JP2015536939A - 医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料 - Google Patents

医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料 Download PDF

Info

Publication number
JP2015536939A
JP2015536939A JP2015540176A JP2015540176A JP2015536939A JP 2015536939 A JP2015536939 A JP 2015536939A JP 2015540176 A JP2015540176 A JP 2015540176A JP 2015540176 A JP2015540176 A JP 2015540176A JP 2015536939 A JP2015536939 A JP 2015536939A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
range
porous silica
silica material
silica
pores
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015540176A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6421124B2 (ja
JP2015536939A5 (ja
Inventor
ロバート・サイカス
トーレ・ベングソン
ナタリア・クプフェルシュミット
アルフォンソ・イー・ガルシア−ベネット
Original Assignee
シグリッド・セラピューティクス・アーベー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シグリッド・セラピューティクス・アーベー filed Critical シグリッド・セラピューティクス・アーベー
Publication of JP2015536939A publication Critical patent/JP2015536939A/ja
Publication of JP2015536939A5 publication Critical patent/JP2015536939A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6421124B2 publication Critical patent/JP6421124B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/015—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
    • C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
    • C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/12—Surface area
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/14—Pore volume
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/16—Pore diameter
    • C01P2006/17—Pore diameter distribution
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)

Abstract

メソスケール範囲(2-50 nm)の細孔を有する、医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための、多孔質シリカ材料であって、前記メソスケール範囲の細孔の平均細孔径が、2から25 nmの範囲内であり、前記メソスケール範囲の細孔径分布(PSD)が、細孔の少なくとも80%が、2から25 nmの範囲に含まれるものである、多孔質シリカ材料。

Description

本発明は、体脂肪組成(脂肪組織)を低減するための手段、及びこれを可能にする組成物に関する。
肥満及び過体重は、高血中コレステロールの原因における主要因子であり、米国においては、年間およそ300,000人の死亡が、肥満と直接関係し、及び、これらの死亡の80%超が、BMI30を超える患者におけるものである、と推定される。BMI40超の患者においては、平均余命が、有意に(男性で20年、女性で5年も)低減する。また、肥満は、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高血圧、高コレステロール、脳卒中、心臓発作、睡眠時無呼吸、鬱血性心不全、変形性関節症及び癌を含む、多数の慢性疾患を発症するリスクを上昇させる。特に、高レベルのコレステロールは、循環器疾患及びアテローム性動脈硬化と関連付けられている。
現在、肥満の医薬治療は、米国食品医薬品局(FDA)に承認されているオルリスタット(Orlistat)ただ一つのみである。オルリスタットは、身体の胃腸(GI)管における栄養吸収過程に作用し、膵臓のリパーゼを阻害することによって、脂肪の消化を妨げ、カロリー吸収を低減させることにより機能する。食物繊維を主成分とする市販の化合物(例えば、ペクチンを主成分とする発酵性繊維)も、加えて商品化されてきた。承認直前の他の化合物は、代謝増加、又は食欲抑制の機能に基づいている。併用治療に基づく医薬品が、体重減少の目的に基づく医薬化合物の効能を改善させる適切な代替品として近年提言されてきた。しかし、それらのうちのいくつか、例えばフェンフルラミン(fenfluramine)及びデクスフェンフルラミン(dexfenfiuramine)は、心臓弁障害との関連性が原因で、市場から取り除かれなければならなかった。他の例である、シブトラミン(Sibutramine)は、米国、英国、EU、オーストラリア、カナダ、香港、及びコロンビアの市場から回収された。シブトラミンのリスク(命に関わらない心筋梗塞及び脳卒中)は、肥満に対する効用という便益を上回る。
世界保健機関(WHO)によると、欧州地域における全疾病負荷の8.7%が、高血中コレステロールに宛てられ得る[Hockley Tら. European Cholesterol Guidelines report 2007]。さらに、冠状動脈疾患の患者においてコレステロールを減少させることは、アテローム性動脈硬化の進行を遅らせる、又は食い止める[Garber AMら. Ann Intern Med, 124:518-531 , 1996年]。スタチンは最も広く使われる脂質降下薬であり、高リスクの患者において冠状動脈疾患の予防のために使用されるが、低リスク及び中程度のリスクの患者における死亡及び循環器疾患の予防における効能に関しては議論がある[Tonelli M CMAJ 183 : 1189-1202, 2011年 ; Ward S , Health Technol Assess. 11 : 1-160, 2007年]。フィブラート系薬およびレジンの形態で、スタチンの代替品があり、そのうちいくつかは、スタチンに基づく治療と併用して適用される。脂質降下治療は、食事に関する勧告及び身体活動増加に次いで、患者の51%にしか有効性がないことが強調されてきた[European Heart Journal, 22:554-572, 2001年]。さらに、多くの患者が、スタチンに基づく治療を適格とすることが原因で、不耐性患者、及び、筋肉疾患などの不快症状を有する患者が多くいる。後者は、スタチンの使用を制限する、主要な症状である[Martini Jら. Canadian J of Cardiology, 27:635-662, 2011年]。従って、脂質降下薬と併用する、及び、併用しない、新しくより効果的な脂質降下治療の代替手段が必要である。
ケイ素は、二酸化ケイ素(Si02)、又は、酸化物の水和により生じる、対応するケイ酸として、自然界に天然に存在する。ヒトの血清は、11-25 μg/dLのケイ素を含み[EFSA Journal, 2009年, 1132, 1-24]、比較的一定に保たれていることから、ケイ素が体内に迅速に分配され、及び/又は排出されていることが示唆される。吸収されたケイ素は、主に尿を介して排出されており、体内へ毒性蓄積しているというエビデンスは無い[EFSA Journal, 2009年; Reffit DMら. J Inorg Biochem, 76: 141-147, 1999年]。従って、尿中のケイ素含量は、ケイ素吸収の指標として用いられることができる[Reffit 1999年, Jugdaohsingh Rら. Am J Clin Nutr, 75 :887-893, 2002年]。Jugdaohsinghらは、ヒトにおいて、食品由来のシリカが、消化され、胃腸管から吸収されることを示した。ケイ素の由来によって多少変動するが、摂取されたケイ素の平均40.9%が、摂取後6時間以内に排出され、これは20 mg/日のケイ素排出量に相当する[Jugdaohsingh 2002年]。
シリカの摂取は、血中脂質又はコレステロール値を低減させるために、例えば(a)フュームドシリカ、(b)珪藻土、及び(c)シリカヒドロゲルの形態で、既に提案されている:
(a) Pelusoらによってラットにおいて行われた試験では、摂取することで、超低比重リポタンパク(VLDV)及び低比重リポタンパク(LDL)コレステロールの低減を伴って、総血漿コレステロール値を低減させることにより、コレステロールを与えたラットにおいて、明らかなコレステロール低減効果が示された[Peluso RMら. J Nutr Met, 124:853-860, 1994年]。
(a)における二酸化ケイ素の摂取は、無孔質フュームドシリカ(CAB-O-SIL(登録商標)EH-5、典型的には平均サイズが120から300 nmの間、及び典型的にはBET表面積が約380 m2/g)の形態であった。対照の動物を、二酸化ケイ素を与えられた動物と比較した場合、体重の変化は、観察されなかった[Peluso RMら. J Nutr Met, 124:853-860, 1994年]。
(b) Wachterらは、珪藻土を経口摂取後、ヒトにおいて血中コレステロール値の低減効果を示した[Wachter Hら. Eur J Med Res, 3 :211-215, 1998年; 欧州特許出願公開第0778027号明細書]。珪藻土は堆積岩由来の主に非晶質のシリカで、食品添加物として、例えば爪、髪、及び肌の状態を改善させるために、用いられる(米国FDAにより食品添加物として承認)。珪藻土の摂取により、血中コレステロール、LDLコレステロール、及びトリグリセリドが低減した。体重の変化は観察されなかった[Wachter 1998年]。
(c) 約50から80重量%の水を含む大孔径シリカヒドロゲルは、高脂肪食を与えたニワトリにおいて、脂質又はコレステロールの血中濃度を低減させることができる[米国特許第4180566号明細書]。シリカヒドロゲルは、標準食、又は高脂肪食のいずれにおいても体重への効果を有していない。
上述の刊行物における血中脂質低減効果は、主に胆汁酸の捕捉[米国特許第4185088号明細書にも記述されている]及び、便を通しての排泄であり、その結果として、生体内のコレステロールからの胆汁酸の生産が増加するものである、と判定された。上記に引用された文献において、体脂肪又は体重の低減効果はいずれも観察されない。
近年、規則性多孔質材料(例えばシリカ)は、水難溶性薬剤デリバリーのため、及び医薬化合物の放出制御ための担体として、研究されてきている[Salonen Jら. J Control Release 108:362-374, 2005年; Kaukonen AMら. Eur J Pharm Biopharm 66:348-356, 2007年: Shen S.C 国際公開第2010/050897号パンフレット,及びGarcia-Bennettら. ChemMedChem, 43-48. 2012年]。
規則性メソ多孔質材料は、薄いケイ素の壁で隔てられた、(2から50 nmの範囲における)円筒形又はかご形の細孔の2次元(2-d )又は3次元(3-d )の規則的な配列を示す。生物活性薬剤は、これらの細孔中に、ある一定のロード量まで、分子状に分散されることができる。薬剤化合物が非晶質状態でロードされるならば、水の、細孔表面への流入分散によって、水難溶性薬剤が迅速に放出される。
規則性メソ多孔質材料は、その均一で調節可能な細孔径、様々な細孔構造、高い表面積及び細孔容積、機能化及び他の化学物質への結合を容易にする、高濃度のシラノール基によって、非常に注目されてきている。規則性メソ多孔質材料は、その正確な細孔径分布に起因して、多様な分子の選択的吸着にとって、特に有用であり、またそのようなものとして、センサー及び気体の特異的吸着に容易に使用される。規則性細孔度の形成のための、鋳型、又はポロジェンの使用に基づく、メソ多孔質材料のための多くの合成が、報告されてきた。最も一般的な調製は、鋳型として界面活性剤を使用するが、それによって、細孔径分布、細孔構造、及び粒径を良好に制御しながら、1.5から3.0 nmの間において細孔度を調整することができる。これらの材料の例には、MCM-41、AMS-6、及びSBA-15が含まれる。ナノ多孔質葉酸材料(NFM-1)は、非界面活性剤の葉酸を鋳型として用いることにより、開発されてきた[Garcia-Bennett AE, 国際公開第2009/101110号パンフレット]。これらの材料は、1.8から3.5 nmの間の範囲で調節可能な細孔径、及び、多様な形態を伴う、2次元六角形細孔構造を有している。
欧州特許出願公開第0778027号明細書 米国特許第4180566号明細書
Peluso RMら. J Nutr Met, 124:853-860, 1994年 Wachter Hら. Eur J Med Res, 3 :211-215, 1998年
驚くべきことに、多孔質材料、特に多孔質シリカ材料で、メソスケール範囲(2-50 nm)内のある一定量の多孔性を有するものは、ヒト又は動物の体脂肪組成物の低減に関して、予想外の効果を有することが発見された。
従って、本発明は、体脂肪組成物(脂肪組織)低減のための手段、及びこれを可能にする組成物に関する。
特に、本発明は、メソスケールの範囲内の規定量の細孔度を有する多孔質材料を含む、体重減少及びコレステロールを低減させる(hypocholesterolemic)、有効成分、食品添加物、並びに、製剤に関する。製剤は、他のコレステロール若しくは体重の減少を誘導する、医薬化合物若しくは栄養補助化合物の添加によって、強化されてもよく、又は、そのままで投与されてもよく、特に、経口投与に適している。
本発明によれば、体重減少及びコレステロール低減の機序は、生体分子(胆汁酸、脂質、タンパク質、及び酵素)並びに水の、有効多孔質成分又は製剤中の多孔質マトリックスへの吸着に基づき、これらの多孔質マトリックスは、低比重リポタンパク質LDL及び他の胃腸の分子を選択的に吸着するために、特別に設計されていてもよい。これにより、被覆された胃腸の分子、例えばリパーゼ及び関連する分子の枯渇が、起こる。特別に設計された場合には、この革新的な有効成分及び製剤の投与の結果、体脂肪組成物が減少し、また続いて体重が減少し、コレステロール及び他の血中脂質が低減する。
他の多孔質材料が、全身のコレステロールの低減のために利用されてきた一方で、本発明は、リパーゼ及び関連する分子に対して、有意に高い特異性を示す、狭い細孔径の範囲にある材料を含み、それにより、体脂肪組成を効果的に低減させ、結果として、他の既存の体重減少治療の代替手段と比較して、副作用が弱められた、又は副作用が無い、体重減少効果が生じ得る。
特に、本発明は、多孔質シリカ材料を少なくとも一つ含み、例えば錠剤、粉末、懸濁物として、ゲルとして、又は液剤中において経口投与された場合に、体脂肪組成(脂肪組織)が徐々に減少し、続いて体重の減少を伴う、又は伴わない、経口の食品製剤及び/又は医薬製剤に関する。
また、本発明は、多孔質非晶質シリカ材料を少なくとも一つ含み、錠剤、粉末、懸濁物として、ゲルとして、又は液剤中において投与された場合に、体重が徐々に減少する、経口の食品製剤及び/又は医薬製剤の調製に関する。体脂肪組成物の低減は、血中コレステロール値及び他の生体分子の低減を伴っていてもよい。
NFM-1材料[Garcia-Bennett AE, 国際公開第2009/101110号パンフレット]は、本発明にとって有用であるが、一方で、3から100 nmの間の細孔径を有する材料において、より高程度の体重減少及びコレステロール吸着が認められる。従って、階層的な多孔質構造;本願明細書においては、一つの多孔質マトリックスの中に、複数の大きさのオーダーの細孔、例えば、メソ細孔(2から50 nm)に加えて、マクロ細孔(50 nm以上)、を有することと規定されるもの、を包含することによって、より一層の改善が、さらに得られる。そのような、シリカ及びアルミナ組成物を含む階層的な材料の例は、Nakanishiらの研究[Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 187-188: 117-122, 2001年]によって、十分に記述されている。
多孔質シリカ材料が、好ましいものであっても、本発明は、類似の生体分子の選択的吸着が、同様に成され得る、他の多孔質材料組成物、例えば非晶質アルミナ組成物、又は多孔質ケイ素組成物、又は非晶質多孔質炭素組成物、の使用を排除しない。
特筆すべきは、本発明は、例えば、珪藻土(天然に存在する化合物)の使用に関せず、メソスケール(つまり2から50 nmの間)における、シャープな細孔径分布を有する、合成多孔質材料、好ましくはシリカ、に関することである。本発明は、大きな細孔径を有する珪藻土において観察される、非特異的な結合と異なり、より小さい細孔径の使用が、コレステロール分子に対して、特異的な除去効果を有することを、開示する。
従って、より一般的な規定において、本発明は、メソスケール(2-50 nm)範囲の細孔を有し、前記メソスケール範囲の細孔における平均細孔径が、2から25 nmの範囲内であり、前記メソスケール範囲の細孔径分布(PSD)が、少なくとも80%の細孔が2から25 nmの範囲内に含まれるものである、医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための、多孔質シリカ材料に関する。
有利なことには、メソスケール範囲の細孔の平均細孔径は、7から15 nm、好ましくは8から13 nm、より好ましくは10から12 nmの範囲である。
有利なことには、メソスケール範囲の細孔の、少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%が、規定された2から25 nmの範囲に含まれる。
好ましくは、BET表面積は300から1300 m2/gの間である。
有利なことには、BET表面積は450から950 m2/gの間、好ましくは500から900 m2/gの間、より好ましくは550から850 m2/gの間、より好ましくは600から800 m2/gの間である。
好ましくは、窒素吸着によって測定される、細孔容積は、0.3から1.7 cm3/g、好ましくは0.7から1.6 cm3/g、さらに好ましくは0.8から1.5 cm3/g、さらに好ましくは0.9から1.4 cm3/gの範囲である。
本発明に記載の多孔質シリカ材料の実施形態において、多孔質シリカ材料は、メソスケール、及び、マクロスケール、の両方の範囲の細孔を含む、階層的な細孔構造を、さらに有し、ここでマクロ細孔は、50 nmより大きい細孔と規定される。従って、メソ細孔に加えて、本発明の多孔質材料は、マクロ細孔(つまり、50 nmより大きい細孔)を含んでいてもよい。特に、本発明の細孔材料は、2 nmから50 nmの間の範囲の細孔、及び、50 nmから5 umの間の大きさのマクロ細孔、として規定される、階層的な細孔構造を含んでいてもよい。
本発明の多孔質シリカ材料は、動物又はヒトの体脂肪組成物の低減における使用に適している。
本発明の多孔質シリカ材料の、他の可能な使用は、肥満、又は(国際糖尿病連合によって規定される)メタボリックシンドローム、又は脂質異常症、又は血圧上昇、又は高血圧、又は2型糖尿病、又はインスリン抵抗性、又は高血糖、の予防又は治療におけるものである。
本発明の多孔質シリカ材料の、他の可能な使用は、血中における、ApoBの低減、又は非HDLコレステロールの低減、又はLDL-cの低減、又はHDL-cの増加を含む、トリグリセリド又はコレステロールの低減のためのものである。
本発明の多孔質シリカ材料の、さらなる使用は、血糖値の低減のためのものである。
また、本願中に、有効成分として記載される、多孔質シリカ材料を含む医薬組成物も、本発明の一部分である。
有利なことには、本発明に記載の医薬組成物は、さらなる有効医薬成分又は成分の組み合わせを、含んでいてもよい。
本発明に記載の医薬組成物は、経口投与のための錠剤、粉末、又は懸濁物の形態であり得る。
例として、前記のさらなる有効医薬成分又は成分の組み合わせは、体重低減特性を有する、成分又は成分の組み合わせであり得る。
本発明の他の実施態様において、製剤は、多孔質シリカ材料のみを含む、有効な医薬成分又は食品成分であってもよく、その場合、シリカ組成物は塩化物濃度250 ppmを超えず、重金属濃度25 ppmを超えない。
また、有効成分として、本願に規定される多孔質シリカ材料を含む食品組成物も、本発明の一部分である。
本発明に記載の食品組成物は、液体又は固体の香味剤(flavorant)を、有利に含んでいてもよい。
一般的に、医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質材料であって、メソスケールの範囲(2-50 nm)の細孔を有し、当該メソスケール範囲の細孔の平均細孔径が、2から25 nmの範囲内であり、当該メソスケール範囲の細孔径分布(PSD)が、少なくとも80%の細孔が2から25 nmの範囲内に含まれるものである多孔質材料は、本発明の一部である。
図１は、本発明に含まれる、メソ多孔質シリカ材料の、走査型電子顕微鏡画像(図1A)、及び細孔径分布(図1B)を示す図である。 図２は、実施例2Aに記載されている試験中の、雌マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達を示す図である。 図３は、実施例2Aに記載されている試験中の、雄マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達を示す図である。 図４は、本発明に含まれる、メソ多孔質シリカ材料の、走査型電子顕微鏡画像(図4A)及び細孔径分布(図4B)を示す図である。 図５は、実施例2Bに記載されている、20週間の試験中の、雌マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達を示す図である。 図６は、実施例2Bに記載されている試験中の、雄マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達を示す図である。 図７は、本発明に含まれる、メソ多孔質シリカ材料の、走査型電子顕微鏡画像(図7A)及び細孔径分布(図7B)を示す図である。 図８は、実施例2Bに記載されている試験中の、雄マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達を示す図である。 図９は、実施例2A及び2Bに含まれる、マウスの摂餌量、及び血中シリカ濃度(誘導結合プラズマ法により測定)を示す図である。 図１０は、食餌にメソ多孔質シリカを与えられていない対照マウスと比較した、食餌に「粒子2」の材料(表2に記載の「シリカ2」を代表する)を与えられた雌マウスの脂質(コレステロール、HDL、及びトリグリセリド)並びにグルコースの血中濃度を示す図である。 図１１は、食餌にメソ多孔質シリカを与えられていない対照マウスと比較した、食餌に「粒子1」の材料(表2に記載の「シリカ1」を代表する)を与えられた雌マウスの脂質(コレステロール、HDL、及びトリグリセリド)並びにグルコースの血中濃度を示す図である。 図１２は、食餌にメソ多孔質シリカを与えられていない対照マウスと比較した、食餌に「粒子1」、「粒子2」、「粒子3」の材料(それぞれ表2に記載の「シリカ1」、「シリカ2」、および「シリカ3」を代表する)を与えられた雄マウスの脂質(コレステロール、HDL、及びトリグリセリド)の血中濃度を示す図である。 図１３は、マクロ細孔を有する、二峰性(Bimodal)細孔メソ多孔質材料(表2の「シリカ5」を代表する)の例を示す図である。
[有効成分の主要な構成要素:メソ多孔質シリカ材料]
1992年に発明された(Kresgeら. Nature 359:710-712, 1992年)、メソ多孔質シリカ材料は、メソスケール範囲(2から50 nmの間)の細孔、及び非晶質細孔壁を有する、合成材料である。それらは、(窒素吸着によって測定すると)300から1500 m2/gの範囲の、大きな表面積を有する。
本発明は、動物又はヒトの体脂肪組成物を低減させるための、多孔質材料、特に多孔質シリカ材料の使用に関し、当該多孔質シリカ材料が、メソスケール範囲において狭い細孔径分布を有し、(窒素吸着によって測定し、密度汎関数理論を用いて計算した)平均細孔径が、約2から25 nmであり、BET(Brunauer-Emmett-Teller理論)表面積が、300から1300 m2/gの間である。表面積値の好ましい範囲は、450から950 m2/g、又は500から900 m2/g、又は550から850 m2/g、又は600から800 m2/gの間である。
一つの実施態様において、多孔質シリカは、窒素吸着により測定され、密度汎関数理論を用いて計算される、約2から25 nmのメソスケール範囲において、狭い細孔径分布を有する。
好ましくは、多孔質シリカは、窒素吸着により測定され、密度汎関数理論を用いて計算される、約7から15 nmのメソスケールの範囲において、狭い細孔径分布を有する。
より好ましくは、多孔質シリカは、窒素吸着により測定され、密度汎関数理論を用いて計算される、約8から13 nmのメソスケール範囲において、狭い細孔径分布を有する。
よりいっそう好ましくは、多孔質シリカは、窒素吸着により測定され、密度汎関数理論を用いて計算される、約10から12 nmのメソスケール範囲において、狭い細孔径分布を有する。
本発明の目的のために、メソスケール範囲の狭い細孔径分布、という用語によって、少なくとも80%のメソ細孔(つまり、2から50 nmの範囲内の細孔)が、上記に規定される細孔の範囲に含まれる、ということを意味する。
好ましくは、少なくとも85%のメソ細孔が、上記に規定される細孔の範囲に含まれる; より好ましくは、少なくとも90%のメソ細孔が、上記に規定される細孔の範囲に含まれる; よりいっそう好ましくは、少なくとも95%のメソ細孔が、上記に規定される細孔の範囲に含まれる。
本発明は、メソスケールの範囲におけるシャープな細孔径分布という点に関して、背景技術において参照された刊行物及び特許とは、異なっているが、これにより、より高い吸着選択性を可能にし、最終的な製剤の調製の前に、水分含量を15%未満にすることができる。本発明は、その調製のいかなる工程においても、水酸化アンモニウム溶液を用いたいかなる洗浄をも、含まない。
メソ多孔質非晶質シリカは、本願明細書においては、原子スケールにおいて長距離秩序を保有せず、(窒素吸着実験によって測定して)50 cm3/gの水準より高い、ある一定量の窒素ガスを吸着することができる、材料として規定される。前述よりも低い水準で窒素を吸着する、本発明の目的のための非晶質シリカ材料は、非多孔性であるとみなされ、従って、本発明からは除外される。本発明にとって有用である、多孔質シリカ材料は、それ以外には、コロイドシリカと呼ばれ得るが、また、沈殿二酸化ケイ素、シリカゲル、含水シリカ、水和ケイ酸、ポリケイ酸ゲル、及びE551; 一般的に7631-86-9 (シリカ), 112945-52-5 (シリカ, 非晶質, フュームド, 結晶構造を含まない)並びに112926-00-8 (シリカゲル及び沈殿シリカ, 結晶構造を含まない)の、CAS番号によって表されるもの、として知られ得る。本発明は、珪藻土及びゼオライトの使用を排除するが、これは、前者は、本発明との関連において、ほとんど特異性を示さず、後者は、非晶質シリカではなく、多孔質結晶性材料であるからである。シリカが、本発明において有用であるためには、2 nmより大きな細孔径が必要である。本発明において、有効成分として、又は製剤の一部として、使用され得る多孔質シリカ組成物の例は、表1に含まれる。また、キャラクタリゼーション法も、薬局方で規定される通りに、含まれる。
(走査型電子顕微鏡によって測定される)最小300 nmの粒子径分布が、本発明のために使用されるシリカ組成物に関して、最適な使用様式のために必要である。この大きさより小さい粒子は、シリカの全身性の吸着を引き起こし、血中のケイ素濃度上昇を起こす可能性がある。この大きさより大きい粒子は、全身性の吸着と結びつけられず、排泄物を通して、胃腸管から速やかに取り除かれる。本発明は、特定の粒子形状又は大きさを特定するものではなく、実施例において、繊維から球体に至るまで、様々なアスペクト比を有する、複数の形状が、記述される。
[製剤の組成物]
本発明は、有効成分(シリカ)を、複数の異なる組成物中に、含み得る製剤に言及する、すなわち(下記の濃度は全て重量パーセントを指すことに留意されたい):
-本発明の一つの実施態様において、製剤は、95%から100%の間の、医薬有効成分、又は食品成分として作用する、多孔質非晶質シリカ(本発明の主要な構成要素)を含む;
-本発明の別の実施態様において、製剤は、多孔質非晶質シリカ(本発明の主要な構成要素)を含む、1%から99%の間の、医薬有効成分、又は食品成分、及び、1から99%の間の補助的な医薬有効成分を、含有する。補助的な医薬有効成分及びこれらの組み合わせの例は、以下の製剤、又は化合物の群; オルリスタット(ゼニカル(Xenical))、ロルカセリン(Lorcaserin)、シブトラミン(リダクティル(Reductil)若しくはメリディア(Meridia))、リモナバン(Rimonabant)、メトフォルミン(Metformin)、エキセナチド(Exenatide)、エキセナチド、プラムリンチド(Pramlintide) (シムリン(Symlin))、ホルモンであるアミリン(Amylin)の合成アナログ、フェニルプロパノールアミン、及び他のアンフェタミン;に含まれるものを含む。
-本発明の他の実施態様において、製剤は、5%から99%の間の、多孔質非晶質シリカ(本発明の主要な構成要素)を含む医薬有効成分又は食品成分、並びに、補助的な有効成分、例えば脂溶性のビタミン類(A、D、E及びK)、プロビタミン、及び市販されている脂溶性ビタミン類の安定化した形態、及び、水溶性のビタミン類を、1%から95%の間の濃度において、含有する。
-本発明の他の実施態様において、製剤は、賦形剤を含有してもよい。賦形剤は、完成品の製剤の、有効医薬成分以外の構成要素であり、特定の目的のために、製剤の際に加えられる。FDAによって不活性成分として記載されているが、賦形剤は、一般的に、製剤中において、明確に規定された機能を有する。
-本発明の他の実施態様において、製剤は賦形剤、例えば:セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど;ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルピロリドン-co-酢酸ビニル)など;及びPEGのようなエチレンポリマー;を含有する。加えて、本発明は、さらなる構成成分として、通常の医薬補助物質を、含有してもよく、例えば、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、膨潤性浸食親水性材料、不溶性食用材料、味のマスキング及び匂いのマスキング、塩類、糖類、甘味料、植物抽出物、界面活性剤、などである。界面活性剤の例は、TPGS、Tween(登録商標)20、Crenophor(登録商標)RH40などを含む。界面活性剤と同様に、シクロデキストリンは、その安定化の有能性及び許容能力のために、周知である。
-他の実施態様において、本発明は、他の医薬有効化合物と共に使用されてもよい。
本発明の多孔質材料は、補助的な有効医薬化合物と共に使用された場合、前記の補助的な有効成分の有効量を、低減させることができる。これにより、前記の補助的な有効成分の副作用を、低減させることができ、従って、また、製剤中の補助的な有効成分に関して、より良い患者のコンプライアンスを、可能にする。
本発明は、スタチン、オルリスタット、又は、対象の集団により典型的に使用される、他の有効医薬成分と併用して投与された場合、食事により誘引される肥満及び高血圧を伴う、C57BL/6Jマウスなどの、肥満モデルを用いることにより、評価することができる。
[医薬活性物質及び食品活性物質の組み込み方法]
本願のある実施態様において、有効成分は、コレステロールを低減させることができる、別個の有効医薬成分と共に用いられる。同時に投与される場合は、本発明は、付加的な成分と共に、丸薬、錠剤として最も良好に投与される。錠剤化技術、例えば、錠剤、カプセル、液剤、分散物、乳剤、又は他のもの、の形成が、利用されてもよい。これらの使用は、投与が経口で行われるならば得られる、コレステロール低減特性、又は体重減少特性のどちらにも、影響を及ぼさない。
本発明の別の実施態様において、製剤は、血中コレステロールを低減させるために用いられる、及びこれらの作用を強化する効果を有する、医薬有効化合物と共に使用されてもよい。
本発明の別の実施態様において、製剤は、植物、果実、又は野菜の抽出物、濃縮物、繊維、食物繊維を含む、血中コレステロールを低減させるために用いられる、及びこれらの作用を強化する効果を有する、天然由来の有効化合物と共に用いられてもよい。
本発明の他の実施態様において、製剤は、粘土、穀皮、木の実の殻、貝殻、CaCO3、及び他の天然に存在する多孔質材料を含む、水、脂肪、脂質、及びコレステロールを取り込む能力を有する、他の多孔質材料と共に用いられてもよい。
[作用機序]
メソ多孔質シリカの大きな表面積は、食物繊維と類似の作用をし、胃腸管において、脂質又は胆汁酸を吸着し、従ってこれらのそれぞれ吸収、及び再吸収を低減させ得る。シリカは、脂肪酸、脂質、水、酵素、タンパク質、及び胆汁酸を吸着してもよく、続いてこれらの排出が起こり、胃腸管内のこれらの濃度に影響を及ぼす。そして、これにより、肝臓の胆汁酸生合成を増加させ、これによりさらに血中コレステロール値の低減効果を引き起こし得る。脂質の例は、モノ-、ジ-、又はトリ-アシルグリセロール及び関連する分子である。胆汁酸の例は:コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、及び、コレステロールより生合成される、関連する分子を含む[その他の例については、Maitraら、CURRENT SCIENCE, 87巻, 12号, 2004年12月25日 を参照されたい]。吸着、又は阻害され得る酵素の例は、胃リパーゼ、膵臓カルボキシエステル加水分解酵素、及び、脂質及び脂肪の消化において主要な役割を果たす、膵臓リパーゼ関連タンパク質2(lipase-related protein 2)、を含む。また、メソ多孔質シリカの摂取は、コレステロールの合成、又はコレステロールの胆汁酸への異化作用を、調節することにより、胆汁酸細菌代謝物の最終産物の変化を起こし得る。
本発明は、経口投与後に全身性の吸着、又は血中ケイ素濃度の増加を起こす有効成分を、排除する。
本発明は、経口投与後に、体脂肪組成物及び体重の減少を起こすが、このことにより、シリカの摂取が、血中脂質(コレステロール)の減少を起こすが、体重又は体組成の変化は起こさない、という、発明の背景技術において(a)、(b)及び(c)として言及した、刊行物及び特許とは、異なっている。また、先の刊行物及び先願とは異なり、12週間の本発明の経口投与後に、コレステロール、HDL又はトリグリセリドの血中濃度の変化は、観察されない(実施例4を参照)。
[表及び図]
本発明は、下記の表及び図に限定されないが、これらは本発明を例示するために包含される。
表1. 本発明において、有効成分として、又は製剤の一部として、使用され得る多孔質シリカ組成物の例。また、キャラクタリゼーション法も、薬局方によって規定される通りに、含まれる。
表2. 本発明に適し得る、多孔質シリカ材料のテクスチャ特性の例。
図1、2、及び3、実施例2A. 本実施例は、典型的な「シリカ2」材料(表2)の、体脂肪組成物及び体重低減における効果を示すために、含まれる。
図1. 本発明に含まれる、メソ多孔質シリカ材料の走査型電子顕微鏡画像(図1A)、及び細孔径分布(図1B)。
図2. 実施例2Aに記載されている試験中の、雌マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達。図は、約11 nmの平均細孔径を有するシリカ粒子(図1)の、体脂肪組成物、及び体重低減についての、有意な効果を示す。
図3. 実施例2Aに記載されている試験中の、雄マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達。図は、約11 nmの平均細孔径を有するシリカ粒子(図1)の、体脂肪組成物、及び体重低減についての、有意な効果を示す。
図4、5、及び6、実施例2B. 本実施例は、「シリカ1」(表2)材料に典型的な構造特性を有する材料が、典型的な「シリカ2」(表2)材料よりも、体脂肪組成物及び体重の低減について、より弱い効果を有していることを示すために、含まれる。
図4. 本発明に含まれる、メソ多孔質シリカ材料の、走査型電子顕微鏡画像(図4A)及び細孔径分布(図4B)。
図5. 実施例2Bに記載されている、20週間の試験中の、雌マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達。図は、約3 nmの平均細孔径を有するシリカ粒子(図4)の、体脂肪組成物、及び体重低減についての、効果を示す。
図6. 実施例2Bに記載されている試験中の、雄マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達。図は、約3 nmの平均細孔径を有するシリカ粒子(図4)の、体脂肪組成物、及び体重低減についての、効果を示す。
図7及び8、実施例2C. 本実施例は、「シリカ5」型(表2)材料に典型的な構造特性を有する材料が、典型的な「シリカ2」(表2)材料よりも、体脂肪組成物及び体重の低減について、より弱い効果を有していることを示すために、含まれる。
図7. 本発明に含まれる、メソ多孔質シリカ材料の、走査型電子顕微鏡画像(図7A)及び細孔径分布(図7B)。
図8. 実施例2Bに記載されている試験中の、雄マウスの体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達。図は、約3 nmの平均細孔径を有するシリカ粒子(図4)の、体脂肪組成物、及び体重低減についての、効果を示す。
図9. 実施例2A及び2Bに含まれる、マウスの摂餌量、及び血中シリカ濃度(誘導結合プラズマ法により測定)。
図10. 食餌にメソ多孔質シリカを与えられていない対照マウスと比較した、食餌に「粒子2」の材料(表2に記載の「シリカ2」を代表する)を与えられた雌マウスの脂質(コレステロール、HDL、及びトリグリセリド)並びにグルコースの血中濃度。
図11. 食餌にメソ多孔質シリカを与えられていない対照マウスと比較した、食餌に「粒子1」の材料(表2に記載の「シリカ1」を代表する)を与えられた雌マウスの脂質(コレステロール、HDL、及びトリグリセリド)並びにグルコースの血中濃度。
図12. 食餌にメソ多孔質シリカを与えられていない対照マウスと比較した、食餌に「粒子1」、「粒子2」、「粒子3」の材料(それぞれ表2に記載の「シリカ1」、「シリカ2」、および「シリカ3」を代表する)を与えられた雄マウスの脂質(コレステロール、HDL、及びトリグリセリド)の血中濃度。
図13. マクロ細孔を有する、二峰性(Bimodal)細孔メソ多孔質材料(表2の「シリカ5」を代表する)の例。
[実施例1]: 本発明に適し得る、多孔質シリカ材料のテクスチャ特性の例。
本発明に適し得る材料のテクスチャ特性は、決定され、表2に含まれる。
細孔構造。
細孔構造は、CuKα放射線(45 kV及び40 mAにおいて、λ = 1.5418 Å)を用いて、低角X線粉末回折を利用して記録された回折パターン、及び/又は、300 kV(Cs 0.6 mm, 分解能 1.7)で作動する透過型電子顕微鏡(TEM)を用いたTEM法に基づいて決定された。
BET(Brunauer-Emmett-Teller)表面積
BET表面積、細孔容積、及び細孔径分布(PSD)は、窒素吸着法によって決定される。窒素吸脱着等温線は、液体窒素温度(-196℃)において、Micromeritics ASAP2020メソ多孔性測定用容積測定吸着分析装置を用いて測定された。材料試料は測定前にガス放出された。0.05から0.3の相対圧力(p/p°)の範囲において得られた吸着データから、表面積を計算するために、BET式が、使用された。細孔容積は、p/p° = 0.91において吸着された気体の量から計算された。メソ細孔の細孔径分布曲線は、円筒状細孔モデルと仮定し、密度汎関数理論(DFT)を用いて導き出された;メソ細孔の細孔径及びPSD範囲は、「Gas Adsorption Equilibria: Experimental Methods and Adsorptive Isotherms by Jurgen U. Keller, Springer, 2006年」に記載の方法論により、それらの曲線から得られた。
マクロ細孔径(50 nmより大きい細孔と規定)は、水銀ポロシメトリー法を用いて、及び/又は、走査型電子顕微鏡法(SEM)により、金のコーティングを施さずに、SEM顕微鏡を用いて記録されたSEM画像上の細孔幅を測定することにより、決定された。
[実施例2A]: 大細孔メソ多孔質シリカ材料(表2に記載される、「シリカ2」を代表する、「粒子2」)
肥満マウスにおける、シリカ粒子無し(対照)と比較した、約10 nmの細孔径のメソ多孔質シリカ粒子(「粒子2」)の経口投与の、体重、体脂肪組成物、及び除脂肪重量(lean mass)への効果の例。
図1Aは、表2に記載される「シリカ2」を代表する、本試験で利用された材料(「粒子2」と命名)の走査型電子顕微鏡(SEM)画像を示す。窒素吸着実験によって測定された本材料の細孔径分布は、図1Bに示され、約8から12 nmの範囲において、シャープな細孔径分布を示している。
「粒子2」材料は、メソ多孔質シリカの、周知の肥満マウスモデルにおいて経口投与された場合の、体重及び体脂肪組成物(脂肪組織)に対する効果を例示するために利用される。
0週から7.5週まで、動物は、肥満にするために、高脂肪給餌された;7.5週から12週までは、「シリカ粒子」(「粒子2」)が、高脂肪食に加えられた;12週から20週まで、動物は、シリカ粒子を含む週2回の追加の高脂肪食と共に、通常の食餌を不断給餌で与えられた。図2A、C、及びEは、雌の動物について、20週に渡る試験中の、それぞれ体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の、発達を示す。
図2B、D、及びFは、実験の最後の8週間のデータのみを示す。星印は、食餌中に粒子を与えられなかった対照マウスと比較した、食餌に粒子を与えられたマウス間における、統計的に優位な差を指す。
図3は、図2と同様の実験設定で行った試験について示すが、本試験は雄において行った。
雌と雄(それぞれ図2及び3)の両方で、食餌にメソ多孔質シリカを与えられた動物群において、多孔質シリカを与えられなかった対照群と比較して、体脂肪組成及び体重の両方の減少が、観察される。
多孔質シリカの、有益な体重及びコレステロール低減特性を例示するために、10 nmより大きい細孔径を有する、メソ多孔質材料を、利用した。高められた血中脂質/コレステロール値を有する、肥満のブラック6マウス(C57BL/6J)、及び健康な動物における、血中脂質値に対する、10 nmより大きい、大孔径を有する、シリカメソ多孔質粒子の摂取の効果を、分析する。粒子は、ペレット飼料に埋め込まれ、約12週間の期間中、動物に与えられる。血中のコレステロール、高比重リポタンパクコレステロール、低比重リポタンパクコレステロール、及びトリグリセリドの値を、12週間の粒子摂取の間、分析する。血中のシリカ濃度を、実験の終了時に、測定する。
[実施例2B]: 小細孔メソ多孔質シリカ材料(表2において記載される、「シリカ1」を代表する、「粒子1」)
実施例2Aに記載の通りに別の試験を、行ったが、「粒子2」と命名された材料の代わりに、約3 nmの細孔幅を有するメソ多孔質シリカ材料を利用した。図4は、表2に記載される、「シリカ1」を代表する、「粒子1」のSEM画像を示す。窒素吸着実験によって測定された、本材料の細孔径分布は、図4Bに示され、約2.5から3.7 nmの範囲の狭い分布を示している。
図5及び6は、この試験における、体重、体脂肪組成物、及び除脂肪(lean)の発達を示す。図5及び6は、それぞれ、実施例2Aにおいて記載された、図2及び3と同等のものである。
食餌にシリカ粒子を与えられた、雌の肥満マウスにおいて、対照と比較して、体脂肪組成又は体重の差は、観察されない(図5)。
雄のマウスを使用した実験では、食餌に多孔質シリカを与えられた群において、食餌に多孔質シリカを与えられなかった対照群と比較して、体脂肪組成物及び体重は、どちらも減少傾向を示している(図6)。
多孔質シリカの、有益な体重及びコレステロール低減特性を例示するために、3 nmより大きい細孔径を有する、メソ多孔質材料を、利用した。高められた血中脂質/コレステロール値を有する、肥満のブラック6マウス(C57BL/6J)の血中脂質値に対する、10 nmより大きい、大細孔を有する、シリカメソ多孔質粒子の摂取の効果を、分析する。粒子は、ペレット飼料に埋め込まれ、約12週間の期間中、動物に与えられる。血中のコレステロール、高比重リポタンパクコレステロール、低比重リポタンパクコレステロール、及びトリグリセリドの値を、12週間の粒子摂取の間、分析する。血中のシリカ濃度を、実験の終了時に、測定する。
[実施例2C]: より大きな細孔のメソ多孔質シリカ材料(表2に記載された「シリカ5」を代表する「粒子3」)
実施例2Aに記載の通りに別の試験を行ったが、「粒子2」と命名された材料の代わりに、約25 nmの細孔幅を有するメソ多孔質シリカ材料(「粒子3」)を利用した。
図7Aは、この試験に利用された材料である、「粒子3」のSEM画像を示す。窒素吸着実験によって測定された、本材料の細孔径分布は、図7Bに示され、分布が、約10から35 nmの範囲にあることを、示している。
食餌に多孔質シリカを与えられた群において、食餌に多孔質シリカを与えられなかった対照群と比較して、体脂肪組成物及び体重は、どちらも減少傾向を示している(図8)。
[実施例3]: 粒子1及び粒子2についての、摂餌量及び吸着シリカ
実施例2A及び2Bに含まれる、マウスの摂餌量を、測定した。食餌に粒子を与えられたマウスについては、食餌にシリカ粒子を与えられていない、対照動物と、1日の摂餌量は、同じである(「粒子1」及び「粒子2」について、それぞれ、図9A及びC)。
血中シリカ濃度は、試験の最後に(約12週間の、食餌におけるシリカ粒子投与の後)、誘導結合プラズマ法により、測定した。約12週間の経口投与後、食餌に多孔質シリカを与えられたマウスと、食餌に多孔質シリカを与えられなかった対照マウスの間に、血中シリカ濃度における差は観察されない(「粒子1」及び「粒子2」について、それぞれ、図9B及びD)。
[実施例4]: 「粒子1」、「粒子2」、及び「粒子3」についての、血中のコレステロール、HDL、Pグルコース、及びトリグリセリド値
実施例2A、2B、及び2Cに記載された試験の最後に、血中のコレステロール、HDL、グルコース、及びトリグリセリド値を分析した。
約12週間の経口投与後、食餌に「粒子2」又は「粒子1」をを与えられた雌のマウスと、食餌にメソ多孔質シリカを与えられていない対照マウスの間に、血中の脂質又はグルコースの値における差は観察されない(それぞれ図10及び図11)。雄のマウスについても類似の結果が得られ、約12週間の経口投与後に、食餌にメソ多孔質シリカを与えられなかった対照マウスと比較して、食餌に「粒子1」、「粒子2」、又は「粒子3」を与えられたマウス間に、血中脂質値における差は観察されない(図12)。
[実施例5]: マクロ細孔を有する、二峰性細孔メソ多孔質材料(表2に記載された「シリカ5」を代表する)の実施例
図13Aは、表2に記載された「シリカ5」を代表する材料のSEM画像を示す。図13Bは、同じ材料の、透過型電子顕微鏡(TEM)画像を示す。本材料のより詳細な記述は、図13Cの表に要約されている。

Claims (18)

  1. メソスケール範囲(2-50 nm)の細孔を有する、医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための、多孔質シリカ材料であって、前記メソスケール範囲の細孔の平均細孔径が、2から25 nmの範囲にあり、前記メソスケール範囲の細孔径分布(PSD)が、細孔の少なくとも80%が、2から25 nmの範囲に含まれるものである、多孔質シリカ材料。
  2. 前記メソスケール範囲の細孔の平均細孔径が、7から15 nm、好ましくは8から13 nm、より好ましくは10から12 nmの範囲にある、請求項1に記載の多孔質シリカ材料。
  3. 前記メソスケール範囲の細孔の、少なくとも85%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%が、前記の規定された2から25 nmの範囲に含まれるものである、請求項1又は2に記載の多孔質シリカ材料。
  4. BET表面積が、300から1300 m2/gの間である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料。
  5. 前記BET表面積が、450から950 m2/gの間、好ましくは500から900 m2/gの間、より好ましくは550から850 m2/gの間、より好ましくは600から800 m2/gの間である、請求項4に記載の多孔質シリカ材料。
  6. 窒素吸着によって測定される細孔容積が、0.3から1.7 cm3/g、好ましくは0.7から1.6 cm3/g、より好ましくは0.8から1.5 cm3/g、より好ましくは0.9から1.4 cm3/g、の範囲にあるものである、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料。
  7. メソスケール範囲の細孔、及び、50 nmより大きい細孔として規定される、マクロ細孔の両方を含有する、階層的な多孔質構造をさらに有する、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料。
  8. 動物又はヒトの体脂肪組成物の低減における使用のための、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料。
  9. 肥満、又は(国際糖尿病連合によって規定される)メタボリックシンドローム、又は脂質異常症、又は血圧上昇、又は高血圧、又は2型糖尿病、又はインスリン抵抗性、又は高血糖:の予防又は治療において使用するための、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料。
  10. 血中のApoBの低減、又は非HDLコレステロールの低減、又はLDL-cの低減、又はHDL-cの上昇、を含む、トリグリセリド又はコレステロールの低減において使用するための、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料。
  11. 血中グルコース濃度の低減において使用するための、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料。
  12. 請求項1ないし11のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料を、有効成分として含む、医薬組成物。
  13. さらなる有効医薬成分、又は成分の組み合わせを、さらに含有する、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 錠剤、カプセル、粉末または懸濁物の形態における、経口投与のための、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
  15. 前記のさらなる有効医薬成分、又は成分の組み合わせが、体重低減特性を有する成分又は成分の組み合わせであるものである、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
  16. 請求項1ないし11のいずれか一項に記載の多孔質シリカ材料を、有効成分として含む、食品組成物。
  17. 液体又は固体の香味剤(flavorant)をさらに含む、請求項16に記載の食品組成物。
  18. メソスケール範囲(2-50 nm)の細孔を有する、医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための、多孔質材料であって、前記メソスケール範囲の細孔の平均細孔径が、2から25 nmの範囲にあり、前記メソスケール範囲の細孔径分布(PSD)が、細孔の少なくとも80%が、2から25 nmの範囲に含まれるものである、多孔質材料。
JP2015540176A 2012-11-06 2013-11-06 医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料 Active JP6421124B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723019P 2012-11-06 2012-11-06
US61/723,019 2012-11-06
PCT/EP2013/073200 WO2014072363A1 (en) 2012-11-06 2013-11-06 A porous silica material for use as a pharmaceutical or dietary active ingredient

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018194145A Division JP6752858B2 (ja) 2012-11-06 2018-10-15 医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015536939A true JP2015536939A (ja) 2015-12-24
JP2015536939A5 JP2015536939A5 (ja) 2016-12-22
JP6421124B2 JP6421124B2 (ja) 2018-11-07

Family

ID=49639855

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015540176A Active JP6421124B2 (ja) 2012-11-06 2013-11-06 医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料
JP2018194145A Active JP6752858B2 (ja) 2012-11-06 2018-10-15 医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018194145A Active JP6752858B2 (ja) 2012-11-06 2018-10-15 医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10695294B2 (ja)
EP (2) EP3892285A3 (ja)
JP (2) JP6421124B2 (ja)
CN (2) CN105188720A (ja)
AU (1) AU2013343565B2 (ja)
BR (1) BR112015010118A2 (ja)
CA (3) CA2890171C (ja)
CY (1) CY1124471T1 (ja)
DK (1) DK2916852T3 (ja)
ES (1) ES2878017T3 (ja)
HR (1) HRP20211036T1 (ja)
HU (1) HUE055017T2 (ja)
IL (1) IL238538B (ja)
LT (1) LT2916852T (ja)
PH (1) PH12015501010A1 (ja)
PL (1) PL2916852T3 (ja)
PT (1) PT2916852T (ja)
SI (1) SI2916852T1 (ja)
WO (1) WO2014072363A1 (ja)
ZA (1) ZA201502979B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104955446B (zh) 2012-12-21 2017-08-22 财团法人卫生研究院 用于吸收油脂的中孔洞硅奈米粒子
US20200129444A1 (en) * 2017-07-13 2020-04-30 Carnegie Mellon University Method of Increasing Epithelial Permeability Using Nanoparticles
EA202091351A1 (ru) * 2017-12-13 2020-09-15 Л.И.Ко.Райс С.Р.Л. Комплекс лактоферрина и диоксида кремния, способ получения и композиции для гигиены полости рта
GB201803363D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Sigrid Therapeutics Ab New materials and uses thereof
US20220202716A1 (en) * 2019-04-15 2022-06-30 Nanologica Ab Empty porous particles for use in treatment, prevention and/or postponement of degeneration of neurodegenerative diseases, neurons and glia
CN110314151B (zh) * 2019-08-02 2020-06-02 深圳国佳产业基金管理有限公司 医用介孔二氧化硅材料及其应用
EP4038162A4 (en) * 2019-09-30 2023-10-25 Zeroignition Technologies Inc. THERMAL INSULATING AND FIRE RETARDANT MATERIAL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN114195885B (zh) * 2022-01-12 2024-04-26 杭州隆基生物技术有限公司 一种单克隆抗体组合物提纯方法
WO2023148307A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Sigrid Therapeutics Ab Oral care composition comprising porous silica particles
GB202212240D0 (en) 2022-08-23 2022-10-05 Sigrid Therapeutics Ab New formulations and medical uses thereof
GB202212239D0 (en) 2022-08-23 2022-10-05 Sigrid Therapeutics Ab New dietary supplements

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004345895A (ja) * 2003-05-21 2004-12-09 Ajinomoto Co Inc メソポーラスシリカ及びその製造方法
JP2005289853A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Ajinomoto Co Inc 経口リン酸吸着剤
JP2010065023A (ja) * 2008-08-14 2010-03-25 Lion Corp 脂溶性ビタミンおよび／または脂溶性色素含有粉体
WO2012004291A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Nanologica Ab Improved method for stem cell differentiation in vivo by delivery of morphogenes with mesoporous silica and corresponding pharmaceutical active ingredients.

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4185088A (en) 1977-02-17 1980-01-22 Merck & Co., Inc. Non-adhesive ionene quaternary polymer compositions useful as bile acid sequestrants
US4180566A (en) * 1978-05-15 1979-12-25 W. R. Grace & Co. Silica gel method of reducing blood lipid concentration
US4824672A (en) * 1986-06-06 1989-04-25 Hauser-Kuhrts, Inc. Method and composition for reducing serum cholesterol
US5401466A (en) * 1993-06-01 1995-03-28 Miles Inc. Device for the direct measurement of low density lipoprotein cholesterol
EP0778027A3 (de) 1995-12-04 1998-04-01 Helmut Univ.-Prof. Dr. Wachter Verwendung von Kieselerde zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0911078A1 (en) * 1997-10-20 1999-04-28 Hitachi Metals, Ltd. Photocatalyst-supporting body and photocatalytic apparatus
DE69929996T2 (de) * 1998-06-30 2006-11-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Pharmazeutisches mittel zur behandlung von diabetes
CA2380941A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Henceforth Hibernia, Inc. Therapeutic and prophylactic compositions including catalytic biomimetic solids and methods to prepare and use them
RU2241462C2 (ru) 2000-07-28 2004-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новая фармацевтическая композиция
US7074440B2 (en) * 2002-05-01 2006-07-11 Rulin Xiu Compositions and methods for body weight loss
GB0515353D0 (en) * 2005-07-27 2005-08-31 Psimedica Ltd Food
KR100857411B1 (ko) 2006-07-21 2008-09-08 한올제약주식회사 리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및이의 제조 방법
WO2009101110A2 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Alfonso Garcia-Bennet Method for manufacturing mesoporous materials, materials so produced and use of mesoporous materials.
TW200936130A (en) * 2008-02-26 2009-09-01 Lundbeck & Co As H Uses of indane compounds
US20110212055A1 (en) * 2008-03-25 2011-09-01 Commissiong John W Neurodegenerative disorders
JP2012506904A (ja) 2008-10-28 2012-03-22 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 難水溶性成分のためのメソ多孔性材料賦形剤
DE102009026686A1 (de) * 2009-06-03 2010-12-23 Airbus France Anordnung zum Blitzschutz einer elektronischen Einheit
CN103003368B (zh) 2010-03-17 2016-09-21 纳诺洛吉卡股份公司 增强的叶酸荧光材料、材料的多重荧光多孔组合物及其潜在的应用
GB201212866D0 (en) 2012-07-20 2012-09-05 Formac Pharmaceuticals Nv Dry granulates of mesoporous silica powders
EP2919903B1 (en) 2012-11-14 2020-07-22 W.R. Grace & CO. - CONN. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
CN104955446B (zh) 2012-12-21 2017-08-22 财团法人卫生研究院 用于吸收油脂的中孔洞硅奈米粒子

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004345895A (ja) * 2003-05-21 2004-12-09 Ajinomoto Co Inc メソポーラスシリカ及びその製造方法
JP2005289853A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Ajinomoto Co Inc 経口リン酸吸着剤
JP2010065023A (ja) * 2008-08-14 2010-03-25 Lion Corp 脂溶性ビタミンおよび／または脂溶性色素含有粉体
WO2012004291A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Nanologica Ab Improved method for stem cell differentiation in vivo by delivery of morphogenes with mesoporous silica and corresponding pharmaceutical active ingredients.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. MATER., vol. vol.20, JPN6017037135, 2008, pages 3857 - 3866 *
COLLOIDS AND SURFACES A; PHYSICOCHEMICAL AND ENGINEERING ASPECTS, vol. vol.187-188, JPN6017037134, 2001, pages 117 - 122 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2916852T3 (pl) 2021-11-02
JP6421124B2 (ja) 2018-11-07
EP2916852A1 (en) 2015-09-16
CY1124471T1 (el) 2022-07-22
CA3024640A1 (en) 2014-05-15
EP3892285A3 (en) 2021-11-17
US10695294B2 (en) 2020-06-30
WO2014072363A1 (en) 2014-05-15
AU2013343565A1 (en) 2015-05-21
LT2916852T (lt) 2021-06-25
JP6752858B2 (ja) 2020-09-09
HUE055017T2 (hu) 2021-10-28
AU2013343565B2 (en) 2018-07-26
CA3024460A1 (fr) 2018-11-15
PT2916852T (pt) 2021-06-15
JP2019023222A (ja) 2019-02-14
US20150258028A1 (en) 2015-09-17
PH12015501010A1 (en) 2015-07-27
HRP20211036T1 (hr) 2021-10-01
CN105188720A (zh) 2015-12-23
EP2916852B1 (en) 2021-04-14
CN113069467A (zh) 2021-07-06
ZA201502979B (en) 2024-09-25
IL238538B (en) 2019-06-30
BR112015010118A2 (pt) 2017-07-11
US20200390703A1 (en) 2020-12-17
DK2916852T3 (en) 2021-05-10
CA2890171C (en) 2019-01-22
EP3892285A2 (en) 2021-10-13
ES2878017T3 (es) 2021-11-18
CA2890171A1 (en) 2014-05-15
SI2916852T1 (sl) 2021-08-31
IL238538A0 (en) 2015-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6752858B2 (ja) 医薬有効成分又は食品有効成分としての使用のための多孔質シリカ材料
JP6196676B2 (ja) 官能化された炭酸カルシウムを含む速崩性固形投与製剤およびその製造方法
JPWO2005073286A1 (ja) 多孔質セルロース凝集体及びその成型体組成物
CN102008477B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙片药物组合物的制备方法
WO2019235577A1 (ja) 酸化ストレスに起因する疾患の予防又は治療剤
TW201641120A (zh) 可分散的劑型
CN110612123A (zh) 含有微小纤维状纤维素和有效成分的崩解片剂用组合物
Gohel et al. A novel solid dosage form of rifampicin and isoniazid with improved functionality
CN100477999C (zh) 胶体果胶铋分散片
KR102393620B1 (ko) 퀘세틴을 함유하는 나노에멀젼 조성물의 제조방법 및 이를 통해 제조된 퀘세틴을 함유하는 나노에멀젼 조성물
Kumar et al. Modified release bi-layered tablet of melatonin using β-cyclodextrin
US12121612B2 (en) Porous silica material for use as a pharmaceutical or dietary active ingredient
EP2119454A1 (en) Pharmaceutical composition comprising porous dry matrix
EP3931151A1 (en) Highly structured porous silica materials and biological uses thereof
EP3043872A1 (en) Solid compositions based on minerals and orally disintegrating formulations containing the same.
JP2005255619A (ja) 昇華性活性成分および多孔質セルロース粒子含有固形製剤組成物
JP2005255618A (ja) 水難溶性活性成分および多孔質セルロース粒子含有固形製剤組成物。
Murata et al. Functions of chitosan-ferulic acid salt for prevention of hypertension
JP7267083B2 (ja) 還元型コエンザイムｑ１０を含む粉末組成物及び酸化防止剤
RU2646788C2 (ru) Применение соли альгината в качестве сорбента липидов, фармацевтическая композиция и лекарственный препарат для лечения ожирения
CN108148050B (zh) 一种用于宫颈癌治疗的活性药物及其用途
JP2007022981A (ja) 血中アンモニア低減剤および血中アンモニア低減性飲食品
TW200824708A (en) Solid composition

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161101

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20161101

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170828

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171002

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180104

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180305

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180604

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180914

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181015

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6421124

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250