JP2020128372A - 髄膜炎菌組成物およびその方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月11日に出願された米国仮特許出願第62/803,730号、2019年7月1日に出願された米国仮特許出願第62/869,423号の利益を主張する。前記出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列番号1は、組換え髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA05ポリペプチド抗原のアミノ酸配列を記載する。
配列番号2は、組換え髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB01ポリペプチド抗原のアミノ酸配列を記載する。
配列番号3は、配列番号1および配列番号2の1〜4位のアミノ酸残基を記載する。
配列番号4は、組換え髄膜炎菌(Neisserial)サブファミリーA LP2086ポリペプチド(rLP2086)(A05)ポリペプチドのN末端のアミノ酸配列を記載する。
配列番号5は、髄膜炎菌(Neisserial)サブファミリーA LP2086 M98250771ポリペプチド(A05)ポリペプチドのN末端のアミノ酸配列を記載する。
配列番号6は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB153のアミノ酸配列を記載する。
配列番号7は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA04のアミノ酸配列を記載する。
配列番号8は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA05のアミノ酸配列を記載する。
配列番号9は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA12のアミノ酸配列を記載する。
配列番号10は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA22のアミノ酸配列を記載する。
配列番号11は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB02のアミノ酸配列を記載する。
配列番号12は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB03のアミノ酸配列を記載する。
配列番号13は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB09のアミノ酸配列を記載する。
配列番号14は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB22のアミノ酸配列を記載する。
配列番号15は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB24のアミノ酸配列を記載する。
配列番号16は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB44のアミノ酸配列を記載する。
配列番号17は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB16のアミノ酸配列を記載する。
配列番号18は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA07のアミノ酸配列を記載する。
配列番号19は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA19のアミノ酸配列を記載する。
配列番号20は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA06のアミノ酸配列を記載する。
配列番号21は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA15のアミノ酸配列を記載する。
配列番号22は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA29のアミノ酸配列を記載する。
配列番号23は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB15のアミノ酸配列を記載する。
配列番号24は、組換え髄膜炎菌(Neisserial)サブファミリーB LP2086ポリペプチド(rLP2086)(B01)ポリペプチドのN末端のアミノ酸配列を記載する。
配列番号25は、髄膜炎菌(Neisserial)サブファミリーB LP2086 CDC−1573ポリペプチド(B01)ポリペプチドのN末端のアミノ酸配列を記載する。
配列番号26は、H因子結合タンパク質(fHBP)B16を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群A株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号27は、fHBP A10を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群C株のアミノ酸配列を記載する。配列番号27はまた、fHBP A10を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群W株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号28は、fHBP A19を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群W株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号29は、fHBP B47を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群Y株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号30は、fHBP B49を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群X株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号31は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB16のアミノ酸配列を記載する。
配列番号32は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA07のアミノ酸配列を記載する。
配列番号33は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA19のアミノ酸配列を記載する。
配列番号34は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA06のアミノ酸配列を記載する。
配列番号35は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA15のアミノ酸配列を記載する。
配列番号36は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA29のアミノ酸配列を記載する。
配列番号37は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB15のアミノ酸配列を記載する。
配列番号38は、H因子結合タンパク質(fHBP)B16を発現する非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群A株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号39は、fHBP A10を発現する非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群C株のアミノ酸配列を記載する。配列番号39はまた、fHBP A10を発現する非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群W株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号40は、fHBP A19を発現する非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群W株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号41は、fHBP B47を発現する非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群Y株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号42は、fHBP B49を発現する非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群X株のアミノ酸配列を記載する。
配列番号43は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB44のアミノ酸配列を記載する。
配列番号44は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB09のアミノ酸配列を記載する。
配列番号45は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB09のアミノ酸配列を記載する。
配列番号46は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA05のアミノ酸配列を記載する。
配列番号47は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB01のアミノ酸配列を記載する。
配列番号48は、アミノ酸1位にN末端Cysを含む、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB01のアミノ酸配列を記載する。
配列番号49は、アミノ酸1位にN末端Cysを含む、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB15のアミノ酸配列を記載する。
配列番号50は、アミノ酸1位にN末端Cysを含む、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB16のアミノ酸配列を記載する。
配列番号51は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB22のアミノ酸配列を記載する。
配列番号52は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA22のアミノ酸配列を記載する。
配列番号53は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA12のアミノ酸配列を記載する。
配列番号54は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA22のアミノ酸配列を記載する。
配列番号55は、アミノ酸1位にN末端Cysを含む、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA62のアミノ酸配列を記載する。
配列番号56は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA62のアミノ酸配列を記載する。
配列番号57は、アミノ酸1位にN末端Cysを含む、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA29のアミノ酸配列を記載する。
配列番号58は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB22のアミノ酸配列を記載する。
配列番号59は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA05のアミノ酸配列を記載する。
配列番号60は、非脂質化髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA05のアミノ酸配列を記載する。
配列番号61は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB24のアミノ酸配列を記載する。
配列番号62は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB24のアミノ酸配列を記載する。
配列番号63は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA02のアミノ酸配列を記載する。
配列番号64は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA28のアミノ酸配列を記載する。
配列番号65は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA42のアミノ酸配列を記載する。
配列番号66は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA63のアミノ酸配列を記載する。
配列番号67は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA76のアミノ酸配列を記載する。
配列番号68は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB05のアミノ酸配列を記載する。
配列番号69は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB07のアミノ酸配列を記載する。
配列番号70は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB08のアミノ酸配列を記載する。
配列番号71は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB13のアミノ酸配列を記載する。
配列番号72は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB52のアミノ酸配列を記載する。
配列番号73は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントB107のアミノ酸配列を記載する。
配列番号74は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B、2086バリアントA56のアミノ酸配列を記載する。
一態様では、本発明は、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)に対する組成物の使用に関する。組成物は、第1の脂質化ポリペプチドと、第2の脂質化ポリペプチドとを含む。組成物中の例示的ポリペプチドは、配列番号1、配列番号2および配列番号6〜74に記載の配列から選択されるいずれか1つの配列を有するポリペプチドを含んでもよい。
組成物は、第1の脂質化ポリペプチドと、第2の脂質化ポリペプチドとを含む。組成物中の例示的な第1のポリペプチドは、配列番号1、配列番号2および配列番号6〜74に記載の配列から選択されるいずれか1つの配列を有するポリペプチドを含んでもよい。
rLP2086 M98250771 CGSS−−−−−GGGGVAAD(配列番号4)
髄膜炎菌(Neisserial)LP2086 M98250771 C−SSGS−GSGGGGVAAD(配列番号5)。
>A05(配列番号1)
CGSSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSAQGAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ
組成物は、第1の脂質化ポリペプチドと、第2の脂質化ポリペプチドとを含む。組成物中の例示的な第2のポリペプチドは、配列番号1、配列番号2および配列番号6〜74に記載の配列から選択されるいずれか1つの配列を有するポリペプチドを含んでもよい。
>B01(配列番号2)
CGSSGGGGSGGGGVTADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQEQDPEHSEKMVAKRRFRIGDIAGEHTSFDKLPKDVMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAVAYIKPDEKHHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGEKAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAKQ
本明細書を通して、用語「糖」は、多糖またはオリゴ糖を示してもよく、その両方を含む。多糖は、公知の方法によって、また、場合によっては、微小流体化によって、細菌から単離されるか、または細菌から単離され、ある程度のサイズに切られる。多糖を切断して、多糖試料の粘度を低下させる、および/またはコンジュゲートされた生成物の濾過性を改善することができる。オリゴ糖は、少数の反復単位(典型的には、5〜30の反復単位)を有し、典型的には、加水分解された多糖である。
A)カルボキシル(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸を介する)。一実施形態では、この基は、直接的に糖上のアミノ基に、またはカルボジイミド化学反応を用いて、例えば、EDACを用いてリンカー上のアミノ基に連結される。
B)アミノ基(例えば、リシンを介する)。一実施形態では、この基は、直接的に糖上のカルボキシル基に、またはカルボジイミド化学反応を用いて、例えば、EDACを用いてリンカー上のカルボキシル基に連結される。別の実施形態では、この基は、直接的に糖上のCDAPもしくはCNBrで活性化されたヒドロキシル基に、またはリンカー上のそのような基に;アルデヒド基を有する糖もしくはリンカーに;スクシンイミドエステル基を有する糖もしくはリンカーに連結される。
C)スルフヒドリル(例えば、システインを介する)。一実施形態では、この基は、ブロモもしくはクロロアセチル化された糖またはマレイミド化学反応を用いてリンカーに連結される。一実施形態では、この基は、ビスジアゾベンジジンを用いて活性化/改変される。
D)ヒドロキシル基(例えば、チロシンを介する)。一実施形態では、この基は、ビスジアゾベンジジンを用いて活性化/改変される。
E)イミダゾリル基(例えば、ヒスチジンを介する)。一実施形態では、この基は、ビスジアゾベンジジンを用いて活性化/改変される。
F)グアニジル基(例えば、アルギニンを介する)。
G)インドリル基(例えば、トリプトファンを介する)。
糖−OH+CNBrまたはCDAP →シアン酸エステル+NH2−Prot→コンジュゲート
糖−アルデヒド+NH2−Prot→シッフ塩基+NaCNBH3→コンジュゲート
糖−COOH+NH2−Prot+EDAC→コンジュゲート
糖−NH2+COOH−Prot+EDAC→コンジュゲート。
糖−OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2−−NH2→糖−NH2+COOH−Prot+EDAC→コンジュゲート
糖−OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2−−SH→糖−SH+SH−Prot(露出したシステインを含む、または例えば、SPDPによってタンパク質のアミノ基の改変後に得られる天然タンパク質)→糖−S−S−Prot
糖−OH+CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル+NH2−−SH→糖−SH+マレイミド−Prot(アミノ基の改変)→コンジュゲート
糖−COOH+EDAC+NH2−−NH2→糖−NH2+EDAC+COOH−Prot→コンジュゲート
糖−COOH+EDAC+NH2−−SH→糖−−SH+SH−Prot(露出したシステインを含む、または例えば、SPDPによってタンパク質のアミノ基の改変後に得られる天然タンパク質)→糖−S−S−Prot
糖−COOH+EDAC+NH2−−SH→糖−−SH+マレイミド−Prot(アミノ基の改変)→コンジュゲート
糖−アルデヒド+NH2−−NH2→糖−−NH2+EDAC+COOH−Prot→コンジュゲート
注:上記のEDACの代わりに、任意の好適なカルボジイミドを使用してもよい。
用語「安定な」および「安定性」とは、一定期間にわたって免疫原性を保持する抗原の能力を指す。安定性を、経時的に効力で測定することができる。用語「安定な」および「安定性」はさらに、免疫原性組成物の物理的、化学的、およびコンフォメーション的な安定性を指す。タンパク質組成物の不安定性は、より高次のポリマーを形成するためのタンパク質分子の化学的分解もしくは凝集により、ヘテロ二量体の単量体への解離、脱グリコシル化、グリコシル化の改変、または本発明に含まれるタンパク質組成物の少なくとも1つの生物活性を減少させる任意の他の構造的改変によって引き起こされ得る。安定性を、試料の光散乱、光(吸光度、もしくは光密度)、サイズ(例えば、サイズ排除クロマトグラフィーによる)の見かけの減弱、示差走査熱量測定(DSC)によるin vitroもしくはin vivoでの生物活性および/または特性の測定を含む、当業界で周知の方法によって評価することができる。安定性を評価するための他の方法は、当業界で公知であり、本発明に従って使用することもできる。
ポリソルベート80(PS−80)は、非イオン性界面活性剤である。in vitroでのモノクローナル抗体に基づく効力アッセイを使用する加速安定性試験は、最終製剤中のPS−80のMenB rLP2086タンパク質に対するより高いモル比でのサブファミリーBタンパク質の不安定性を示した。PS−80の変化する比を用いるさらなる実験は、効力を保持するためのPS−80のMenB rLP2086タンパク質に対する最適モル比が、約2.8±1.4であることを示した。
モル比=PS−80(%)/タンパク質(mg/ml)x216
を使用して算出することができる。
組成物は、好ましくは、約0.5mg/mlのリン酸アルミニウムを含む。一実施形態では、組成物は、リン酸アルミニウムとして約0.5mg/mlのアルミニウムを含む。製造性および安定性の増強を提供するための安定剤として、0.50mg/mlのAlPO4が添加される。この濃度は、サブファミリーAおよびBタンパク質のアルミニウムへの結合を維持する(90%の結合またはそれより良好な結合)。
一実施形態では、組成物は、ヒスチジンを含む。一実施形態では、組成物は、塩化ナトリウムを含む。組成物は、好ましくは、約10mMのヒスチジン、および約150mMの塩化ナトリウムを含む。一実施形態では、組成物は、10mMのヒスチジンおよび150mMの塩化ナトリウムを含む。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物において髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)に対する殺菌抗体を惹起するための組成物の用量を投与するためのキットである。
組成物をヒトに投与することによって誘導される免疫応答を、4つの髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B(MenB)株に対するヒト補体(hSBA)を使用する血清殺菌アッセイを使用して決定する。
一実施形態では、hSBA株は、LP2086(fHBP)サブファミリーAタンパク質を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)株である。一実施形態では、hSBA株は、A05を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)株に対して異種であるリポタンパク質2086バリアントを発現するLP2086(fHBP)サブファミリーA株である。例えば、一実施形態では、hSBA株は、M98250771株に対して異種であるリポタンパク質2086バリアントを発現するLP2086(fHBP)サブファミリーA株である。
一実施形態では、hSBA株は、LP2086(fHBP)サブファミリーB株である。一実施形態では、hSBA株は、B01を発現する髄膜炎菌(N.meningitidis)株に対して異種であるリポタンパク質2086バリアントを発現するLP2086(fHBP)サブファミリーB株である。例えば、一実施形態では、hSBA株は、CDC1127株に対して異種であるリポタンパク質2086バリアントを発現するLP2086(fHBP)サブファミリーB株である。好ましい実施形態では、hSBA株は、CDC1573株に対して異種であるリポタンパク質2086バリアントを発現するLP2086(fHBP)サブファミリーB株である。
一実施形態では、方法は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群BサブファミリーA株および髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群BサブファミリーB株に対する免疫応答を誘導する。好ましくは、免疫応答は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群BサブファミリーA株および髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群BサブファミリーB株に対して殺菌性である。一実施形態では、方法は、A02、A28、A42、A63、A76、B05、B07、B08、B13、B52およびB107からなる群から選択される髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B株、ならびにそれらの任意の組合せに対する免疫応答を誘導する。一実施形態では、方法は、A02、A28、A42、A63、A76、B05、B07、B08、B13、B52およびB107、A06、A07、A12、A15、A19、A29、B03、B09、B15、およびB16からなる群から選択される髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群B株、ならびにそれらの任意の組合せに対する免疫応答を誘導する。
一実施形態では、組成物は、同一の条件下で、例えば、hSBAにおいて測定した場合、組成物の用量の投与前のヒトにおける髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群Bに対する殺菌力価と比較して、ヒトにおける髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群Bに対する殺菌力価の増加を誘導する。一実施形態では、殺菌力価の増加は、同一の条件下で、例えば、hSBAにおいて測定した場合、組成物の第1の用量の投与前のヒトにおける殺菌力価と比較して、組成物の第1の用量の投与前のヒトにおける殺菌力価と比較される。一実施形態では、力価の増加は、同一の条件下で、例えば、hSBAにおいて測定した場合、組成物の第2の用量の投与前のヒトにおける殺菌力価と比較して、組成物の第2の用量後に観察される。別の実施形態では、殺菌力価の増加は、同一の条件下で、例えば、hSBAにおいて測定した場合、組成物の第3の用量の投与前のヒトにおける殺菌力価と比較して、組成物の第3の用量後に観察される。
一態様では、本発明は、ヒトにおいて髄膜炎菌(N.meningitidis)に対する免疫応答を誘導する方法に関する。別の態様では、本発明は、ヒトにワクチン接種する方法に関する。一実施形態では、方法は、上記の組成物の少なくとも1用量をヒトに投与することを含む。好ましい実施形態では、方法は、上記の組成物の多くても1用量をヒトに投与することを含む。別の実施形態では、方法は、上記の組成物の少なくとも第1の用量および第2の用量をヒトに投与することを含む。
組換え抗原
非脂質化組換えfHBP(rP2086)バリアントを発現させ、精製した。MN86−994−11結合エピトープ中の突然変異を、部位特異的突然変異誘発によって導入した。この場合、プラスミドベクターpET30a中にクローニングされたHisタグ付きバージョンのrP2086−B01を、組換え変異体の精製を容易にするための突然変異誘発鋳型として使用した。突然変異誘発キットを使用し、反応において使用される変異原性オリゴヌクレオチドを設計した。意図された突然変異の存在および二次突然変異の非存在を、DNAシーケンシングによって確認した。大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)中で発現された変異体を、Niセファロース親和性クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。全てのCDおよびITC実験を、1xPBS、pH7.4中で行った。タンパク質および抗体試料を、実験緩衝液に対して完全に透析した。rP2086−B01(配列番号2)およびMN86−994−11の濃度を、それぞれ、280nmで0.363および1.4(mg/ml)−1cm−1の減衰係数を使用して分光光度法により決定した。光散乱を考慮に入れた。
MEASUREアッセイ
1%パラホルムアルデヒド/PBS中で固定した50μL/ウェルの容量の細菌を、96ウェルのU底ポリスチレンプレート中に播種し、遠心分離し、1xPBS中の1%(w/v)BSA中で1回洗浄した。mAb MN86−994−11−1またはマウスIgG(陰性対照)を、細菌ペレットに添加し、再懸濁し、氷上で30分間インキュベートした。2回の洗浄後、ビオチン化ヤギ抗マウスIgG(サブクラス1+2a+2b+3)を細胞ペレットに添加し、再懸濁し、氷上で30分間インキュベートした。細胞を2回洗浄し、ストレプトアビジン−PE中に再懸濁し、氷上で30分間インキュベートした。さらに2回洗浄した後、細胞ペレットを1%PFA中に再懸濁した。Accuri C6フローサイトメーター上でウェルあたり20,000の事象を獲得し、ACCURI CFLOWソフトウェアを使用して分析した。PEチャネルの平均蛍光強度(MFI)を、対数前方散乱対側方散乱ドットプロットにおいて細菌細胞にゲートをかけた後、それぞれの試料について決定した。MEASUREアッセイのLODを超えると考えられるfHBP発現について、MFI値は、少なくとも100の任意の閾値およびそのアッセイにおける対照マウスのIgG MFIの3倍を超えていなければならなかった。血清群B莢膜発現を、抗血清群B mAbの使用を除いて以前に記載されたものと同じ染色手順に従って決定した後、ビオチン化ヤギ抗マウスIgMと共にインキュベートした。
血清殺菌アッセイ
若年成人に由来するヒト血清を使用するhSBAを実施した。スクリーニングアッセイにおいて固有の検出可能な殺菌活性を示さないヒト血清を、外因性補体源として使用した。対象一致させたプールした免疫前血清を使用して、プールした免疫後血清中で観察されたhSBA力価がワクチンにより誘導された抗体の結果であることを証明した。さらに、枯渇実験を行って、fHBPに対する抗体の特異性を証明した。簡単に述べると、同じサブファミリーに由来するfHBPは、血清抗体の、細菌の表面上に発現される抗原との結合について競合し、hSBA力価を有意に低下させたが、競合剤として使用した無関係のタンパク質および多糖はそうしなかった(データは示さない)。本明細書で報告される試験においては、109種のNmB株のうちの45種を、若年成人臨床試験6108A1−500(18〜25歳)に登録した5人の対象に由来する免疫前および免疫後のヒト血清を用いて試験し、64種のNmB株を、第5の対象から入手可能な血清が不十分であったため、同じ5人の対象のうちの4人に由来する免疫前および免疫後のヒト血清を用いて試験した。株を、プールしたヒト血清および最大で5つのヒト血清補体ロットを用いるhSBAにおいて試験した。hSBAにおいて試験した株は、システム適合基準を満たした50%を超えるアッセイについて免疫前および免疫後のヒト血清試料の間でhSBA力価の4倍の上昇が観察された場合、殺滅されたと指定した。臨床試験のために使用することができる株を同定することができるように、この厳密な手法を採用した。一部の例では、二価rLP2086血清によって殺滅され得る株だけが特異的補体源を使用して殺滅され得るため、それらを陰性とスコア化した。血清の非存在下での殺菌性インキュベーション後の生存細菌数(T30)の、入力細菌数(T0)に対する比が50%以上であった場合、適切なシステム適合性が達成された。50%を超えるアッセイについてhSBA力価の4倍の上昇が観察されなかった場合、株を、hSBAにおいて感受性でない(殺滅されない)と考えた。例として、所与のNmB株について、免疫前の血清プールのhSBA力価が1:4未満(または2の力価)であった場合、4倍の上昇を達成するためには、免疫後の血清プールに関して1:8以上のhSBA力価が必要である;そのような4倍の上昇が50%を超えるアッセイ(例えば、システム適合基準を満たしている3つのアッセイのうちの2つまたは3つ)について観察された場合、所与のNmB株は、hSBAにおいて感受性である(殺滅される)と考えられる。
TRUMENBAに対するヒト免疫応答の幅:hSBAにおいて感受性であるMenB株によって発現されるfHBPバリアントの概要
序論&目的:髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群B(MenB)疾患の防止のためのワクチンであるTRUMENBA(二価rLP2086)は、髄膜炎菌H因子結合タンパク質(fHBP)のバリアントである、2つのタンパク質抗原を含む。fHBPは、2つのサブファミリー、AおよびBとして存在する。それぞれのサブファミリー内で、数百種類のユニークなfHBPバリアントが同定されている。この配列多様性にも拘わらず、それぞれのサブファミリーに由来する1つのタンパク質を含有するワクチンは、fHBPバリアントの多様性を代表するMenB株にわたる広いカバー範囲を誘導することが示された。ライセンス交付は、ヒト補体を使用する血清殺菌アッセイ(hSBA)において侵襲性MenB株の補体媒介性殺滅を開始する抗体を惹起するワクチンの能力に基づくものであった。髄膜炎菌疾患の風土性のため、どのfHBPバリアントに個体が曝露され得るかを予測するのは不可能である。この理由から、本発明者らは、TRUMENBAによって与えられるカバー範囲を探索し続け、免疫カバー範囲の幅を示すさらなる証拠をここに提示する。
アミノ酸配列
>fHBP_A02
CSSGGGGSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGGIEHLKTPEQNVELASAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGKQ(配列番号63)
>fHBP_A28
CSSGGGGSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEISIAGKQ(配列番号64)
>fHBP_A42
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSAQGAERTFKAGNKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQNHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSSLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGRIEHLKTPEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGKQ(配列番号65)
>fHBP_A63
CSSGGGGSGGGGVAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYDSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEISIAGKQ(配列番号66)
>fHBP_A76
CSSGGGGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQDHSAVVALQTEKVNNPDKTDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPVGKSEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEISIAGKQ(配列番号67)
>fHBP_B05
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQVQDSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATYRGTAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIKPDEKRHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIQHIGLAAKQ(配列番号68)
>fHBP_B07
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQVQDSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATYRGTALGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIKPDEKRHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETVNGIHHIGLAAKQ(配列番号69)
>fHBP_B08
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGKLITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQVQDSEDSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPKGGSATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVELATAYIKPDEKRHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIHHIGLAAKQ(配列番号70)
>fHBP_B13
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDRQLITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGGKLIYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDEKHHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ(配列番号71)
>fHBP_B52
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQEQDLEHSGKMVAKRRFKIGDIAGEHTSFDKLPKDVMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAVAYIKPDEKHHAVISGSVLYNQDEKGSYSLGIFGEKAQEVAGSAEVKTANGIHHIGLAAKQ(配列番号72)
>fHBP_B107
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSAQGAERTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTALQTEQVQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIVGEHTSFGKLPKDVMATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDEKHHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGQAQEVAGSAEVETANGIRHIGLAAKQ(配列番号73)
>A56
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSISQNGTLTLSAQGAEKTFKVGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPSGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELASAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIREKVHEIGIAGKQ(配列番号74)
二価FHbp髄膜炎菌Bワクチンの広いカバー範囲を評価するための多様な株の選択
髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)の伝染は通常、上気道の無症状性定着をもたらすが、一部の個体では、菌血症および侵襲性髄膜炎菌疾患(IMD)が起こる。IMDは一般的に、髄膜炎および/または敗血症として見つかる;肺炎、敗血症性関節炎、喉頭蓋炎、および中耳炎はめったに観察されない。高い症例致死率は、IMDと関連し(10%〜15%)、生存者の約20%は、手足の切断、聴力低下、および神経学的障害などの重篤な生涯にわたる後遺症を有する。
さらなるMenB試験株の供給源および選択基準
10種のさらなるMenB試験株のうちの9種は、1263種の侵襲性の疾患を引き起こすMenB株のコレクション(MenB単離物コレクション)から得られたものであった。MenB単離物コレクションについて、US株は、集団の約13%を包含する、Active Bacterial Core Surveillanceサイト(2000〜2005)に由来するものであった。欧州単離物(2001〜2006)は、ノルウェー、フランス、チェコ共和国の公衆衛生研究所およびマンチェスターの健康保護局(イングランド、ウェールズ、および北アイルランドをカバーする)に由来するものであり、体系的に収集され(全ての第7または第8の単離物が国の参照研究所で受けた注文によって含まれていた)、その期間に侵襲性MenB単離物の約13%を占めていた。FHbpバリアントA07を発現する株は、スペインおよびドイツに由来するさらなる551種の疾患を引き起こすMenB株を含むMenB単離物コレクションの拡張(n=1814)から得られたものであった。拡張されたMenB単離物コレクションを、これらの株上でのFHbpの低い表面発現、高いベースライン血清陽性率、および容易に入手できる補体供給源の欠如のため、適切ではないMenB単離物コレクション中のA07発現株として使用した。
10種のさらなる選択されたMenB試験株は、4つの一次試験株におけるバリアント(A22、A56、B24、B44)と異なるFHbpバリアントA06、A07、A12、A15、A19、A29、B03、B09、B15、およびB16を発現し、ワクチン抗原と比較して異なる配列を有する(表4)。4つの一次試験株によって発現される特定のバリアントは、MenB単離物コレクション中の疾患を引き起こす単離物の42.0%(530/1263)に存在し、10種のさらなる試験株によって発現される特定のバリアントは、MenB単離物コレクション中の疾患を引き起こす単離物のさらなる重複しない38.8%(490/1263)に存在する。
4つの一次株を使用して、青少年および若年成人における2つの重要な第3相試験に参加する対象においてMenB−FHbpの2または3用量後の血清学的応答を評価した。10種のさらなるhSBA株に対する血清学的応答を、試験対象のサブグループにおいて評価した。大部分の対象は、それぞれの一次試験株(それぞれ、64.0%〜99.1%および87.1%〜99.5%)および10種のさらなるMenB試験株(それぞれ、51.6%〜100.0%および71.3%〜99.3%)について、用量2の1カ月後および用量3の1カ月後に定量下限以上のhSBA(LLOQ;すなわち、株に応じて、1:8または1:16に等しいhSBA力価)を有していた(表5)。一次試験株およびさらなるMenB試験株について、LLOQ以上のhSBA力価を達成する対象の割合のベースラインからの実質的な増加が、第2のMenB−FHbp用量後にMenB−FHbpレシピエント間で観察され(0、2、6カ月のスケジュール)、第3の用量後にさらなる増加が観察された。
一次MenB試験株および10種のさらなるMenB試験株に関するワクチン誘導性hSBA応答間の関係を評価した(表6)。FHbpサブファミリー内で、陽性的中率(PPV)は、用量3の1カ月後に、多くの一次/さらなる株の対について80%より高かった。かくして、一次試験株を使用するhSBAにおいて測定された免疫応答は、同じサブファミリー内のさらなる株に関する免疫応答を高度に予測した。用量2の1カ月後のPPVは通常、用量3の1カ月後に観察されたものよりもわずかに低く、試験にわたって、サブファミリーAおよびB株の対について、それぞれ、61.6%〜100%および70.0%〜100%の範囲であった。まとめると、全てのPPVは、一次およびさらなる株のhSBA応答を比較する場合、防御応答に関する高い予測可能性を示した。
防御の幅を決定するためのMenB−FHbpワクチンの臨床評価の重要成分は、配列および発現可変性が、収集の時点で同時的であったMenB疾患を引き起こす株の多様性を代表する表面タンパク質抗原を有する試験株を使用するhSBAの開発であった。青少年および若年成人における第3相試験に記載されたように、全て、ワクチン抗原に対して異種であるFHbpバリアントを発現する4つの一次MenB試験株に関するhSBA応答データは、二価MenB−FHbpワクチンが、多様な疾患を引き起こす髄膜炎菌株にわたって広いカバー範囲を提供することを強く示唆する。本明細書に記載される10種のさらなるMenB試験株は、MenB−FHbpに関する支援的な免疫学的データを提供し、MenB−FHbpに対する免疫応答を測定するための4つの一次試験株の使用の妥当性をさらに確認する。4つの一次試験株について得られる応答は、さらなる10種の試験株について得られる応答を予測するため、hSBAにおいて一次株を評価することによって得られる免疫学的応答は、侵襲性MenB疾患を引き起こす多様な株を代表する。
FHbp表面発現の定量
全ての株について、FHbp表面発現を、両方のFHbpサブファミリーに共通の保存されたFHbpエピトープのモノクローナル抗体(MN86−994−11)認識を使用するフローサイトメトリーアッセイであるMEASUREアッセイによって定量した。MEASUREアッセイの詳細は、以前に記載されている。それぞれのFHbpバリアント群について採用されたカットオフレベルは、25.2%の相対標準偏差の精度推定を使用する、観察された中央平均蛍光強度+1標準偏差であった。
10種のさらなるMenB試験株のそれぞれを、hSBAにおいて使用して、MenB−FHbpの2つの重要な第3相試験に参加する対象に由来する血清を試験した。それぞれの試験に由来する合計900人の対象を、3つのサブセット(それぞれn=300)に分割した;10種のさらなる試験株を、これらのサブセットにわたって割り当てて、2つのサブセットがそれぞれ、3つの試験株を含み、1つのサブセットが4つの試験株を含むようにした。それぞれの試験に由来する150以上の評価可能なhSBAの結果が得られることを確保するために、サブセットは300人の対象に由来する試料を含んでいた。第3相臨床試験の血清を使用するhSBAによって測定された免疫応答は、株に応じて、1:8または1:16に等しいhSBA力価である、アッセイのLLOQに基づくものであった。
FHbpサブファミリー内のそれぞれの一次/さらなる株の対に関するPPVを、一次株応答者(一次株についてLLOQ以上のhSBA力価)の総数のうちの、さらなる株に応答する(さらなる株についてLLOQ以上のhSBA力価)対象の割合と定義した。PPV分析は、4つの一次株に対する観察されたhSBA応答が、同じサブファミリーに由来するFHbpを発現するさらなる株に対する免疫応答を予測するかどうかを評価した。
Claims (40)
- ヒトにおける髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群Bに対する免疫応答を誘導するための組成物であって、a)配列番号1に記載のアミノ酸配列を含む第1の脂質化ポリペプチド、およびb)配列番号2に記載のアミノ酸配列を含む第2の脂質化ポリペプチドを含み、A02、A28、A42、A63、A76、B05、B07、B08、B13、B52およびB107からなる群から選択されるポリペプチドを発現する少なくとも1つの髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群B株に対する免疫応答を誘導する、有効量の前記組成物の使用。
- 誘導される免疫応答が殺菌性である、請求項1に記載の使用。
- 組成物がポリソルベート80をさらに含む、請求項1に記載の使用。
- 組成物がアルミニウムをさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物がヒスチジン緩衝液をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が塩化ナトリウムをさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、約120μg/mlの第1のポリペプチド;約120μg/mlの第2のポリペプチド;約2.8モル比のポリソルベート80;約0.5mg/mlのアルミニウム;約10mMのヒスチジン;および約150mMの塩化ナトリウムを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、約60μgの第1のポリペプチド;約60μgの第2のポリペプチド;約18μgのポリソルベート80;約250μgのアルミニウム;約780μgのヒスチジン;および約4380μgの塩化ナトリウムを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、4つの異なる、別々に作製されたタンパク質−莢膜多糖コンジュゲートの混合物を含む少なくとも1つの追加の免疫原性組成物をさらに含み、免疫組成物における第1のコンジュゲートが担体タンパク質にコンジュゲートされた血清群Wの髄膜炎菌(N.meningitidis)莢膜多糖を含み、第2のコンジュゲートが担体タンパク質にコンジュゲートされた血清群Yの髄膜炎菌(N.meningitidis)莢膜多糖を含み、第3のコンジュゲートが担体タンパク質にコンジュゲートされた血清群Aの髄膜炎菌(N.meningitidis)莢膜多糖を含み、第4のコンジュゲートが担体タンパク質にコンジュゲートされた血清群Cの髄膜炎菌(N.meningitidis)莢膜多糖を含み、担体タンパク質がジフテリアトキソイド、CRM197および破傷風トキソイドからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
- 担体タンパク質がジフテリアトキソイドである、請求項9に記載の使用。
- 担体タンパク質が破傷風トキソイドである、請求項9に記載の使用。
- 少なくとも1つの追加の免疫原性組成物が、液体組成物である、請求項9に記載の使用。
- 少なくとも1つの追加の免疫原性組成物が凍結乾燥されない、請求項9に記載の使用。
- 組成物が、少なくとも1つの髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群A株に対する免疫応答を誘導する、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、少なくとも1つの髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群C株に対する免疫応答を誘導する、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、少なくとも1つの髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群W株に対する免疫応答を誘導する、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、少なくとも1つの髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群Y株に対する免疫応答を誘導する、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群A株、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群C株、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群Y株、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群W株の少なくとも1つ、およびその任意の組合せに対する免疫応答を誘導する、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用。
- 有効量の組成物が1用量を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用。
- 有効量の組成物が2用量を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用。
- 有効量の組成物が追加用量をさらに含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の使用。
- 有効量の組成物が多くても2用量を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用。
- 有効量の組成物が多くても3用量を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物がハイブリッドタンパク質を含まない、請求項1に記載の使用。
- 組成物が融合タンパク質を含まない、請求項1に記載の使用。
- 組成物が凍結乾燥されない、請求項1に記載の使用。
- 組成物がホルムアルデヒドを含まない、請求項1に記載の使用。
- 組成物がジフテリアトキソイドもCRMも含まない、請求項9に記載の使用。
- 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群A(MenA)莢膜糖が、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学によりアジピン酸ジヒドラジド(ADH)リンカーにコンジュゲートされ、リンカーがカルボジイミド化学反応によって破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)にコンジュゲートされている(MenAAH−TTコンジュゲート)、請求項9に記載の使用。
- 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群C(MenC)莢膜糖が、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学によりADHリンカーにコンジュゲートされ、リンカーがカルボジイミド化学反応により破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)にコンジュゲートされている(MenCAH−TTコンジュゲート)、請求項9に記載の使用。
- 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群W(MenW)莢膜糖が、リンカーの非存在下で、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学により破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)に直接コンジュゲートされている(MenW−TTコンジュゲート)、請求項9に記載の使用。
- 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群Y(MenY)莢膜糖が、リンカーの非存在下で、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学により破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)に直接コンジュゲートされている(MenY−TTコンジュゲート)、請求項9に記載の使用。
- 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群A(MenA)莢膜糖が、アジピン酸ジヒドラジド(ADH)リンカーに、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学によってコンジュゲートされ、リンカーが、カルボジイミド化学反応により破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)にコンジュゲートされている(MenAAH−TTコンジュゲート);髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群C(MenC)莢膜糖が、ADHリンカーに、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学によってコンジュゲートされ、リンカーが、カルボジイミド化学反応により破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)にコンジュゲートされている(MenCAH−TTコンジュゲート);髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群W(MenW)莢膜糖が、リンカーの非存在下で、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学によって破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)に直接コンジュゲートされている(MenW−TTコンジュゲート);および髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)血清群Y(MenY)莢膜糖が、リンカーの非存在下で、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸化学によって破傷風トキソイド担体タンパク質(TT)に直接コンジュゲートされている(MenY−TTコンジュゲート)、請求項9に記載の使用。
- 組成物が、アジピン酸ジヒドラジド(ADH)リンカーの非存在下でMenA莢膜糖を含まない、請求項9に記載の使用。
- 患者が12〜18カ月齢未満または18〜24カ月齢未満である、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用。
- 患者が18〜24カ月齢未満である、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用。
- 患者が24カ月齢以上〜10歳未満である、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、ヒト補体を使用する血清殺菌アッセイにおいて同一の条件下で測定した場合、第1の用量を受ける前のヒトにおける血清免疫グロブリンの殺菌力価よりも、第1の用量を受けた後のヒトにおいて少なくとも2倍高い血清免疫グロブリンの殺菌力価を誘導する、請求項1から37のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、ヒト補体を使用する血清殺菌アッセイにおいて同一の条件下で測定した場合、第1の用量を受ける前のヒトにおける血清免疫グロブリンの殺菌力価よりも、第1の用量を受けた後のヒトにおいて少なくとも4倍高い血清免疫グロブリンの殺菌力価を誘導する、請求項1から38のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、ヒト補体を使用する血清殺菌アッセイにおいて同一の条件下で測定した場合、第1の用量を受ける前のヒトにおける血清免疫グロブリンの殺菌力価よりも、第1の用量を受けた後のヒトにおいて少なくとも8倍高い血清免疫グロブリンの殺菌力価を誘導する、請求項1から39のいずれか一項に記載の使用。
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