(1H,m),7.30(1H,m),7.14(1H,d),7.01(1H,m),6.86(1H,d),6.02(1H,m),4.33(1H,d),3.84(3H,s),3.77(1H,d),3.12(2H,br s),2.51(4H,br s),1.87(1H,m),1.70(1H,m),1.05−0.85(8H,m).
中間体154:(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:9.85(1H,s),7.89(1H,dd),7.85(1H,dd),7.57−7.49(2H,m),7.26(1H,d),6.64(1H,d),4.27(1H,d),3.72(1H,d),3.66(3H,s),2.05−1.95(1H,m),1.86−1.76(1H,m),1.08−0.98(1H,m),0.84−0.76(1H,m).
中間体155:(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法F)r/t 2.33(M+H)546。
中間体156:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−メチルアミノメチルベンゼンスルホニル−アミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法B)r/t 2.14(M+H)421。
中間体157:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法F)r/t 3.77(M+H)517。
中間体158:4−フルオロ−2−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノメチル]ベンゼンスルホニルクロリド
1HNMR(CDCl3)δ:8.20(1H,m),7.24(1H,m),7.01(1H,d),5.21(2H,s),3.24(2H,s),3.13(1H,s).
中間体159:3−フルオロ−N−メチル−N−(トリフルオロアセチル)ベンジルアミン
1HNMR(CDCl3)δ 7.34(1H,m),7.10−6.90(3H,m),4.63(2H,s),3.07(2H,q),2.94(1H,s).
中間体160:(1aRS,7bSR)−5−(2−[N−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−N−メチルアミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法B)r/t 2.47(M+H)546。
中間体161:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.51(1H,dd),7.26(1H,d),7.12(1H,d),6.29(2H,m),6.00(1H,br,s),4.31(1H,d),3.75(1H,d),3.50(3H,s),3.01(2H,m),2.25(6H,s),2.11(2H,t),1.94(1H,m),1.73(1H,m),1.58(4H,m),1.03(2H,m).
中間体162:(1aRS,7bSR)−5−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.90(1H,br,s),7.82(1H,m),7.22(1H,d),7.13(1H,d),6.88(2H,m),4.32(1H,d),3.89(3H,s),3.79(1H,d),1.90(1H,m),1.71(1H,m),1.01(2H,m).
中間体163:((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミン
LCMS(方法D)r/t 0.396(M+H)129。
中間体164:((R)−1−アセチルピロリジン−3−イルメチル)アミン
LCMS(方法D)r/t 0.49(M+H)143。
中間体165:N−((S)−1−アセチルピロリジン−3−イルメチル)−N−ベンジルカルバミン酸ベンジル
LCMS(方法D)r/t 1.65(M+H)367。
中間体166:N−((S)−ピロリジン−3−イルメチル)−N−ベンジルカルバミン酸ベンジル
中間体167:(S)−3−[N−ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体168:(R)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体169:((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)メチルアミン
中間体170:N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)カルバミン酸ベンジル
中間体171:N−((R)−ピロリジン−3−イルメチル)カルバミン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩
中間体172:(S)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体173:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(DMSO−d6)δ:9.95(1H,br,s),7.81(1H,dd),7.26(2H,m),6.89(1H,dd),6.59(1H,d),4.75(2H,s),4.29(1H,d),3.71(1H,d),3.62(3H,s),3.15(4H,m),2.70(2H,t),2.45(2H,q),2.02(1H,m),1.72(1H,m),1.06(1H,m),1.02(3H,t),0.80(1H,q).
中間体174:2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
LCMS(方法E)r/t 1.99(M−H)335、337
中間体175:4−エチル−1−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−2−オン
1HNMR(CDCl3)δ:7.26(1H,m),6.91−7.10(3H,m),4.61(2H,s),3.27(2H,t),3.23(2H,s),2.65(2H,t),2.48(2H,q),1.09(3H,t).
中間体176:4−エチルピペラジン−2−オン
1HNMR(CDCl3)δ:6.81(1H,br,s),3.37(2H,m),3.14(2H,s),2.66(2H,t),2.50(2H,q),1.11(3H,t).
中間体177:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法F)r/t 2.34(M+H)503
中間体178:2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
1HNMR(CDCl3)δ:8.17(1H,dd),7.17(1H,m),7.08(1H,dd),3.59(2H,d),3.13−2.99(4H,m),2.57(2H,m),2.24(2H,m),1.95−1.77(3H,m),1.47(3H,t).
中間体179:1−エチル−4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン
1HNMR(CDCl3)δ:7.24−7.16(1H,m),6.94−6.79(3H,m),2.91(2H,dt),2.52(2H,d),2.36(2H,q),1.82(2H,td),1.68−1.57(2H,m),1.56−1.44(1H,m),1.30(2H,m),1.06(3H,t).
中間体180:4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン
1HNMR(CDCl3)δ:7.24−7.16(1H,m),6.95−6.77(3H,m),3.04(2H,dt),2.56(2H,dd),2.51(2H,d),1.71−1.54(3H,m),1.42(1H,s),1.14(2H,m)
中間体181:4−(3−フルオロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.39−7.22(6H,m),6.98−6.83(3H,m),6.33(1H,s),5.15(2H,s),3.54(4H,dt),2.41(4H,dt).
中間体182:(3−フルオロベンジル)ホスホン酸ジエチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.31−7.22(1H,m),7.11−6.89(3H,m),4.09−3.97(4H,m),3.13(2H,d),1.25(6H,t).
中間体183:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法E)r/t 2.75(M+H)489。
中間体184:(1aRS,7bSR)−3−{2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)フェニル]エチル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:9.01(1H,br,s),7.90(1H,dd),7.21(1H,d),7.02(1H,d),6.94(2H,m),4.32(1H,d),4.00(2H,t),3.79(1H,d),3.77(3H,s),3.56(2H,dd),2.79(2H,dd),2.56(1H,m),1.89(3H,m),1.72(1H,m),1.45(9H,s),0.99(2H,m).
中間体185:(1aRS,7bSR)−3−{(E/Z)−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)フェニル]ビニル}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
LCMS(方法E)r/t 4.47(M−H)557
中間体186:3−((E/Z)−2−トリメチルスタンナニルビニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3) δ:5.79−6.5(2H,m),3.95(2H,m),3.62(2H,m),2.88−3.12(1H,m),1.32(9H,s),0.0(9H,s).
中間体187:3−((E/Z)−2−ヨードビニル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3) δ:6.71(0.8H,dd),6.55(0.2H,t),6.33(0.2H,d),6.18(0.8H,d),4.20(0.4H,t),4.08(1.6H,t),3.76(2H,m),3.45(0.2H,m),3.19(0.8H,m),1.44(9H,s).
中間体188:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.81(1H,dd),7.46−7.38(1H,m),7.30−7.20(3H,m),7.06−6.93(2H,m),4.58(2H,d),4.32(1H,dd),3.79(1H,dd),3.76(3H,s),2.93−2.78(3H,m),2.70−2.49(4H,m),2.24−2.08(1H,m),2.00−1.87(2H,m),1.78−1.68(1H,m),1.15(3H,t),1.06−0.98(2H,m)
中間体189:(S)−1−エチルピロリジン−3−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:12.46−10.55(1H,br s),3.84−3.57(1H,br s),3.49−3.26(1H,br s),3.26−2.93(5H,m),2.50−2.33(1H,m),2.28−2.11(1H,m),1.35(3H,t).
中間体190:(S)−1−エチルピロリジン−3−カルボン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.38−7.30(5H,m),5.13(2H,s),3.09(1H,m),2.93(1H,t),2.76−2.66(1H,m),2.63(1H,dd),2.56−2.41(3H,m),2.16−2.05(2H,m),1.10(3H,t).
中間体191:(S)−ピロリジン−3−カルボン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩
1HNMR(CDCl3)δ:7.41−7.29(5H,m),5.16(2H,dd),3.64−3.45(2H,m),3.44−3.23(3H,m),2.42−2.20(2H,m).
中間体192;(S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.39−7.29(5H,m),5.14(2H,s),3.70−3.41(3H,m),3.41−3.27(1H,m),3.08(1H,m),2.13(2H,q),1.45(9H,s).
中間体193:(R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミン
中間体194:(S)−1−エチルピロリジン−3−イルアミン
中間体195:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.81(1H,dd),7.43−7.34(1H,m),7.30−7.20(3H,m),7.05−6.93(2H,m),4.59(2H,d),4.32(1H,dd),3.79(1H,dd),3.76(3H,s),2.99−2.84(3H,m),2.81−2.73(1H,m),2.73−2.60(3H,m),2.27−2.12(1H,m),2.01−1.88(2H,m),1.78−1.67(1H,m),1.17(3H,s),1.08−0.98(2H,m).
中間体196:(R)−1−エチルピロリジン−3−カルボン酸
1HNMR(CDCl3)δ:11.05−9.55(1H,br s),3.71(1H,br s),3.37(1H,br s),3.27−2.94(5H,m),2.49−2.32(1H,m),2.29−2.13(1H,m),1.35(3H,t).
中間体197:(R)−1−エチルピロリジン−3−カルボン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.38−7.30(5H,m),5.13(2H,s),3.09(1H,m),2.93(1H,t),2.76−2.66(1H,m),2.63(1H,dd),2.52−2.42(3H,m),2.16−2.06(2H,m),1.11(3H,t).
中間体198:(R)−ピロリジン−3−カルボン酸ベンジルトリフルオロ酢酸塩
1HNMR(CDCl3)δ:7.41−7.29(5H,m),5.16(2H,dd),3.64−3.45(2H,m),3.42−3.23(3H,m),2.41−2.20(2H,m).
中間体199:(R)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸ベンジル
1HNMR(CDCl3)δ:7.42−7.29(5H,m),5.15(2H,s),3.72−3.42(3H,m),3.42−3.26(1H,m),3.08(1H,m),2.13(2H,q),1.45(9H,s).
中間体200:(1aRS,7bSR)−5−{N−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロパ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法E)r/t 2.79(M+H)561。
中間体201:(1aRS,7bSR)−5−{N−[4−フルオロ−2−((Z)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.18(1H,dd),7.35(1H,d),7.11(1H,dt),6.94(1H,d),6.89(1H,d),6.74(1H,s),4.39(1H,d),3.82−4.17(3H,m),3.76(1.5H,s),3.72(1.5H,s),3.64(3H,s),1.98(4H,m),1.82(1H,q),1.14(2H,m).
中間体202:(1aRS,7bSR)−5−(N−{2−[(Z)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−メチルプロパ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法E)r/t 5.22(M+Na)642。
中間体203:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミン
中間体204:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アセトニトリル
中間体205:2−((S)−ピロリジン−3−イル)アセトニトリル塩酸塩
中間体206:(S)−3−シアノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体207:((R)−3−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体208:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミン
中間体209:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アセトニトリル
中間体210:2−((R)−ピロリジン−3−イル)アセトニトリル塩酸塩
中間体211:(R)−3−シアノメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体212:((S)−3−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体213:(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.76(1H,dd),7.32(1H,dd),7.16(1H,d),6.94(1H,dt),6.87(1H,d),4.86(1H,d),4.68(1H,d),4.32(1H,d),4.19(1H,m),3.79(1H,d),3.73(3H,s),3.13(1H,d),2.92(1H,q),2.35−2.75(4H,m),2.10(2H,m),1.92(1H,m),1.72(1H,m),1.14(3H,t),1.03(2H,m).
中間体214:(S)−3−[(1aR,7bS)−5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)ベンジルオキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.86(1H,br,s),7.76(1H,dd),7.41(1H,dd),7.25(1H,d),7.07(1H,d),6.95(1H,dt),4.69−4.91(2H,br,q),4.32(1H,d),4.19(1H,m),3.77(1H,d),3.71(3H,s),3.49(4H,br,m),1.89−2.18(3H,m),1.73(1H,m),1.47(9H,s),1.00(2H,m).
中間体215:(S)−3−(2−クロロスルホニル−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.09(1H,dd),7.58(1H,dd),7.18(1H,dt),4.98(2H,q),4.28(1H,m),3.40−3.61(4H,m),1.92−2.20(2H,m),1.47(9H,s).
中間体216:(S)−3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.46(1H,dd),7.22(1H,dd),6.88(1H,dt),4.52(2H,s),4.19(1H,m),3.40−3.65(4H,br,m),1.91−2.18(2H,m),1.49(9H,s).
中間体217:(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.76(1H,dd),7.32(1H,dd),7.17(1H,d),6.95(1H,dt),6.88(1H,d),4.85(1H,d),4.68(1H,d),4.32(1H,d),4.18(1H,m),3.81(1H,d),3.72(3H,s),3.11(1H,d),2.92(1H,q),2.25−2.75(4H,m),2.09(2H,m),1.91(1H,m),1.72(1H,m),1.14(3H,t),1.03(2H,m).
中間体218:(R)−3−[(1aR,7bS)−5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)ベンジルオキシ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.86(1H,br,s),7.76(1H,dd),7.41(1H,dd),7.25(1H,d),7.07(1H,d),6.95(1H,dt),4.78(2H,br,s),4.32(1H,d),4.19(1H,m),3.77(1H,d),3.71(3H,s),3.49(4H,br,m),1.89−2.18(3H,m),1.73(1H,m),1.47(9H,s),1.00(2H,m).
中間体219:(R)−3−(2−クロロスルホニル−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:8.10(1H,dd),7.58(1H,dd),7.17(1H,dt),4.99(2H,q),4.28(1H,m),3.40−3.61(4H,m),1.92−2.20(2H,m),1.48(9H,s).
中間体220:(R)−3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.46(1H,dd),7.22(1H,dd),6.88(1H,dt),4.52(2H,s),4.19(1H,m),3.40−3.65(4H,br,m),1.91−2.18(2H,m),1.49(9H,s).
中間体221:(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.95−7.88(1H,m),7.21−7.15(1H,m),7.03−6.86(3H,m),4.31(1H,d),3.81−3.73(4H,m),2.89−2.63(4H,m),2.39−2.28(2H,m),2.09−2.08−1.95(1H,m),1.94−1.44(8H,m),1.06−0.94(6H,m).
中間体222:2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
1HNMR(CDCl3)δ:8.17−8.11(1H,m),7.43−7.37(1H,m),7.19−7.12(1H,m),3.62−3.52(1H,m),3.42−3.32(1H,m),3.16(2H,d),3.11−2.92(3H,m),2.64−2.29(3H,m),1.91(2H,d),1.43(3H,t),1.39−1.23(1H,m).
中間体223:1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−ピペリジン
1HNMR(CDCl3)δ:7.25−7.17(1H,m),6.95−6.80(3H,m),2.92−2.73(2H,m),2.58−2.42(2H,m),2.42−2.26(2H,m),1.96−1.76(2H,m),1.74−1.48(4H,m),1.04(3H,t),1.00−0.84(1H,m).
中間体224:1−[3−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル]エタノン
1HNMR(CDCl3)δ:7.31−7.17(1H,m),6.97−6.80(3H,m),4.52−4.43(0.5H,m),4.41−4.31(0.5H,m),3.76−3.65(0.5H,m),3.65−3.55(0.5H,m),3.07−2.95(0.5H,m),2.82−2.62(1.5H,m),2.60−2.49(1H,m),2.45−2.33(1H,m),2.08(1.5H,s),1.95(1.5H,s),1.83−1.63(3H,m),1.50−1.32(1H,m),1.29−1.09(1H,m).
中間体225:1−{3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジン−1−イル}エタノン
1HNMR(CDCl3)δ:7.37−7.21(1H,m),7.04−6.82(3H,m),6.48−6.26(1H,4s),4.39−4.00(2H,m),3.72−3.48(2H,m),2.61−2.41(2H,m),2.18−2.02(3H,4s),1.83−1.61(2H,m).
中間体226:3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジン塩酸塩
1HNMR(CDCl3) E異性体とZ異性体の比率 3:2 δ:9.34(2H,br s),7.48−7.37(1H,m),7.22−7.00(3H,m),6.59(1H,s),3.78−3.68(2H,m),3.13(2H,m),2.52(1.2H,m),2.43(0.8H,m),1.84(1.2H,m),1.76(0.8H,m).
中間体227:3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3) E異性体とZ異性体の比率 3:2 δ:7.33−7.21(1H,m),7.05−6.85(3H,m),6.37(0.6H,s),6.28(0.4H,s),4.16(0.8H,s),4.00(1.2H,s),3.50(2H,t),2.50(1.2H,m),2.39(0.8H,m),1.72(0.8H,m),1.62(1.2H,m),1.48(5.4H,s),1.34(3.6H,brs).
中間体228:(3−フルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.96−7.87(3H,m),7.81−7.64(12H,m),7.35−7.26(1H,m),7.20−7.11(1H,m),6.88−6.82(1H,m),6.78−6.70(1H,m),5.21(2H,d).
中間体229:(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸メチル
LCMS(方法A)r/t 2.30(M+H)503。
中間体230:2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
1HNMR(CDCl3)δ:8.11(1H,dd),7.42(1H,dd),7.14(1H,t),3.93(1H,m),3.46−3.21(2H,m),3.13(1H,m),2.91(2H,m),2.43(2H,m),2.32(2H,m),2.11(3H,m),1.50(3H,t).
中間体231:(R)−1−エチル−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン
1HNMR(CDCl3)δ:7.22(1H,m),6.96(1H,d),6.87(2H,m),3.18(1H,dd),2.87(1H,m),2.69(1H,m),2.55(1H,m),2.20(1H,dq),2.12−1.91(4H,m),1.75(2H,m),1.54(2H,m),1.10(3H,t).HNMR205205
中間体232:1−{(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン−1−イル}エタノン
1HNMR(d6−DMSO,80oC-)δ:7.28(1H,q),7.02(2H,t),6.92(1H,t),3.93(1H,br s),3.41(2H,m),2.60(2H,m),2.05−1.54(6H,m),1.90(3H,t).
中間体233:(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン
1HNMR(CDCl3)δ:7.23(1H,q),6.97(1H,d),6.88(2H,m),2.99(2H,m),2.85(1H,m),2.69(2H,m),1.91(1H,m),1.75(3H,m),1.61(1H,br s),1.28(1H,m).
中間体234:(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.21(1H,br m),6.99−6.81(3H,br m),3.80(1H,br d),3.37(2H,br d),2.61(2H,br m),1.97(2H,br m),1.83(2H,m),1.65(2H,br m),1.45(9H,s).
中間体235:(S)−2−(3−フルオロフェニルエチニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:7.25(1H,m),7.16(1H,br d),7.08(1H,br d),6.99(1H,brt),4.69(1H,br d),3.51(1H,br s),3.37(1H,br s),2.11(3H,br m),1.94(1H,br s),1.49(9H,s).
中間体236:(S)−2−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(CDCl3)δ:4.41(1H,br s),3.45(1H,br m),3.28(1H,br s),2.03(3H,br m),1.86(1H,br s),1.54(6H,m),1.48(9H,s),1.33(6H,q),0.95(6H,t),0.90(9H,t).
以下のアッセイを用いて、各化合物の組み換えヒトMetAP2活性の阻害能を試験した。
65%高脂肪飼料を8〜10週間与えた食餌誘導性肥満マウス(C57BL6)において、各化合物を試験した。マウスに一覧の各化合物を30mg/kg強制的に10日間経口投与した。マウスの体重をコレステロールを含む血清化学物質とともに記録した。
図1はマウス試験の結果を示す。食餌誘導性肥満(DIO)C57BL6マウスに種々の用量の化合物Aおよびフマギリン(fum)を与えた。腎周囲脂肪、腸間膜脂肪および肝臓の組織バイオマーカーを測定した。図1の結果より、化合物Aはおもに肝臓を標的とすることがわかった。
出生後2日のマウスの背中に200μgのストレプトゾトシン(STZ;シグマアルドリッチジャパン)を単回皮下投与し、4週齢以降に高脂肪飼料(HFD;57kcal%脂肪)を与えることにより、48匹の雄マウスにNASHを誘発させた。5週齢にて、NASHマウスを体重に基づき8匹の6群に無作為に分けた。8匹の雄の同腹子に(STZ投与なしの)正常な飼料を与え、正常群として使用した。ベヒクル、化合物Aおよびテルミサルタンを経口経路により10mL/体重kgの量で投与した。
本明細書中で記述される出版物および特許はすべて、以下で列挙される事項も含めて、各々の個々の出版物または特許が参照により具体的におよび独立して参照により援用されるように、すべての目的のためにその記載内容が参照により本明細書で援用される。相容れない場合は、本出願が、本明細書中の任意の定義を含めて、統制する。
本発明の具体的実施形態を考察してきたが、上記明細書は例証であって、本発明を限定するものではない。本発明の多数の変更は、この明細書を再検討すれば、当業者には明らかになる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲(その等価物の全範囲とともに)、および明細書(このような変更とともに)を参照することにより確定されるべきである。
Claims (15)
- 脂肪肝疾患または肝線維症を治療し、または実質的に予防する方法であって、治療または実質的に予防する必要のある患者に、治療有効量の
(D2は5〜7員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であり、
X2は+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択され、該+および*は式IVに示されるX2の結合点を示し、
W1はO、SまたはN(RN1)からなる群から選択され、
W2はOまたはN(RN2)からなる群から選択され、
W3はOまたはN(RN3)からなる群から選択され、
W4はOまたはN(RN4)からなる群から選択され、
RB1はH、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
RA1は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素により置換されていてもよく、
nは0、1または2であり、
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、または
RA2はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは場合により、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により置換されていてもよく、前記ヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Rfから選択される1つ以上の置換基と置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、
RD1およびRD2はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
RD3およびRD4はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RD5およびRD6はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RC1は水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
RC2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN1は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され、
RN2は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され、
RN3は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RN4は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RaおよびRbは独立してそれぞれ水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され、C1−3アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは結合する窒素と合わせて、4〜6員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該4〜6員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rfは独立してそれぞれRP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rgは独立してそれぞれRP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rhは独立してそれぞれ水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RiおよびRjは独立してそれぞれ水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、またはRiおよびRjは結合する窒素と合わせて、4〜7員の複素環式環を形成し、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該4〜7員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、該4〜7員の複素環式環は場合により、窒素でC1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記C1−6アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RPは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される。)
により表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む、方法。 - 該脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、巣状脂肪肝または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 該患者がヒトである、請求項1または2に記載の方法。
- 該化合物が経口投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 該化合物が経口投与される、請求項5に記載の方法。
- 該脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、巣状脂肪肝または肝細胞癌からなる群から選択される、請求項5または6に記載の方法。
- 該化合物が1日1回または1日2回の用量で投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 該化合物の用量が約10mg/kg未満である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 総血漿コレステロールを減少させる必要のある患者の総血漿コレステロールを減少させる方法であって、患者に、治療有効量の
(D2は5〜7員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であり、
X2は+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択され、該+および*は式IVに示されるX2の結合点を示し、
W1はO、SまたはN(RN1)からなる群から選択され、
W2はOまたはN(RN2)からなる群から選択され、
W3はOまたはN(RN3)からなる群から選択され、
W4はOまたはN(RN4)からなる群から選択され、
RB1はH、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
RA1は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素により置換されていてもよく、
nは0、1または2であり、
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、または
RA2はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは場合により、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により置換されていてもよく、前記ヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Rfから選択される1つ以上の置換基と置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、
RD1およびRD2はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
RD3およびRD4はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RD5およびRD6はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RC1は水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
RC2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN1は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され、
RN2は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され、
RN3は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RN4は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RaおよびRbは独立してそれぞれ水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され、C1−3アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは結合する窒素と合わせて、4〜6員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該4〜6員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rfは独立してそれぞれRP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rgは独立してそれぞれRP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rhは独立してそれぞれ水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RiおよびRjは独立してそれぞれ水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、またはRiおよびRjは結合する窒素と合わせて、4〜7員の複素環式環を形成し、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該4〜7員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、該4〜7員の複素環式環は場合により、窒素でC1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記C1−6アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RPは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される。)
により表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む、方法。 - 全血HbA1cを低下させ、またはHbA1cの血漿値を下げる必要のある患者の全血HbA1cを低下させ、またはHbA1cの血漿値を下げる方法であって、該患者に治療有効量の
(D2は5〜7員の部分的に不飽和の複素環式または炭素環式環であり、
X2は+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択され、該+および*は式IVに示されるX2の結合点を示し、
W1はO、SまたはN(RN1)からなる群から選択され、
W2はOまたはN(RN2)からなる群から選択され、
W3はOまたはN(RN3)からなる群から選択され、
W4はOまたはN(RN4)からなる群から選択され、
RB1はH、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1個以上のフッ素原子から選択される基により置換され、
RA1は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され、C1−4アルキル、またはC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素により置換されていてもよく、
nは0、1または2であり、
RA2は水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、または
RA2はC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシC1−6アルキル−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは場合により、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により置換されていてもよく、前記ヘテロアリールまたはフェニルは場合により、Rfから選択される1つ以上の置換基と置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは場合により、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基Rhにより置換されていてもよく、
RD1およびRD2はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノもしくはヒドロキシルから選択される基により置換されていてもよく、
RD3およびRD4はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RD5およびRD6はそれぞれ独立して水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RC1は水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
RC2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され、該C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは場合により、1個以上のフッ素原子またはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により置換されていてもよく、
RN1は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され、
RN2は水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され、
RN3は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RN4は水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され、該C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは場合により、1個以上のフッ素、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される置換基または各置換基により置換されていてもよく、
RaおよびRbは独立してそれぞれ水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され、C1−3アルキルは場合により、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
またはRaおよびRbは結合する窒素と合わせて、4〜6員の複素環式環を形成してもよく、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該4〜6員の複素環式環は場合により、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rfは独立してそれぞれRP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rgは独立してそれぞれRP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、(式中、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Rhは独立してそれぞれ水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は場合により、RPから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RiおよびRjは独立してそれぞれ水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは場合により、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は場合により、1つ以上の基C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6−アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、またはRiおよびRjは結合する窒素と合わせて、4〜7員の複素環式環を形成し、O、SまたはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよく、該4〜7員の複素環式環は場合により、炭素でフッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは場合により、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより置換されていてもよく、該4〜7員の複素環式環は場合により、窒素でC1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記C1−6アルキルは場合により、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
RPは独立してそれぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される。)
により表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む、方法。 - 該患者が糖尿病状態である、請求項13に記載の方法。
- 該患者が肥満ではない、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
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