JP2015534962A - 免疫原性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ニューモリシン又は「Ply」とは、肺炎球菌由来の天然若しくは野生型ニューモリシン、組換えニューモリシン、並びにその断片及び/又は変異体を意味する。一実施形態において、ニューモリシンは肺炎球菌由来の天然若しくは野生型ニューモリシン、又は組換えニューモリシンである。
本明細書中で使用される用語「PhtD」(ポリヒスチジントライアドD)は、シグナル配列が結合されている全長タンパク質、又はシグナルペプチド(例えばN末端の20アミノ酸)が除去されている成熟全長タンパク質、並びにその断片、変異体及び/又は融合タンパク質、例えば、国際公開第WO00/37105号の配列番号4を含む。PhtDは「Sp036D」とも呼ばれる。一態様では、PhtDはシグナル配列が結合されている全長タンパク質であり、例えば、国際公開第WO00/37105号の配列番号4である。別の態様では、PhtDは、シグナルペプチド(例えばN末端の20アミノ酸)が除去されている成熟全長タンパク質を含む配列であり、例えば、国際公開第WO00/37105号の配列番号4のアミノ酸21〜838(又は本出願の配列番号1)である。好適には、PhtD配列は、N末端メチオニンを含む。本発明はまた、例えば、国際公開第WO00/37105号、国際公開第WO00/39299号、米国特許第6,699,703号及び国際公開第WO09/12588号に記載されるような、PhtDの免疫原性断片、PhtDの変異体及び/又はPhtDの融合タンパク質であるPhtDポリペプチドを含む。
本明細書中で使用される用語「ヒト用量」とは、ヒト使用に適した体積中にある投薬量を意味する。一般的に、ヒト患者に投与される最終投薬体積(ワクチン組成物体積)は、0.25〜1.5ml、0.2〜1.0ml、又は0.4〜0.6mlであり得る。一実施形態において、ヒト用量は0.5mlである。さらなる実施形態において、ヒト用量は、0.5mlより多く、例えば、0.6、0.7、0.8、0.9又は1mlである。さらなる実施形態において、ヒト用量は、1mlと1.5mlの間である。別の実施形態において、特に免疫原性組成物が小児集団用である場合、ヒト用量は0.5ml未満、例えば、0.25と0.5mlの間であり得る。
本発明の免疫原性組成物は、少なくとも1種のさらなるコンジュゲートされていない又はコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質を含んでもよい。本出願の目的のため、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)及び肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)なる用語は、互換可能であって、互いに同等であると見なされる。一実施形態において、少なくとも1種のさらなるコンジュゲートされていない又はコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質は、ポリヒスチジントライアドファミリー(PhtX)、コリン結合タンパク質ファミリー(CbpX)、CbpXトランケート、LytX(自己溶菌酵素)ファミリー、LytXトランケート、CbpXトランケート-LytXトランケートキメラタンパク質、PcpA(肺炎球菌コリン結合タンパク質A)、PspA(肺炎球菌表面タンパク質A)、PsaA(肺炎球菌表面接着タンパク質A)、Sp128(肺炎連鎖球菌128)、Sp101(肺炎連鎖球菌101)、Sp130(肺炎連鎖球菌130)、SP125(肺炎連鎖球菌125)及びSP133(肺炎連鎖球菌133)からなる群から選択される。さらなる実施形態において、少なくとも1種のさらなるコンジュゲートされていない又はコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質は、コリン結合タンパク質ファミリー(CbpX)、CbpXトランケート、LytXファミリー、LytXトランケート、CbpXトランケート-LytXトランケートキメラタンパク質、PcpA、PspA、PsaA、Sp128、Sp101、Sp130、SP125及びSP133からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、1種以上(例えば、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23種)の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートをさらに含む。莢膜糖なる用語は、莢膜多糖に由来し得る莢膜の多糖及びオリゴ糖を含む。オリゴ糖は、少なくとも4個の糖残基を含有する。コンジュゲート及びコンジュゲートされたなる用語は、担体タンパク質に共有結合した莢膜糖に関連する。
本発明の免疫原性組成物に存在する糖コンジュゲートは、いずれかのコンジュゲーション技術を用いて担体タンパク質にコンジュゲートされ得る。
一般的に、本発明の免疫原性組成物は、コンジュゲートあたり0.1〜20μg、1〜5μg、1〜10μg又は1〜3μgの糖の用量を含んでもよい。
一実施形態において、組成物は、リポソームの形態で提示される、QS21、モノホスホリルリピドA(MPL)、リン脂質及びステロールを含むアジュバントを含まない。リポソームの形態で提示されるQS21、モノホスホリルリピドA(MPL)、リン脂質及びステロールを含むアジュバントを含む組成物は、PCT出願第WO2012/156391号に記載されている。一実施形態において、免疫原性組成物は、QS21含むアジュバントを含まない。さらなる実施形態において、免疫原性組成物は、モノホスホリルリピドA(MPL)を含むアジュバントを含まない。一実施形態において、免疫原性組成物は、QS21及びMPLをともに含まない。QS21は、キラヤ(Quillaja saponaria)木に由来するアジュバントである。
本発明は、本発明の免疫原性組成物を含むワクチンを提供する。本発明の「免疫原性組成物」に関する本明細書中の実施形態はまた、本発明の「ワクチン」に関する実施形態にも適用可能であり、逆もまた同様である。一実施形態において、ワクチンは、本発明の免疫原性組成物及び製薬上許容可能な賦形剤を含む。
「約」又は「およそ」は、本発明の目的で、所与の数字の上下10%の範囲内と定義される。
臨床試験研究用のワクチンの生成
6種のワクチンを設計した:
プロテインDにコンジュゲートされた血清型1由来の1μgの莢膜糖(1-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型4由来の3μgの莢膜糖(4-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型5由来の1μgの莢膜糖(5-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型6B由来の1μgの莢膜糖(6B-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型7F由来の1μgの莢膜糖(7F-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型9V由来の1μgの莢膜糖(9V-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型14由来の1μgの莢膜糖(14-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型23F由来の1μgの莢膜糖(23F-PD)
破傷風トキソイドにコンジュゲートされた血清型18C由来の3μgの莢膜糖(18C-TT)
ジフテリア毒素にコンジュゲートされた血清型19F由来の1μgの莢膜糖(19F-DT)
10μgのdPly
10μgのPhtD
プロテインDにコンジュゲートされた血清型1由来の1μgの莢膜糖(1-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型4由来の3μgの莢膜糖(4-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型5由来の1μgの莢膜糖(5-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型6B由来の1μgの莢膜糖(6B-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型7F由来の1μgの莢膜糖(7F-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型9V由来の1μgの莢膜糖(9V-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型14由来の1μgの莢膜糖(14-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型23F由来の1μgの莢膜糖(23F-PD)
破傷風トキソイドにコンジュゲートされた血清型18C由来の3μgの莢膜糖(18C-TT)
ジフテリア毒素にコンジュゲートされた血清型19F由来の1μgの莢膜糖(19F-DT)
30μgのdPly
30μgのPhtD
プロテインDにコンジュゲートされた血清型1由来の1μgの莢膜糖(1-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型4由来の3μgの莢膜糖(4-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型5由来の1μgの莢膜糖(5-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型6B由来の1μgの莢膜糖(6B-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型7F由来の1μgの莢膜糖(7F-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型9V由来の1μgの莢膜糖(9V-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型14由来の1μgの莢膜糖(14-PD)
プロテインDにコンジュゲートされた血清型23F由来の1μgの莢膜糖(23F-PD)
破傷風トキソイドにコンジュゲートされた血清型18C由来の3μgの莢膜糖(18C-TT)
ジフテリア毒素にコンジュゲートされた血清型19F由来の1μgの莢膜糖(19F-DT)
30μgのdPly
30μgのPhtD
dPlyの調製: 肺炎球菌ニューモリシンは、ホルムアルデヒド解毒を用いて、国際公開第WO2004/081515号及び国際公開第WO2006/32499号に記載されるように調製し、解毒した。
PhtDの発現: PhtDタンパク質は、ヒスチジントライアドの存在によって特徴付けられる、肺炎球菌ヒスチジントライアド(Pht)タンパク質ファミリーのメンバーである。PhtDは、838aaの分子であり、5個のヒスチジントライアドを有する(MedImmune国際公開第WO00/37105号を参照されたい、アミノ酸配列について配列番号4及びDNA配列について配列番号5)。PhtDはまた、中央においてプロリンリッチ領域(アミノ酸位置348〜380)を含有する。PhtDは、20aaのN末端シグナル配列を有する。PhtDの調製及び精製は、国際公開第WO2007/071710号に記載されている(例えば、実施例1bを参照されたい)。
プロテインDを国際公開第WO2007/071710号に記載されるように発現させた。
精製された肺炎球菌多糖を作製する方法は当該技術分野において周知である。これらの実施例の目的のために、多糖は、基本的には、EP072513に記載されるように、又は密接に関連した方法によって作製された。コンジュゲーション前に、多糖は、後述するマイクロ流体化によってサイズ変更されてもよい。
18Cをリンカー-アジピン酸ジヒドラジド(ADH)を介して担体タンパク質に連結させた。
破傷風トキソイドを誘導体化するために、精製されたTTを0.2M NaCl中に25mg/mlで希釈し、ADHスペーサーを0.2Mの最終濃度に達するように添加した。スペーサーの溶解が完了したとき、pHを6.2に調整した。次に、EDAC(1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド)を0.02Mの最終濃度に達するように添加し、混合物をpH調節下で1時間撹拌した。少なくとも30分間、25℃にてpHを9.0まで増加させることによって縮合反応を停止させた。
コンジュゲーションパラメータの詳細を表1に見出だすことができる。
「μ流体」が列の見出しに見られる場合、コンジュゲーション前にマイクロ流体化によって糖をサイズ変更したことを示す。マイクロ流体化後の糖のサイズを表2に示す。
0.15M NaClで平衡化したセファクリルS400HRゲル濾過カラムを用いたゲル濾過によって、コンジュゲートを精製し(ただし、S500HRを18C用のバッファーとして使用し、1.15M NaCl pH6.2を含有する20mM酢酸を19A用に使用した)、小分子(DMAPを含む)、並びにコンジュゲートされていない糖及びタンパク質を除いた。反応成分の様々な分子サイズに基づいて、PS-PD、PS-TT、PS-CRM197又はPS-DTコンジュゲートを最初に溶出させ、続いて遊離PS、次に遊離タンパク質担体、最後にDMAPと他の塩(NaCl、グリシン)を溶出させる。
成人において行った高用量及び低用量のdPly及びPhtDを含むワクチンの有効性を研究するための臨床試験
臨床試験を、7つの並行グループを用いて行った。
ワクチン接種後31日間の追跡期間中の応答型(solicited)及び/又は非応答型の局所的及び全身的AE(有害事象)の発生率を、症状の種類、強度及びワクチン接種に対する関連性にしたがって、それぞれのワクチン投薬の後と全体の後で、95%CI(信頼区間)で計算した。ワクチン接種後7日間の追跡期間中に報告されたそれぞれの局所的及びそれぞれの全身的応答型症状の発生率を、症状の種類、強度及びワクチン接種に対する関連性にしたがって、それぞれのワクチン投薬の後と全体の後で、95%CIで計算した。ワクチン接種後31日間の追跡期間内に報告された非応答型症状を有する被験体/用量のパーセンテージを、強度及びワクチン接種に対する関連性にしたがって95%CI(信頼区間)で、国際医薬用語集(MedDRA)にしたがいまとめた。ワクチン接種後7日間の追跡期間中、及びワクチン接種後31日間の追跡期間中の同時の解熱剤/医薬の患者数を、それぞれのワクチン投薬の後と全体の後で、95%CIで計算した。全研究期間中に報告された重篤な有害事象(SAE)及び有害事象(単数又は複数)に起因する離脱を詳細に記載した。それぞれの血液学及び生化学パラメータについて、正常範囲未満、正常範囲内及び正常範囲を超えるレベルを有する被験体の数とパーセンテージを、それぞれの評価された時点で研究グループごとに一覧にした。等級分けと基準(基準: 0日目の評価)からの等級の変化を、それぞれの評価された時点で研究グループごとにまとめた。それぞれの尿パラメータについて、等級分け、及び基準(基準: 0日目の評価)からの等級の変化を、それぞれの評価された時点で研究グループごとにまとめた。経時的に検尿で定量されたpHを研究グループごとに示した。
全ての被験体について、全静脈血のおよそ20mLのサンプルを、血清学的検査のために、来診1[Pre]、来診4[(PI(D30)(30日目での投薬I後)]及び来診8[(PII(D90)(90日目での投薬II後)]に回収した。血液を遠心分離し、血清を分離した後、スポンサーに回収されるまで、サンプルを-20℃で保存した。血清の分注液(およそ10mL)を、以下の段落に記載される血清学的試験のためにGSK Biologicalsに送付した。
マイクロタイタープレートを、精製された血清型特異的肺炎球菌PS(多糖)を用いて被覆し、メチル化したヒト血清アルブミン(PSに応じて0.5〜7.5μg/ml)と混合する。血清サンプルを、10μg/mlのCWPS(莢膜壁多糖)(SSI)及び2μg/mlの血清型22FのPS(ATCC)を含有する吸着緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水[PBS]、10%ウシ胎仔血清[FCS]、0.1%ポリビニルアルコール)に希釈し、一晩4℃にてインキュベートする。89-SF参照血清サンプル(FDA)(89-SFは世界保健機関によって調整(calibrate)された参照血清の番号である)を、同じ吸着緩衝液であるが、10μg/mlのCWPSのみを含む該吸着緩衝液に希釈し、混合物を一晩4℃にてインキュベートする。標準血清サンプル89-SFに対して調整された内部参照血清サンプルは、全てのプレートに含まれる。作業標準血清サンプルとは異なり、WHOの推奨に沿って、89-SF参照血清サンプルは、22Fではなく、CWPSのみで予め吸着される。これは、89-SF参照血清サンプルの抗PS濃度の値が、22F PSの使用なしに割り当てられているためである。結合した抗体を、アルカリホスファターゼをコンジュゲートさせた抗ヒトIgGを用いることによって検出する。
OPAアッセイを以下の通り行う: 血清サンプルを40分間、56℃にて加熱し、いずれもの残存する内因性補体を不活性化する。それぞれ1:2に希釈した血清サンプルの25μlの分注液を、96ウェルの丸底マイクロタイタープレート(Nalge Nunc International、Rochester、NY、USA)のウェルあたり、25μlのOPA緩衝液(ハンクス平衡塩溶液又はHBSS-14.4%不活性化FBS(ウシ胎仔血清))中に連続して2倍希釈する。特定の肺炎球菌血清型について既知のオプソニン食作用力価を有する2つの陽性対照サンプルを、アッセイ有効性を決定するためにそれぞれのアッセイプレート上で試験する。1つの列には、血清サンプルを添加せず、オプソニン食作用抗体の非存在下で、0%死滅に対応する平均CFU(コロニー形成単位)を推定する。その後、例えば、4/2/2.82比(体積/体積/体積(v/v/v)、該比は、補体のロットに依存して変更してもよい)である活性化HL-60細胞(1×107細胞/ml)、新たに融解した肺炎球菌のワーキングシード(working seed)及び新たに融解したベビーウサギ補体の25μlの混合物を、希釈した血清に添加し、最終体積を50μlとする。結果として、血清サンプルの最終連続希釈は1:8〜1:1024である。アッセイプレートを、食作用プロセスを促進させるために、環状に振とう(210rpm)させながら、2時間、37℃にてインキュベートする。少なくとも1分間、氷上にマイクロプレートを置くことによって反応を停止させる。次に、プレートのそれぞれのウェルの20μlの分注液を96ウェル平底マイクロプレート(Nalge Nunc International)の対応するウェルに移し、100μlのTodd-Hewitt Broth-0.9%寒天をそれぞれのウェルに添加する。37℃、5%CO2にて一晩インキュベートした後、寒天中に出現する肺炎球菌コロニーを、自動化画像分析システム(KS 400、Zeiss、Oberkochen、Germany)を用いてカウントする。血清サンプルを含まない8個のウェルを、ウェルあたりの肺炎球菌数を決定するために、細菌対照として使用する。対照ウェルのCFUの平均数を決定し、それぞれの血清サンプルについて死滅活性の計算に用いる。血清サンプルについてのOPA力価を、肺炎球菌の50%死滅を促進することができる血清の逆希釈によって決定する。オプソニン食作用力価を、4パラメータ曲線フィット分析を用いることによって計算する。それぞれのサンプル力価を、それぞれのアッセイに含まれる2つの陽性対照サンプルの実測力価/既知力価の平均比に基づいた調整係数を通じて調整した。全ての血清型のカットオフOPA力価は、逆血清希釈8である。8未満のOPA力価を有する血清サンプルを、データ分析の目的で4の力価に割り当てる。
プレートを、ウェルあたり100μlの、PBS中の2μg/mlのPhtD(1021μg/ml)、TR034(Na 50mM pH9.5)中の3μg/mlのPly(3675μg/ml)を用いて一晩4℃にて被覆する。
免疫原性分析は、免疫原性についてのプロトコールに従う(ATP)コホートについて行った。被験体の5%未満を免疫原性についてのATPコホートから除外したため、全体のワクチン接種コホートにおける第2の分析は行わなかった。血清を、dPly、PhtD、並びに肺炎連鎖球菌の莢膜糖血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及び23Fに対する抗体の存在について分析した。
全ての候補ワクチン製剤は、安全であり、十分に許容された。血液学、生化学及び尿パラメータの臨床的に有意な変化は、経時的に観察されなかった。
乳幼児において行われた高用量及び低用量のdPly及びPhtDを含むワクチンの有効性を研究するための臨床試験
生後6カ月(エポック1)の期間にDTPa-HBV-IPV/Hibワクチンと共投与される3回投薬の一次ワクチン接種コースとして、及び12〜15カ月齢(エポック2)で追加抗原投与として与えられる、GlaxoSmithKline(GSK) Biologicalsの肺炎連鎖球菌タンパク質含有ワクチンの2つの製剤の安全性、反応原性及び免疫原性を評価するための第II相の無作為化され、制御された、試験者盲検試験。
グループ内評価(記述的分析):
7日間(0日目〜6日目)の応答型の追跡期間中のそれぞれ個々の応答型の局所的及び全身的AE(有害事象)を報告する被験体のパーセンテージを、それぞれのワクチン投薬後と全体的な一次投薬後に、それぞれのグループについて正確に95% CI(信頼区間)で一覧にした。それぞれ個々の応答型の局所的及び全身的AEが引き続いて起こる投薬のパーセンテージを、完全な一次ワクチン接種経過にわたって、それぞれのグループについて正確に95% CIで一覧にした。同じ集計を、グレード3の応答型AEについて、及びワクチン接種と因果関係がある応答型AEについて行った。赤み及び腫れについて、グレード2又は3のAEもまた一覧にした。発熱の発生を0.5℃の累積増分ごとに報告した。また、それぞれ個々の応答型の有害事象に関する上記集計の全ては、それぞれのワクチン接種後の4日間の追跡期間(0日目〜3日目)に行った。
エポック001中の来診1と来診4で血液サンプルを回収した。血液を遠心分離し、血清を分離した後、スポンサーに回収されるまで、サンプルを-20℃で保存した。血清の分注液(およそ2.5mL)を、以下の段落に記載される血清学的試験のためにGSK Biologicalsに送付した。
安全性分析を全ワクチン接種コホートについて行った。7日間のワクチン接種後期間中の応答型有害事象。
31日間の一次ワクチン接種後期間中:
10PCV/dPly/PhtD-10-AlPO4、10PCV/dPly/PhtD-30-AlPO4、10PCV及びPrev13グループにおけるそれぞれ16.9%、21.1%、20.1%及び19.7%の投薬の後に、少なくとも1つの非応答型のAEが続いた。
一次エポック(投薬1から最大来診4まで)中に、少なくとも1つのSAEが、20人の被験体について報告された: 10PCV/dPly/PhtD-10-AlPO4グループにおける146人のワクチン接種された被験体のうち5人(3.4%)、10PCV/dPly/PhtD-30-AlPO4グループにおける142人のワクチン接種された被験体のうちの2人(1.4%)、10PCVグループにおける145人のワクチン接種された被験体のうちの10人(6.9%)、及びPrev13グループにおける142人のワクチン接種された被験体のうちの3人(2.1%)。これらのうち、10Pnグループにおける31日間の追跡期間中に、グレード3のAEとして報告された1つのSAE(低張性低応答性エピソード)は、ワクチン接種と因果関係があると研究者らによってみなされた。来診4の時点では解決されなかった10Pnグループにおける1つのSAE(精神運動遅滞)を除いて、全てのSAEは後遺症を伴わないで解決された。致命的なSAEは報告されなかった。
10PCVグループにおける1人の被験体(被験体番号607)は、ワクチン接種と因果関係があると研究者らによってみなされたSAE(低張性低応答性エピソード)に起因して、本研究から離脱した。この事象は、6日後、後遺症を伴わないで解決された。
これらの結果は、10PCV/dPly/PhtD-10-AlPO4及び10PCV/dPly/PhtD-30-AlPO4ワクチンが、全てのワクチン抗原(すなわち、dPly及びPhtD肺炎球菌タンパク質、肺炎球菌血清型特異的な莢膜多糖及びNTHiプロテインD)に対する免疫応答を誘導したことを示唆した。
PE-PilA融合タンパク質を含む多価ワクチンの製剤化
3種のワクチンを設計した:
抗原を実施例1に記載されるように調製した。PEPilA抗原は、国際公開第WO2012/139225号に記載されているように調製した。
10Vワクチンは、1、3、1、1、1、1、1、3、3、1μgのヒト用量でともにリン酸アルミニウムに吸着させた肺炎連鎖球菌の莢膜糖血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及び23Fコンジュゲートを含有する(糖は、リン酸アルミニウムに個別に吸着され、次に、一緒に混合し、リン酸アルミニウムのレベルを500μgに調整した)。
マウスにおける10V、12V及び12V+タンパク質ワクチンの免疫原性の比較
抗肺炎球菌多糖PS(多糖)ELISAの説明
マイクロプレートを、莢膜多糖(CPS)(ウェルあたり100μlの、PBS中の2.5μg/mlのPS1及びPS3、5μg/mlのPS4、5、6A、6B、7F、9V若しくは14、10μg/mlのPS19A及び23F又は40μg/mlのPS18C及びPS19F)を用いて2時間、37℃にて被覆した。プレートをNaCl 150mM(0.9%)-ポリソルベート20 0.05%で3回洗浄した。血清を、CPS(2.5mg/mlであった6A及び6Bを除いて、1mg CPS/mlの未希釈血清)V/Vを含有するPBS-ポリソルベート20 0.05%に希釈し(6Aと6Bについては1/2及び他の血清型については1/10)、1時間、37℃にてインキュベートし、CPSに対する抗体を中和した。「マウスにおける3種のワクチン製剤の免疫原性」と題する節において記載したように免疫付与されたマウス由来の血清又は参照血清(クロムピュアマウスIgGを用いて調整された内部参照)をマイクロウェルに添加し、PBS、ポリソルベート20 0.05%中に連続希釈して100μl(2倍希釈段階)とした。プレートを30分間、室温にて撹拌下でインキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、ペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗マウスIgG抗体(ウェルあたり100μl)を添加し、プレートを振とうしながら30分間、室温にてインキュベートした。洗浄後、基質(10mlのクエン酸塩0.1M pH4.5〜4.6と5μlのH2O2中の4mgのOPDA(オルトフェニレン-ジアミン))を各ウェルに添加し(100μl)、プレートを15分間、暗所にてインキュベートした。HCl 1N(50μl)の添加によって反応を停止させた。分光光度計を用いて、490nm又は参照として620nmで吸光度を読み取った。発色は血清中に存在する抗体量に正比例する。
プレートを、一晩、4℃にて、ウェルあたり100μlの、炭酸塩緩衝液pH9.6中の2μg/mlのPD(1mg/ml)、2μg/mlのPE(1500μg/ml)、2μg/mlのPilA(3660μg/ml)を用いて被覆した。プレートをNaCl 0.9%、ポリソルベート20 0.05%で4回洗浄した。PE及びPilA ELISAについて、プレートを30分間、室温にて(振とうしながら)PBS-BSA1%を用いて飽和させた。洗浄後、「マウスにおける3種のワクチン製剤の免疫原性」と題する節において記載したように免疫付与されたマウス由来の血清又は参照血清(クロムピュアマウスIgGを用いて調整された内部参照)をマイクロウェルに添加し、PBS、ポリソルベート20 0.05%(PDアッセイ用)及びPBS、ポリソルベート20 0.05%、BSA 0.1%(PE及びPilAアッセイ用)中に連続希釈して100μl(2倍希釈段階)とした。次に、プレートを撹拌しながら30分間、室温にてインキュベートした。洗浄後、プレートを振とうしながら室温にて30分間、ペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗マウスIgG抗体(ウェルあたり100μl)とともにインキュベートした。次に、プレートを上記のように洗浄し、基質コンジュゲート(10mlのクエン酸塩0.1M pH4.5〜4.6及び5μlのH2O2中の4mgのOPDA(オルトフェニレン-ジアミン))を暗所にて15分間、それぞれのウェルに添加した(100μl)。HCl 1N 50μlの添加によって反応を停止させ、吸光度を490nm(参照については620nm)で読み取った。
プレートを、ウェルあたり100μlの、1μg/mlのPhtD(1021μg/ml)又は4μg/mlのPly(367μg/ml)を用いて、2時間、37℃にて被覆した。次に、プレートをNaCl 0.09%、ポリソルベート0.05%で3回洗浄した。洗浄後、「マウスにおける3種のワクチン製剤の免疫原性」と題する節において記載したように免疫付与されたマウス由来の血清又は参照(クロムピュアマウスIgGを用いて調整された内部参照)をマイクロウェルに添加し、PBS、ポリソルベート20 0.05%に連続希釈して100μl(2倍希釈段階)とした。プレートを撹拌しながら30分間、室温にてインキュベートした。洗浄後、プレートを振とうしながら室温にて30分間、ペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗マウスIgG抗体(ウェルあたり100μl)とともにインキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、基質コンジュゲート(10mlのクエン酸塩0.1M pH4.5及び5μlのH2O2中の4mgのOPDA)を暗所にて15分間、それぞれのウェルに添加した(100μl)。HCl 1N 50μlの添加によって反応を停止させ、吸光度を490nm(参照フィルターについては620nm)で読み取った。
血清サンプルを45分間、56℃にて加熱し、いずれもの残存する内因性補体を不活性化した。それぞれ1:2に希釈した血清サンプルの25μlの分注液を、96ウェルの丸底マイクロタイタープレートのウェルあたり、25μlのOPA緩衝液(HBSS(ハンクス平衡塩溶液)-14.4%不活性化FCS(ウシ胎仔血清))中に連続して2倍希釈した。その後、例えば、4/2/1比(v/v/v)(血清型1、6B及び6Aを除くが、その比は4/2/2であった)である活性化HL-60細胞(1×107細胞/ml)、新たに融解した肺炎球菌のワーキングシード及び新たに融解したベビーウサギ補体の25μlの混合物を、希釈した血清に添加し、最終体積を50μlとした。アッセイプレートを、食作用プロセスを促進させるために環状に振とう(210rpm)させながら、2時間、37℃にてインキュベートした。少なくとも1分間、氷上にマイクロプレートを置くことによって、反応を停止させ、使用するまでプレートを氷上に維持する。次に、プレートのそれぞれのウェルの20μlの分注液を96ウェル平底マイクロプレートの対応するウェルに移し、50μlのTodd-Hewitt Broth-0.9%寒天をそれぞれのウェルに添加した。37℃、5%CO2にて一晩インキュベートした後、寒天中に出現した肺炎球菌コロニーを、自動化画像分析システム(KS 400、Zeiss、Oberkochen、Germany)を用いてカウントした。血清サンプルを含まない8個のウェルを、ウェルあたりの肺炎球菌数を決定するために、細菌対照として使用した。対照ウェルのCFUの平均数を決定し、それぞれの血清サンプルについて死滅活性の計算に用いた。血清サンプルについてのOPA力価を、肺炎球菌の50%死滅を促進することができる血清の逆希釈によって決定した。オプソニン食作用力価を、4パラメータ曲線フィット分析を用いることによって計算した。
27匹の雌性Balb/cマウスの2つのグループに、タンパク質単独(PhtD、dPly及びPEPilA-結果を示さず)、Prevnar 13(商標、市販の連鎖球菌ワクチン-結果を示さず)、10V、12V(DSP2A017)及び12V+タンパク質(DSP2A012)GMPロットを含む異なる製剤の1/10のヒト用量を用いて、0日目、14日目及び28日目に筋肉内(IM)注射によって免疫付与した。マウスは、異なる肢(臨床試験において、乳幼児の異なる部位での共投与を模倣している)に、Infanrix Hexa(商標、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、線維状赤血球凝集素、パータクチン、B型肝炎表面抗原、不活性化ポリオウイルス1型、2型及び3型、並びにインフルエンザ菌b糖(PRP)を含むワクチン)の1/10のヒト用量を受けた。
モルモットにおける10V、12V及び12V+タンパク質ワクチンの免疫原性の比較
ELISA抗肺炎球菌多糖PSの説明
マイクロプレートを、2時間、37℃にて、ウェルあたり100μlの、PBS中、2.5μg/mlのPS1、5μg/mlのPS4、5、6A、6B、7F、9V若しくは14、10μg/mlのPS19A及び23F、40μg/mlのPS18C及びPS19F又は参照ウェルについて2μg/mlに希釈したアフィニピュアヤギ抗モルモットIgG(2.4mg/ml)を用いて被覆した。プレートをNaCl 150mM(0.9%)-ポリソルベート20 0.05%で3回洗浄した。それぞれのグループ由来のプールされた血清を、CPS(2.5mg/mlの6Aと6Bを除いて、1mg CPS/mlの未希釈血清)V/Vを含有するPBS-ポリソルベート20 0.05%中に希釈し(PS 6Aと6Bについては1/2、他の全ての血清型については1/10)、1時間、37℃にてインキュベートし、CPSに対する抗体を中和した。「モルモットにおける3種のワクチン製剤の免疫原性」と題する節において記載したように免疫付与されたモルモット由来の血清をマイクロウェルに添加し、PBS-ポリソルベート20 0.05%中に連続希釈して100μl(2倍希釈段階)とし、又は参照血清(PBS-ポリソルベート20 0.05%中で0.25μg/mlに希釈したクロムピュアモルモットIgG(11mg/ml))を添加した。プレートを30分間、室温にて撹拌下でインキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、ペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗モルモットIgG抗体(ウェルあたり100μl)を添加し、プレートを振とうしながら30分間、室温にてインキュベートした。洗浄後、基質(10mlのクエン酸塩0.1M pH4.5〜4.6と5μlのH2O2中の4mgのOPDA)を各ウェルに添加し(100μl)、15分間、暗所にてインキュベートした。HCl 1Nの添加によって反応を停止させた。分光光度計を用いて、490nm(参照について620nm)で吸光度を読み取った。発色は血清中に存在する抗体量に正比例する。
プレートを、2時間、37℃にて、ウェルあたり100μlの、PBSにおける炭酸塩緩衝液pH9.6中の2μg/mlのPD(1mg/ml)、2μg/mlのPE(1500μg/ml)、若しくは2μg/mlのPilA(3660μg/ml)、又はPBS中の参照ウェルについては2μg/mに希釈したアフィニピュアヤギ抗モルモットIgG(2.4mg/ml)を用いて被覆した。プレートをNaCl 0.9%、ポリソルベート20 0.05%で4回洗浄した。PE及びPilA ELISAについて(このステップはPDとPly ELISAについて行われなかった)、プレートを30分間、室温にてPBS-BSA1%を用いて飽和させた。洗浄後、「モルモットにおける3種の製剤の免疫原性」と題する節において記載したように免疫付与されたモルモット由来の血清又は参照血清サンプル(クロムピュアモルモットIgGを用いて調整された内部参照)をマイクロウェルに添加し、PBS、ポリソルベート20 0.05%(PD ELISA用)、及びPEとPilA ELISA用のPBS、ポリソルベート20 0.05%、BSA 0.1%中に連続希釈して100μl(2倍希釈段階)とした。プレートを30分間、室温にてインキュベートした。洗浄後、プレートを振とうしながら室温にて30分間、ペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗モルモットIgG抗体(ウェルあたり100μl)とともにインキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、基質コンジュゲート(10mlのクエン酸塩0.1M pH4.5〜4.6及び5μlのH2O2中の4mgのOPDA)を暗所にて15分間、それぞれのウェルに添加した(100μl)。HCl 1N 50μlの添加によって反応を停止させ、吸光度を490nm(参照フィルターについては620nm)で読み取った。
プレートを、ウェルあたり100μlの、PBS中の1μg/mlのPhtD(1021μg/ml)又は2μg/mlのPly(376μg/ml)を用いて、2時間、37℃にて被覆した。次に、プレートをNaCl 0.9%、ポリソルベート20 0.05%で4回洗浄した。洗浄後、「モルモットにおける3種のワクチン製剤の免疫原性」と題する節において記載したように免疫付与されたモルモット由来の血清又は参照(クロムピュアモルモットIgGを用いて調整された内部参照)をマイクロウェルに添加し、PBS、ポリソルベート20 0.05%に連続希釈して100μl(2倍希釈段階)とした。プレートを撹拌しながら30分間、室温にてインキュベートした。洗浄後、プレートを振とうしながら室温にて30分間、ペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗モルモットIgG抗体(ウェルあたり100μl)とともにインキュベートした。プレートを上記のように洗浄し、基質コンジュゲート(10mlのクエン酸塩0.1M pH4.5〜4.6及び5μlのH2O2中の4mgのOPDA)を暗所にて15分間、それぞれのウェルに添加した(100μl)。HCl 1N 50μlの添加によって反応を停止させ、吸光度を490nm(参照フィルターについては620nm)で読み取った。
血清サンプルを45分間、56℃にて加熱し、いずれもの残存する内因性補体を不活性化した。それぞれ1:2に希釈した血清サンプルの25μlの分注液を、96ウェルの丸底マイクロタイタープレートのウェルあたり、25μlのOPA緩衝液(HBSS(ハンクス平衡塩溶液)-14.4%不活性化FCS(ウシ胎仔血清))中に連続して2倍希釈した。その後、例えば、4/2/1比(v/v/v)(血清型1、6B及び6Aを除くが、その比は4/2/2であった)である活性化HL-60細胞(1×107細胞/ml)、新たに融解した肺炎球菌のワーキングシード及び新たに融解したベビーウサギ補体の25μlの混合物を、希釈した血清に添加し、最終体積を50μlとした。アッセイプレートを、食作用プロセスを促進させるために環状に振とう(210rpm)させながら、2時間、37℃にてインキュベートした。少なくとも1分間、氷上にマイクロプレートを置くことによって、反応を停止させた(プレートは、さらに使用するまで氷上に維持しなければならない)。次に、プレートのそれぞれのウェルの20μlの分注液を96ウェル平底マイクロプレートの対応するウェルに移し、50μlのTodd-Hewitt Broth-0.9%寒天をそれぞれのウェルに添加した。37℃、5%CO2にて一晩インキュベートした後、寒天中に出現する肺炎球菌コロニーを、自動化画像分析システム(KS 400、Zeiss、Oberkochen、Germany)を用いてカウントした。血清サンプルを含まない8個のウェルを、ウェルあたりの肺炎球菌数を決定するために、細菌対照として使用した。対照ウェルのCFUの平均数を決定し、それぞれの血清サンプルについて死滅活性の計算に用いた。血清サンプルについてのOPA力価を、肺炎球菌の50%死滅を促進することができる血清の逆希釈によって決定した。オプソニン食作用力価を、4パラメータ曲線フィット分析を用いることによって計算した。
17匹のモルモットの2つのグループに、タンパク質単独(PhtD、dPly及びPEPilA-結果を示さず)、Prevnar 13(商標、市販の連鎖球菌ワクチン-結果を示さず)、10V、12V(DSP2A017)及び12V+タンパク質(DSP2A012)GMPロットを含む異なる製剤の1/4ヒト用量を用いて、0日目、14日目及び28日目に筋肉内(IM)注射によって免疫付与した。モルモットは、異なる肢(臨床試験において、乳幼児の異なる部位での共投与を模倣している)に、Infanrix Hexa(商標、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、線維状赤血球凝集素、パータクチン、B型肝炎表面抗原、不活性化ポリオウイルス1型、2型及び3型、並びにインフルエンザ菌b糖(PRP)を含むワクチン)の1/4のヒト用量を受けた。
Claims (79)
- ヒト用量あたり、26μg〜45μg(例えば、26μg〜40μg、28μg〜35μg又は約30μg)の解毒されたニューモリシン(dPly)を含む免疫原性組成物。
- ニューモリシンが化学的に解毒されている、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- ニューモリシンが遺伝子的に解毒されている、請求項1又は2に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、PhtD(ポリヒスチジントライアドファミリーD)をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、ヒト用量あたり、26μg〜45μg(例えば、26μg〜40μg、28μg〜35μg又は約30μg)のPhtDを含む、請求項4に記載の免疫原性組成物。
- ヒト用量あたり、26μg〜45μg(例えば、26μg〜40μg、28μg〜35μg又は約30μg)のPhtDを含む免疫原性組成物。
- PhtD(ポリヒスチジントライアドファミリーD)が、国際公開第WO00/37105号の配列番号4のアミノ酸21〜838の配列に対して少なくとも85%、90%、95%、98%、99%又は100%同一なアミノ酸配列を含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 組成物が、解毒されたニューモリシン(dPly)をさらに含む、請求項6又は7に記載の免疫原性組成物。
- 組成物が、ヒト用量あたり、26μg〜45μg(例えば、26μg〜40μg、28μg〜35μg又は約30μg)の解毒されたニューモリシン(dPly)を含む、請求項8に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、0.2〜1.0mlの投薬体積を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、0.5mlの投薬体積を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1種のさらなるコンジュゲートされていない又はコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1種のさらなるコンジュゲートされていない又はコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質が、ポリヒスチジントライアドファミリー(PhtX)、コリン結合タンパク質ファミリー(CbpX)、CbpXトランケート、LytX(自己溶菌酵素)ファミリー、LytXトランケート、CbpXトランケート-LytXトランケートキメラタンパク質、PcpA(肺炎球菌コリン結合タンパク質A)、PspA(肺炎球菌表面タンパク質A)、PsaA(肺炎球菌表面接着タンパク質A)、Sp128(肺炎連鎖球菌128)、Sp101(肺炎連鎖球菌101)、Sp130(肺炎連鎖球菌130)、SP125(肺炎連鎖球菌125)及びSP133(肺炎連鎖球菌133)からなる群から選択される、請求項12に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1種のさらなるコンジュゲートされていない又はコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質が、PhtB、PhtE、PhtA又はPhtBD若しくはPhtDE融合タンパク質からなる群から選択されるポリヒスチジントライアドファミリー(PhtX)タンパク質を含む、請求項13に記載の免疫原性組成物。
- 組成物が、ヒト用量あたり、1μg〜100μg、1μg〜50μg、1μg〜20μg、28μg〜35μg、約10μg又は約30μgの少なくとも1種のさらなるコンジュゲートされていない又はコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌タンパク質を含む、請求項12〜14のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が水中油型アジュバントを含まない、請求項1〜15のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、リポソームの形態で提示される、QS21、モノホスホリルリピドA(MPL)、リン脂質及びステロールを含むアジュバントを含まない、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、QS21を含むアジュバントを含まない、請求項1〜17のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、モノホスホリルリピドA(MPL)を含むアジュバントを含まない、請求項1〜18のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、1種以上(例えば、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22又は23種)の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートをさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型1糖を含む、請求項20に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型4糖を含む、請求項20又は21に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型5糖を含む、請求項20〜22のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型6B糖を含む、請求項20〜23のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型7F糖を含む、請求項20〜24のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型9V糖を含む、請求項20〜25のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型14糖を含む、請求項20〜26のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型18C糖を含む、請求項20〜27のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型19F糖を含む、請求項20〜28のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型23F糖を含む、請求項20〜29のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型3糖を含む、請求項20〜30のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型6A糖を含む、請求項20〜31のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型19A糖を含む、請求項20〜32のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型33F糖を含む、請求項20〜33のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートされた血清型22F糖を含む、請求項20〜34のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、破傷風トキソイド(TT)、TTの断片C、ジフテリアトキソイド、CRM197(交差反応物質197)、解毒されたニューモリシン、プロテインD(インフルエンザ菌由来)、PhtD(ポリヒスチジントライアドD)、PhtDE(ポリヒスチジントライアドDとポリヒスチジントライアドEの融合タンパク質)及びN19からなる群から独立して選択される担体タンパク質にコンジュゲートされる、請求項20〜35のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、全て独立してCRM197にコンジュゲートされる、請求項20〜36のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型1糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項21に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型4糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項22に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型5糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項23に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型6B糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項24に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型7F糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項25に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型9V糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項26に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型14糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項27に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた血清型18C糖が、破傷風トキソイド又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項28に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた19F糖が、ジフテリアトキソイド又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項29に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた23F糖が、プロテインD又はCRM197にコンジュゲートされる、請求項30に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた6A糖が、CRM197にコンジュゲートされる、請求項32に記載の免疫原性組成物。
- コンジュゲートされた19A糖が、CRM197にコンジュゲートされる、請求項33に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートの少数が、プロテインDにコンジュゲートされる、請求項20〜49のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、プロテインDにコンジュゲートされた血清型1糖、プロテインDにコンジュゲートされた血清型4糖、プロテインDにコンジュゲートされた血清型5糖、プロテインDにコンジュゲートされた血清型6B糖、プロテインDにコンジュゲートされた血清型7F糖、プロテインDにコンジュゲートされた血清型9V糖、プロテインDにコンジュゲートされた血清型14糖、プロテインDにコンジュゲートされた血清型23F糖、破傷風トキソイドにコンジュゲートされた血清型18C糖及びジフテリアトキソイドにコンジュゲートされた血清型19F糖を含む、請求項20〜50のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、還元アミノ化を介して担体タンパク質にコンジュゲートされた少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10種の糖を含む、請求項20〜50のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌由来の1種以上の莢膜糖が、還元アミノ化を介して担体タンパク質にコンジュゲートされる、請求項20〜52のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートの全てが、CDAP化学を介して担体タンパク質にコンジュゲートされた少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10種の糖を含む、請求項20〜52のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートの全てが、CDAP化学を介して担体タンパク質にコンジュゲートされる、請求項20〜51、52又は54のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、還元アミノ化を介して担体タンパク質にコンジュゲートされた少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10種の糖を含み、還元アミノ化以外の化学、例えばCDAP化学を介して担体タンパク質にコンジュゲートされた少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10種の糖を含む、請求項20〜51、52又は54のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートの用量が、コンジュゲートあたり1〜10μg、1〜5μg又は1〜3μgの糖である、請求項20〜56のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートあたり1μgの糖の用量で、血清型1、5、6B、7F、9V、14及び23F(並びに場合により6A及び/又は3)由来の糖のコンジュゲートを含む、請求項20〜57のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1種以上の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートが、コンジュゲートあたり3μgの糖の用量で、血清型4、18C及び19F(並びに場合により22F及び/又は19A)由来の糖のコンジュゲートを含む、請求項20〜58のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14又は13種未満の肺炎連鎖球菌の莢膜糖コンジュゲートを含む、請求項20〜59のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物が、コンジュゲートされた及びコンジュゲートされていない糖血清型の数が23個以下になるように、コンジュゲートされたものとは異なる血清型のコンジュゲートされていない肺炎連鎖球菌糖をさらに含む、請求項20〜60のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜61のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントがリン酸アルミニウムである、請求項62に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項62に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントが、ヒト用量あたりリン酸アルミニウムとして100〜750、200〜500又は300〜400μgのAlを含む、請求項63に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、及び製薬上許容可能な賦形剤を含むワクチン。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の免疫原性組成物又は請求項66に記載のワクチンの免疫防御用量をヒト宿主に投与することを含む、肺炎連鎖球菌感染によって引き起こされる疾患に対して該宿主に免疫付与する方法。
- 宿主が成人のヒトである、請求項67に記載の方法。
- 宿主が高齢のヒトである、請求項67に記載の方法。
- 宿主が乳幼児又は幼児のヒトである、請求項67に記載の方法。
- 疾患が、肺炎、侵襲性肺炎球菌疾患(IPD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の憎悪、中耳炎、再発性中耳炎、髄膜炎、菌血症及び結膜炎からなる群から選択される少なくとも1つの疾患を含む、請求項67〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 肺炎連鎖球菌感染によって引き起こされる疾患の治療又は予防に使用するための、請求項1〜65のいずれか一項に記載の免疫原性組成物又は請求項66に記載のワクチン。
- 使用が、成人のヒト宿主への免疫原性組成物の投与を含む、請求項72に記載の免疫原性組成物。
- 使用が、高齢のヒト宿主への免疫原性組成物の投与を含む、請求項72又は73に記載の免疫原性組成物。
- 使用が、乳幼児又は幼児のヒト宿主への免疫原性組成物の投与を含む、請求項72に記載の免疫原性組成物。
- 疾患が、肺炎、侵襲性肺炎球菌疾患(IPD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の憎悪、中耳炎、再発性中耳炎、髄膜炎、菌血症及び結膜炎からなる群から選択される少なくとも1つの疾患を含む、請求項72〜75のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌感染によって引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜65のいずれか一項に記載の免疫原性組成物又は請求項65に記載のワクチンの使用。
- 成人のヒト宿主、高齢のヒト宿主、及び乳幼児若しくは幼児のヒト宿主からなる群から選択される宿主への、請求項1〜65のいずれか一項に記載の免疫原性組成物又は請求項66に記載のワクチンの投与を含む、請求項77に記載の使用。
- 疾患が、肺炎、侵襲性肺炎球菌疾患(IPD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の憎悪、中耳炎、再発性中耳炎、髄膜炎、菌血症及び結膜炎からなる群から選択される少なくとも1つの疾患を含む、請求項77又は78に記載の使用。
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