JP2015533143A - Ｐ２ｘ７阻害剤としてのｎ−（２−（環状アミン）エチル）ベンズアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｐ２Ｘ７阻害剤としての式（Ｉ）【化１】のＮ−（２−（環状アミン）エチル）ベンズアミド誘導体、前記化合物を含む医薬組成物および疼痛、炎症、神経疾患、または神経精神疾患を治療するための上記の化合物の使用に関する。

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する新規な化合物に関する。本発明のいくつかの態様は、前記化合物を含む医薬組成物および疼痛、炎症、神経疾患、または神経精神疾患を治療するための上記の化合物の使用に関する。
プリン作動性２Ｘ７（Ｐ２Ｘ７）受容体は、細胞外ＡＴＰによって活性化されるリガンド依存性イオンチャネルであり、中枢神経系内の小膠細胞ならびに炎症および免疫系機能に関与する他の細胞を含む様々な細胞型において存在する。Ｐ２Ｘ７受容体は、免疫系内の細胞溶解に関与することが示されており（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，７３５−４１，１９９６）、リンパ球および単球／マクロファージの活性化に関与し、これらの細胞からの炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ１β）の放出を増加させる（Ｆｅｒｒａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，３６，１２９５−３０１，１９９７）。
炎症状態（例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患および炎症性腸疾患）または間質性線維症におけるＰ２Ｘ７受容体活性化の阻害により、治療効果が得られることが研究により示されている（ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ，４５，２０７−１３，１９９８）。これらのおよび他の研究により、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを、急性、慢性および神経因性疼痛を含む疼痛の治療および予防に利用することができることが示される（Ｃｈｅｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ，Ｐａｉｎ，１１４，３８６−９６，２００５）。
Ｐ２Ｘ７活性化の阻害は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の延長によって引き起こされる細胞死を軽減するかまたは減少させることもでき、これは、神経系の損傷または変性への前記アンタゴニストの治療的介入の可能性を示す（Ｓｐｅｒｌａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，７，３２７−３４６，２００６）。Ｖｉａｎｎａら（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４３，２７−２２９，２００２）も、てんかんの病因におけるＰ２Ｘ７受容体の潜在的役割を明らかにした。興味深いことに、中枢神経系（ＣＮＳ）内の小膠細胞の活性化および増殖におけるＰ２Ｘ７受容体の役割のため、神経炎症および神経変性の自己増殖サイクルが、脳の部位におけるＰ２Ｘ７受容体活性化によって生じる（Ｍｏｎｉｆ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２９，３７８１−９１，２００９）。
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、特に、十分な脳透過性（ｂｒａｉｎ−ｐｅｎｅｔｒａｂｌｅ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する小分子が、疼痛、炎症、神経疾患および神経変性疾患、神経精神疾患、または炎症誘発性サイトカインの減少または他の形の安定化が有益である他の疾患を治療するための、中枢神経系における治療的介入に有用な薬剤として望ましい。本発明は、この必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
本発明の目的は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する化合物を提供することである。したがって、本発明は、式Ｉ
（式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ７でそれぞれ任意に置換される、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−ＮＲ５Ｒ６またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロロ、イミダゾ、アゼチジニル、６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルであり；
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および任意に、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
式Ｉの化合物は、１つ以上の立体中心または１つ以上の不斉炭素原子などの不斉中心を含有し得る。したがって、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物としてまたは好ましくは純粋な立体異性体として存在し得る。立体異性体の混合物は、当業者に公知の方法で分離され得る。
本発明は、被験体の疼痛または炎症を治療するための方法であって、疼痛または炎症を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、被験体の情動障害を治療するための方法であって、情動障害を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、被験体の神経疾患または神経変性疾患を治療するための方法であって、神経疾患または神経変性疾患を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経因性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する。
本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉの化合物も提供する。
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
前述されるように、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の阻害剤であり、したがって、関連疾患の治療に有用な式Ｉの化合物の発見に基づくものである。さらに、本発明の特定の態様が、以下により詳細に説明されるが、この説明は、本発明が実施され得る全ての様々な方法、または本発明に追加され得る全ての特徴の詳細な一覧であることは意図されていない。したがって、以下の明細書は、本発明のある実施形態を例示することが意図され、本発明の全ての置き換え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、組合せおよび変形を網羅的に規定することは意図されていない。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるフェニルである。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペラジニルを形成する。
さらなる実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペリジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるモルホリニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロリジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロロを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるイミダゾを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）を形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモモルホリニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペリジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペラジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるアゼチジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ３が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
一実施形態において、ｎが０である。
一実施形態において、ｎが１である。
一実施形態において、ｎが２である。
一実施形態において、Ｒ４が、フッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜４フルオロアルコキシである。
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６つの炭素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。同様に、「直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、１〜３つの炭素原子（１および３を含む）を有する飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）を有し、１〜６つの炭素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル」という用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび１，２−ジフルオロエチルが挙げられる。
同様に、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価を有し、１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有し、かつ１つ以上の炭素原子が１つ以上のフッ素原子で置換される直鎖状または分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、モノフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび１−モノフルオロ−ｎ−ブトキシが挙げられる。
同様に、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素基を指す。このような系の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
同様に、「５員ヘテロアリール」という用語は、１〜４つのヘテロ原子を有する完全に不飽和の芳香族単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、チエニル、フリル、イミダゾリルおよびピロリルが挙げられる。
同様に、「６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）」という用語は、縮合二環系である複素環を指す。このような系の例としては、限定はされないが、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンおよび２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
本明細書において使用される際、本発明の化合物に適用される際の「有効な量」という語句は、目的とする生物学的効果を生じるのに十分な量を示すことが意図される。本発明の化合物に適用される際の「治療的に有効な量」という語句は、疾患または疾病状態の、あるいは疾患または疾病の症状の進行を改善し、緩和し、安定させ、食い止め、遅らせ、または遅延させるのに十分な化合物の量を示すことが意図される。一実施形態において、本発明の方法は、化合物の組合せの投与を提供する。このような場合、「有効な量」は、目的とする生物学的効果を生じるのに十分な組合せの量である。
本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」という用語は、疾病もしくは疾患の進行または重症度を改善するかまたは食い止めること、またはこのような疾病もしくは疾患の１つ以上の症状もしくは副作用を改善するかまたは食い止めることを意味する。本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」は、疾病もしくは疾患の系、病態または状態の進行を遅らせ、停止させ、抑え、妨げ、または妨害するなどで、それらを阻害または阻止することも意味する。本発明の趣旨では、「治療」または「治療すること」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法をさらに意味し、ここで、「有益なまたは所望の臨床結果」には、限定はされないが、部分的かまたは全体的か、検出可能かまたは検出不可能化かにかかわらず、症状の改善、疾患または疾病の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化していない）疾病もしくは疾患状態、疾病もしくは疾患状態の遅延または鈍化、疾病もしくは疾患状態の改善または緩和、および疾病もしくは疾患の寛解が含まれる。
薬学的に許容できる塩
本発明は、本発明の化合物の塩、典型的に、薬学的に許容できる塩も含む。このような塩は、薬学的に許容できる酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（ｈａｌｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）（例えば、８−ブロモテオフィリン（ｂｒｏｍｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）など）が挙げられる。薬学的に許容できる無機または有機酸付加塩のさらなる例は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩を含む。
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。
ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、光学活性酸によるそのジアステレオマー塩の分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によって、光学対掌体へと分割され得る。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば分別結晶法によって行われ得る。この目的に適した光学活性酸としては、限定はされないが、ｄ−またはｌ−酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸が挙げられる。ラセミ化合物を光学対掌体へと分割するための別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはアシル化剤などのキラル誘導体化剤からのジアステレオマー誘導体の形成およびクロマトグラフィー分離、続いて、キラル補助基の開裂によって分割され得る。上記の方法のいずれかを適用して、本発明の化合物自体の光学対掌体を分割するかまたは合成中間体の光学対掌体を分割し、次に、それを、本明細書に記載される方法によって、本発明の化合物である光学的に分割された最終生成物へと転化することができる。
当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ ａｎｄ Ｓ．Ｗｉｌｅｎ ｉｎ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１によって記載されるものが挙げられる。光学活性化合物はまた、光学活性出発材料から調製され得る。
医薬組成物
本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、治療的に有効な量の、実験項に開示される特定の化合物のうちの１つおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、単回投与または複数回投与のいずれかで、単独であるいは薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されているものなどの従来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。
医薬組成物は、特に、経口経路による投与のために製剤化され得る。経口投与用の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形を含む。必要に応じて、組成物は、腸溶コーティングなどのコーティングとともに調製されてもよく、または組成物は、当該技術分野において周知の方法にしたがって、徐放または持続放出などの、活性成分の制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の液体剤形は、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤を含む。
本明細書において使用される際の「阻害する」または「阻害すること」という用語は、例えば「Ｐ２Ｘ７受容体活性を阻害すること」などのように、減少させ、軽減し、阻止し、またはさらにはなくすことを意味する。本明細書において使用される際の「Ｐ２Ｘ７受容体活性を阻害すること」または「Ｐ２Ｘ７活性を阻害すること」は、刺激またはアゴニストリガンドに対する応答を阻害するか、またはＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するなどの、Ｐ２Ｘ７受容体が細胞応答を示す能力を例えば低下させるかまたはさらにはなくすことを意味する。
本発明は、疾病または疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、疾病または疾患を患う（または疾病または疾患のリスクがある）か、あるいは治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法も提供する。本発明は、疼痛または炎症を治療する方法であって、治療的に有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それらを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法も提供する。一実施形態において、急性、慢性または炎症性疼痛を含む、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疼痛は、神経因性疼痛、術後疼痛、モルヒネ耐性、線維筋痛、神経痛、頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患によって引き起こされる。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疾病または疾患は、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病などの、神経疾患または神経変性疾患である。本明細書において使用される際、「神経疾患」という用語は、神経系の疾患を意味し、限定はされないが、上述される疾患を含む。神経系の疾患の周知の意味に基づいて、神経疾患は、罹患した哺乳動物の脳または脊髄で起こり得る構造的、生化学的、電気的、または細胞（神経細胞または小膠細胞）シグナル伝達の異常に起因する。本明細書において使用される際、「神経変性疾患」という用語は、ニューロン死または減少したニューロン成長などの、ニューロンの構造または機能の対称的および進行性の喪失を特徴とする疾患を意味する。ニューロンのこのような喪失は、運動、知覚、または認知ニューロン系に影響し得る。したがって、本明細書に記載される化合物を用いた神経疾患または神経変性疾患の治療により、麻痺、筋力低下、協調運動不全、制御不能の運動（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、発作、錯乱、意識レベルの変化、記憶障害、情緒不安定、感覚障害、疼痛、および同様の症状のような症状などの、神経疾患または神経変性疾患の症状が改善または軽減され得る。
一実施形態において、疾病または疾患は、情動障害などの神経精神疾患である。本明細書において使用される際、「情動障害」は、持続的な、広範囲にわたる気分の変化を特徴とし、思考、感情および行動に影響する精神障害を意味する。情動障害としては、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（登録商標）（参照により本明細書に援用される、アメリカ精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２０００，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（４ｔｈ ｅｄ．，ｔｅｘｔ ｒｅｖ．）ｄｏｉ：１０．１１７６／ａｐｐｉ．ｂｏｏｋｓ．９７８０８９０４２３３４９）に記載される気分障害が挙げられる。したがって、本明細書に記載される化合物を用いた情動障害の治療により、情緒不安定、うつ病エピソード、罪悪感または無価値感、睡眠障害、動揺（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）などのような症状などの、情動障害の症状が改善、安定化あるいは軽減または緩和され得る。情動障害の例としては、限定はされないが、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、気分変調症および統合失調性感情障害が挙げられる。不安障害としては、限定はされないが、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられる。抑うつ障害としては、限定はされないが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、緊張病性うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、精神病性うつ病、産後うつ、治療抵抗性うつ病、双極Ｉ型および双極ＩＩ型を含む双極性うつ病、および軽度、中等度または重度のうつ病が挙げられる。人格障害としては、限定はされないが、偏執症、反社会性および境界性人格障害が挙げられる。
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療される情動障害は、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病、双極性障害、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、またはそれらの組合せである。
本発明は、被験体の情動障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明は、被験体のＰ２Ｘ７活性を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積を阻害する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
一実施形態において、本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明は、Ｐ２Ｘ７活性の阻害のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する。本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積の阻害のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用をさらに提供する。
一実施形態において、本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体のＰ２Ｘ７活性を阻害するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体におけるＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。
本発明は、例えば、情動障害の治療における、被験体の治療に使用するための式Ｉの化合物も提供する。
実験項
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上に定義されるとおりである）の本発明の化合物は、以下の反応スキーム１および実施例に概説される方法によって調製され得る。記載される方法では、当該技術分野に精通した化学者にそれ自体公知であるかまたは当業者に明らかであり得る変形または変更を利用することが可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例を考慮すると、当業者に容易に分かるであろう。
スキームは、本発明の化合物の合成の際の選択的な保護基の使用を含み得る。当業者は、特定の反応の適した保護基を選択することができるであろう。式Ｉの化合物を合成するために、後述される合成方法においてアミノ、アミド、カルボン酸およびヒドロキシル基などの置換基の保護および脱保護手法を取り入れる必要があり得る。このような基の保護および脱保護のための方法は、当該技術分野において周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見られる。
一般的な方法
以下に規定される方法のうちの１つを用いて、分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）質量分析計（全てＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）製）、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００オートサンプラによってポジティブモードで動作するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行い、２００μｌ／分の分割量（ｓｐｌｉｔ）を、ＥＳＩイオン源とインラインＡｇｉｌｅｎｔ １１００ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および２５４ｎｍの可変波長検出器（ＶＷＤ）へ、および８００μＬ／分の分割量を、Ｗａｔｅｒｓ製の蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）へ送った。Ａ）水／１％のアセトニトリルおよび０．２％のギ酸アンモニウム；およびＢ）アセトニトリル（これを１．７０分間にわたって２０％のＢから８５％のＢになるように勾配を付けて供給した）の移動相を用いて、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ ３μｍ ５０×４．６ｍｍのカラムで分離を行った。次に、段階的に、１．８５分の時点で１００％のＢになるようにし、１．９９分まで１００％のＢで維持した。
方法Ｂ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣシステムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ機器を使用した。カラム：２．２μｍの粒径を有する３．０×３０ｍｍのＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）；方法：１．５分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜２０：８０および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｃ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣシステムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ機器を使用した。カラム：２．２μｍの粒径を有する３．０×３０ｍｍのＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）；方法：１．５分間でＡ：Ｂ＝１００：０〜７０：３０および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｄ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｅ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分間でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｆ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分間でＡ：Ｂ＝９８：２〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｇ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：Ａ：Ｂ＝４．０分間で９０：１０〜０：１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｈ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：１．０分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｉ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｅｉｌｄ ＲＰ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）およびＢ＝アセトニトリル；方法：４．０分間でＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
分取ＬＣ−ＭＳ−精製を、大気圧化学イオン化を用いたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ機器で行った。カラム：５μｍの粒径を有する５０×２０ｍｍのＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：７分間でＡ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００および２２．７ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。画分収集（ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を分流ＭＳ検出によって行った。
分取ＳＦＣを、Ｔｈａｒ ８０機器で行った。例示される条件は、限定はされないが：２０μｍの粒径を有するカラムＡＤ ２５０×３０ｍｍ；カラム温度：３８℃、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であり得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ機器において３００、４００、５００または６００ＭＨｚで記録した。ＴＭＳを内部参照標準として使用した。化学シフト値がｐｐｍで表される。以下の略語が多様なＮＭＲシグナルに対して使用される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｄｑ＝二重の四重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ ｓ＝幅広の一重項およびｂｒ＝幅広のシグナル。
式ＩＩの安息香酸は、市販されており、または文献（例えば、Ｓｈａｉｋｈ，Ｔａｎｖｅｅｒ Ｍａｈａｍｍａｄ Ａｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００６），７１，５０４３−５０４６およびＭｏｎｇｉｎ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９６），３７，６５５１−６５５４を参照）に記載されている方法によって入手可能である。
略語は、ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：“Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ ｇｕｉｄｅ − Ａ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ ｅｄｉｔｏｒｓ”Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ，Ｅｄ．１９９７，ＩＳＢＮ：０８４１２３４６２０に準拠している。
中間体の調製
２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
−７８℃で、ＤＣＭ（２３ｍＬ）中のエチル２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍの溶液）をゆっくりと加え、同じ温度で３時間撹拌した。混合物を、２Ｍの塩酸をゆっくりと加えることによってクエンチし、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、表題化合物（５７２ｍｇ、収率：７１．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ １０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，２Ｈ）。
モルホリン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アセトニトリル
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５７２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣＮ（６４５ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）との混合物に、モルホリン（３１１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＡｃ（３２０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８になるまで塩基性化し；次に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させたところ、表題化合物（５９１ｍｇ、収率：６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ９．１０（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８８〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．５５（ｍ，４Ｈ）。
２−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、モルホリン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アセトニトリル（２００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）と、ラネー−Ｎｉ（２００ｍｇ）と、ＮＨ３（水溶液）（１．５ｍＬ）との混合物を脱気し、ＡｒおよびＨ２で３回ずつパージした。混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で２５分間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、表題化合物（１７５ｍｇ、収率：８６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ８．８３（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．３５（ｍ，４Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン；
２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチルアミン；
２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン；
２−アゼチジン−１−イル−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン；
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−モルホリン−４−イル−２−ピリミジン−５−イル−エチルアミン；
２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４−クロロフェニル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミン；
２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アミノ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ピペリジン−４−オール；
２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボアルデヒド
三つ口フラスコ（１０００ｍＬ）に、乾燥ＤＭＦ（８５ｍＬ）を加え、ＰＯＣｌ３（１０３ｇ、０．６７ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を３０分間撹拌し、内部温度を２５℃未満に保ちながら、マロン酸（２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、４０分間にわたって何回かに分けて加えた。得られた混合物を、一晩９０℃まで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、内部温度を０℃に保ちながら、ＮａＣｌＯ４（５３ｇ、０．３８ｍｏｌ）を含有する撹拌氷水（８０ｍＬ）中に何回かに分けて加えた。懸濁液をろ過し；固体を空気中で乾燥させたところ、中間体ａ１が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中のａ１（約０．０９５ｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩（１２．５ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加え、次に、水（７．６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７．６ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して、ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、残渣の水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮したところ、赤色の油が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボアルデヒド（７．６ｇ、収率：５３．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４１〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．２１（ｍ，４Ｈ）。
２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボアルデヒド（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（２．６８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＮａ（２．６６ｇ、３２．４ｍｇ）を加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を、ｐＨ＝８になるまで混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮したところ、２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリルが明るい赤色の固体（３．５ｇ、９３％）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．６９（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、２．７３〜２．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．１９〜１．１３（ｍ，４Ｈ）。
２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の、２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル（３．５０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）と、ラネーＮｉ（３．５０ｇ）と、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を脱気し、アルゴンおよびＨ２でパージし、次に、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で４時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮したところ、２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンが黄色の油（３．１０ｇ）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（２．４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）および二ヨウ化亜鉛（３０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物に、ピロリジン（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。
揮発性物質の全てをロータリーエバポレータによって除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル（３．５２ｇ、収率：８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）。
２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン
テトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル（３．５２ｇ、１５．２ｍｍｏｌの溶液に、テトラヒドリドアルミン酸リチウム（１２２５ｍｇ、３２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流させた。反応物をＨ２Ｏ（１．２２ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（１．２２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．４４ｍｌ）でクエンチした。固体をろ過して取り除き、反応物を濃縮したところ、２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（１．１４ｇ、３０％の収率）が得られた。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
ビス（（（ジフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（ＤＦＭＳ）
撹拌子を備えた容器に、亜鉛末（Ｚｎ ｄｕｓｔ）（１．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。次に、反応容器に蓋をし、アルミニウム箔に包み、氷浴中で０℃に冷却した。次に、ジフルオロメタンスルホニルクロリド（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、空気に開放された（ｏｐｅｎ ｔｏ ａｉｒ）シリンジを介して加えた。反応容器を蓋で密閉し、反応混合物を氷浴から取り出し、２時間にわたって室温に温めた。過剰なＺｎをろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留水を、４５℃でトルエン（３×１０ｍＬ）と共沸するように除去し、得られる光沢のある黄色の粉末を真空下でさらに３時間にわたってさらに乾燥させたところ、ビス（（（ジフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（ＤＦＭＳ）（４ｇ、収率：８１．６％）が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ ５．２４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
２−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル
ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボアルデヒド（２ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣＮ（３．６７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）との混合物に、モルホリン（２．４２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ＮａＯＡｃ（３．３４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）が続いた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、反応混合物をクエンチし、ｐＨを約７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗２−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（２．５ｇ、収率：６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７９〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．５６（ｍ，４Ｈ）。
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノアセトニトリル
室温で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１６ｍＬ）中の２−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１．０３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＤＦＭＳ（４ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５７５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（３．２４ｇ、Ｈ２Ｏ中７０％の溶液）を、激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とに分液し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製したところ、２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノアセトニトリル（１５０ｍｇ、収率：１１．７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．４６（ｍ，４Ｈ）。
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノアセトニトリル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、ラネー−Ｎｉ（７５ｍｇ）と、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を脱気し、ＡｒおよびＨ２で３回ずつパージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で３時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、粗２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン；
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミン；
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン；
５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）とＨ２Ｏ（９ｍｌ）との混合物中のＮａＣＮ（０．８４９ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．３９０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（９ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．０５ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（２．３２７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、７６％の収率、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｓ，２Ｈ））が得られた。
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（２２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ、１．４モル、ＴＨＦ）を加えた。溶液を−７８℃で３．５時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。反応物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（１５５ｍｇ、６１％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ９．００（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。
５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン
窒素下で、無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（３０４ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１２２０ｍｇ、１ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間の撹拌の後、さらなる三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６１０ｍｇ、０．５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを２４時間後に再度繰り返し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６１０ｍｇ、０．５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）。３６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。反応物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（２９８ｍｇ、８８％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ８．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｔ，２Ｈ）。
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ビニルピリミジン
ＰｄＯＡｃ２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、炭酸セシウム（８８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を混合した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）、水（３ｍｌ）および５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンで２０分間脱気した。得られた混合物に蓋をし、マイクロ波オーブン中で３０分間にわたって１００℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とに分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。反応物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ビニルピリミジン（１１４ｍｇ、７５％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ８．８８（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、２．１０（ｔ，２Ｈ）。
２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ビニルピリミジン（１１０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解させた。ＮａＩＯ４（５７１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１４３ｍｇ、０．１５５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１３８ｍｇ、０．１７ｍｌ、０．０１３ｍｍｏｌ、ｔＢｕＯＨ中０．０７８モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲにより、アルデヒドとルチジンとの混合物が示され、それを次の反応に直接使用した（１６６ｍｇ、４２％の収率、２８％純粋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｔ，２Ｈ）。
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１６６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、２８％）の溶液に、シアン化ＴＭＳ（７９ｍｇ、０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（２．２ｍｇ、６．８９μｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。混合物に、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（６２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、０．０５ｍｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレータによって除去し、反応物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル（ニトリルとアルデヒドとの１：１混合物として）（３９ｍｇ、２４％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δ ９．０３（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，６Ｈ）。
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル（３９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５０％）を、アンモニア（２０３４μｌ、４．０７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２モル）に溶解させ、溶液を、６０℃および６０バールで３回、Ｒａ−Ｎｉ ｃａｔｃａｒｔに通すことによってＨ−Ｃｕｂｅ上で水素化した。溶液を濃縮したところ、２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンが得られ、それを次の反応に粗製のまま使用した。
式Ｉの化合物は、式ＩＩのカルボン酸と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的なアミド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、限定はされないが、ＥＤＣおよびＨＯＢｔによって例示されるペプチドカップリング剤を用いて、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中で典型的に行われる。カップリング剤の他の非限定的な例としては、Ｃｏｓｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９０）３１（２）：２０５によって報告されるカルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩が挙げられる。
式Ｉの化合物は、式ＩＶのカルボン酸塩化物と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的なアミド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で典型的に行われる。
本発明の化合物の調製
実施例１ａ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミン（６２．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−メチル安息香酸（５４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（１００ｍｇ、収率：９０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．８９
以下の化合物を実施例１ａと同様の方法で合成した：
実施例１ｂ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンズアミド
２−クロロ−５−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチル）アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７７
実施例１ｃ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
２−クロロ−５−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルエチル）アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７７
実施例１ｄ
２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７６
実施例１ｅ
２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．６２
実施例１ｆ
２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．６２
実施例１ｇ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．８３
実施例１ｈ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７９
実施例１ｉ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７９
実施例１ｊ
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド
２，３−ジメチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．８３
実施例１ｋ
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンズアミド
２，３−ジメチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７３
実施例１ｌ
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
２，３−ジメチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７３
実施例１ｍ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２２
実施例１ｎ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２８
実施例１ｏ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０８．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１７
実施例１ｐ
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１６
実施例１ｑ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．０９
実施例１ｒ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６９．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１０
実施例１ｓ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−５−メチル−ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２１
実施例１ｔ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−５−メチル−ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１９
実施例１ｕ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−５−メチル−ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１６
実施例１ｖ
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２−メチル−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４３．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．０７
実施例１ｗ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−２−メチル−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５３．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．９６
実施例１ｘ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２−メチル−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．０１
実施例１ｙ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ｐ−トリル−エチル）−ベンズアミド
２−クロロ−５−メチル安息香酸および２−（４−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７３．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１８
実施例１ｚ
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２−メチル−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．６２
実施例１ａ１
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．６８
実施例１ｂ１
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４６．８、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．７３
実施例２ａ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、２，３−ジクロロ安息香酸（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製したところ、表題化合物（４３ｍｇ、収率：３０％）が得られた。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３３
以下の化合物を同様の方法で合成した：
実施例２ｂ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．８、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４
実施例２ｃ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．８、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４
実施例２ｄ
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２−メチル−ベンズアミド
２−メチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝０．５５
実施例２ｅ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．９１
実施例２ｆ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−３−メチル−ベンズアミド
２−クロロ−３−メチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝０．５８
実施例２ｇ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．８、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１５
実施例２ｈ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−ピリミジン−５−イル−エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−ピリミジン−５−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝０．９２
実施例２ｉ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝０．９４
実施例２ｊ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．９５
実施例２ｋ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５７
実施例２ｌ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．８１
実施例２ｍ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３３
実施例２ｎ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）エチル］ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．１０
実施例２ｏ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２
実施例２ｐ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３０
実施例２ｑ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．０、ｔＲ（分、方法Ｈ）＝０．５１
実施例２ｒ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４
実施例２ｓ
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３６
実施例２ｔ
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４０
実施例２ｕ
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４５
実施例２ｖ
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４３
実施例２ｘ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５６
実施例２ｙ
２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３８
実施例２ｚ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８３
実施例２ａ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．２３
実施例２ｂ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０４
実施例２ｃ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４０
実施例２ｄ１
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３３
実施例２ｅ１
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３５
実施例２ｆ１
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３５
実施例２ｇ１
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３２
実施例２ｈ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４４
実施例２ｉ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６４
実施例２ｊ１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６３
実施例２ｋ１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６１
実施例２ｌ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４９
実施例２ｍ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５１
実施例２ｎ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４９
実施例２ｏ１
Ｎ−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−２，３−ジクロロベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４６
実施例２ｐ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５７
実施例２ｑ１
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．３、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５７
実施例２ｒ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４３
実施例２ｓ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９５
実施例２ｔ１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９９
実施例３ａ
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、２，３−ジクロロ安息香酸（１３８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２８１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製したところ、ラセミ化合物（１５０ｍｇ、収率：４６．３％）が得られた。
ラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３１。［α］２０，Ｄ＝−５．７（ｃ＝２．２８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例３ｂ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３１。［α］２０，Ｄ＝５．４（ｃ＝５．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
以下の化合物を同様の方法で合成した：
実施例３ｃ
（−）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４３。［α］２０，Ｄ＝−６．６７（ｃ＝１．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｄ
（＋）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４２。［α］２０，Ｄ＝５．８３（ｃ＝１．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｅ
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４９。［α］２０，Ｄ＝−１７．１４（ｃ＝１．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｆ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４９。［α］２０，Ｄ＝１７．４７（ｃ＝１．６６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｇ
（−）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２。［α］２０，Ｄ＝−１５．０９（ｃ＝１．０６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｈ
（＋）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２。［α］２０，Ｄ＝１５．０４（ｃ＝１．３３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｉ
（−）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３０。［α］２０，Ｄ＝−１６．０（ｃ＝２．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｊ
（＋）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３０。［α］２０，Ｄ＝１６．５（ｃ＝２．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｋ
（−）２−フルオロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
２−フルオロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．２７。［α］２０，Ｄ＝−１６．９（ｃ＝１．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｌ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．７９。［α］２０，Ｄ＝８．３（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｍ
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．０８。［α］２０，Ｄ＝７．５（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｎ
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．５６。［α］２０，Ｄ＝−６．６７（ｃ＝０．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｏ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノ−エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．５８。［α］２０，Ｄ＝６．９（ｃ＝０．８７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｐ
（＋）２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
２，６−ジフルオロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．７５。［α］２０，Ｄ＝７．９（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例３ｑ
（＋）２−メトキシ−Ｎ−［２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−メトキシ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．９６。［α］２０，Ｄ＝２４．８（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｒ
（−）２−メトキシ−Ｎ−［２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．９６。［α］２０，Ｄ＝−２０．７（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｓ
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１０。［α］２０，Ｄ＝−８．０（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｔ
（−）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７３。［α］２０，Ｄ＝−７．５（ｃ＝２．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０９。［α］２０，Ｄ＝１２．１（ｃ＝１．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３８。［α］２０，Ｄ＝−１２．５（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｘ
（＋）２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７３。［α］２０，Ｄ＝５．８（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｙ
（−）２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７４。［α］２０，Ｄ＝−５．８（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｚ
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝１．４８。［α］２０，Ｄ＝１２．８６（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ａ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝１．４８。［α］２０，Ｄ＝−１３．２３（ｃ＝３．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｂ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９６。［α］２０，Ｄ＝１８．３（ｃ＝１．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｃ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９５。［α］２０，Ｄ＝−１７．６（ｃ＝２．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｄ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−シアノベンズアミド
２−クロロ−５−シアノ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７８。［α］２０，Ｄ＝５．７（ｃ＝２．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｅ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−シアノベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７７。［α］２０，Ｄ＝−４．６（ｃ＝１．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｆ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−（イソプロピルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−５−（イソプロピルスルホニル）安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０，Ｄ＝−５．６（ｃ＝３．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ１
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５。［α］２０，Ｄ＝９．０６（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ１
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５。［α］２０，Ｄ＝−７．７４（ｃ＝３．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｉ１
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６７。［α］２０，Ｄ＝１３．５６（ｃ＝４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｊ１
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６７。［α］２０，Ｄ＝−１０．２１（ｃ＝４．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｋ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０，Ｄ＝９．３３（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｌ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０，Ｄ＝−８．５７（ｃ＝１．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｍ１
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５。［α］２０，Ｄ＝１９．３２（ｃ＝２．０７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｎ１
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５。［α］２０，Ｄ＝−１８．８７（ｃ＝１．５９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｏ１
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６９。［α］２０，Ｄ＝１３．２４（ｃ＝３．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｐ１
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０，Ｄ＝−１３．７１（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｑ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−６−フルオロベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６４。［α］２０，Ｄ＝１５．７９（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｒ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６４。［α］２０，Ｄ＝−１５．１４（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｓ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２９。［α］２０，Ｄ＝１０．９７（ｃ＝３．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｔ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３０。［α］２０，Ｄ＝−９．６９（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ１
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２７。［α］２０，Ｄ＝１２．１４（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ１
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２７。［α］２０，Ｄ＝−１２．９６（ｃ＝２．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｘ１
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０，Ｄ＝６．４（ｃ＝４．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｚ１
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０，Ｄ＝−８．２５（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ａ２
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８４。［α］２０，Ｄ＝５．３（ｃ＝８．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｂ２
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８５。［α］２０，Ｄ＝−４．３（ｃ＝７．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｃ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−３−メトキシベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７９。［α］２０，Ｄ＝１１．５（ｃ＝７．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｄ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７８。［α］２０，Ｄ＝−１２．２（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｅ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５５。［α］２０，Ｄ＝９．１（ｃ＝８．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｆ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５８。［α］２０，Ｄ＝−１０．８（ｃ＝７．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０，Ｄ＝７．０（ｃ＝４．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０，Ｄ＝−７．６（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３２。［α］２０，Ｄ＝７．８（ｃ＝５．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３２。［α］２０，Ｄ＝−７．０（ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ２
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４１。［α］２０，Ｄ＝８．４（ｃ＝５．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ２
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４２。［α］２０，Ｄ＝−７．８（ｃ＝４．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ２
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３３。［α］２０，Ｄ＝１０．５（ｃ＝５．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ２
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３３。［α］２０，Ｄ＝−９．５（ｃ＝４．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｉ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６４。［α］２０，Ｄ＝３．０（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｊ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６３。［α］２０，Ｄ＝−３．０６（ｃ＝６．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｋ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８５。［α］２０，Ｄ＝３．１４（ｃ＝５．７３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｌ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８５。［α］２０，Ｄ＝−３．３２（ｃ＝６．０３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｍ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０，Ｄ＝９．８３（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｎ２
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６９。［α］２０，Ｄ＝−１０．０（ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｏ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０，Ｄ＝１３．１（ｃ＝２．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｐ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０，Ｄ＝−１１．５（ｃ＝２．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｑ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３９。［α］２０，Ｄ＝６．４（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｒ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１０。［α］２０，Ｄ＝−６．６（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｓ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．００。［α］２０，Ｄ＝１２．２（ｃ＝２．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｔ２
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９９。［α］２０，Ｄ＝−１２．７（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０，Ｄ＝８．６（ｃ＝１．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０，Ｄ＝−７．１（ｃ＝１．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０，Ｄ＝１１．１（ｃ＝２．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０，Ｄ＝−１１．５（ｃ＝２．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５。［α］２０，Ｄ＝７．９（ｃ＝４．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ２
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７６。［α］２０，Ｄ＝−８．７（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ２
（＋）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７。［α］２０，Ｄ＝１２．７（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ２
（−）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７。［α］２０，Ｄ＝−１１．３（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｘ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３。［α］２０，Ｄ＝４．２２（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｙ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３。［α］２０，Ｄ＝−３．９５（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｚ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８８。［α］２０，Ｄ＝４．８５（ｃ＝２．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ａ３
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８５。［α］２０，Ｄ＝−５．７６（ｃ＝２．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｂ３
（＋）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝６．３３（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｃ３
（−）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝−８．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｄ３
（＋）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７５。［α］２０，Ｄ＝２．９４（ｃ＝４．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｅ３
（−）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７５。［α］２０，Ｄ＝−３．３３（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｆ３
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．４７。［α］２０，Ｄ＝６．６７（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ３
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．４７。［α］２０，Ｄ＝−５．０４（ｃ＝２．３８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ３
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６８。［α］２０，Ｄ＝５．７０（ｃ＝４．２１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｉ３
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６９。［α］２０，Ｄ＝−２．４８（ｃ＝４．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｊ３
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１９。［α］２０，Ｄ＝７．１８（ｃ＝４．３２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｋ３
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２０。［α］２０，Ｄ＝−８．１８（ｃ＝４．８９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｌ３
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３０。［α］２０，Ｄ＝１０．７３（ｃ＝８．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｍ３
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３１。［α］２０，Ｄ＝−７．１（ｃ＝５．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｎ３
（＋）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝６．７（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｏ３
（−）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０，Ｄ＝−５．５（ｃ＝３．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｐ３
（＋）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１８。［α］２０，Ｄ＝５．６３（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｑ３
（−）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１７。［α］２０，Ｄ＝−３．９６（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｒ３
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９９。［α］２０，Ｄ＝８．５６（ｃ＝４．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｓ３
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８３。［α］２０，Ｄ＝−７．８（ｃ＝４．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｔ３
（＋）２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０，Ｄ＝２５．１９（ｃ＝２．６２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ３
（−）２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０，Ｄ＝−２３．２３（ｃ＝１．６５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ３
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３６。［α］２０，Ｄ＝１４．８８（ｃ＝２．７１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｘ３
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３７。［α］２０，Ｄ＝−１１．９３（ｃ＝２．８５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｙ３
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０，Ｄ＝１２．７２（ｃ＝１．７３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｚ３
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０，Ｄ＝−１１．７０（ｃ＝１．６８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ａ４
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２４。［α］２０，Ｄ＝１６．３８（ｃ＝３．５４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｂ４
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２３。［α］２０，Ｄ＝−１３．８２（ｃ＝４．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｃ４
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３６。［α］２０，Ｄ＝２６．８８（ｃ＝６．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｄ４
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３５。［α］２０，Ｄ＝−２８．０２（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｅ４
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４１。［α］２０，Ｄ＝２７．０６（ｃ＝１１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｆ４
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４２。［α］２０，Ｄ＝−２８．０３（ｃ＝１０．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ４
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３１。［α］２０，Ｄ＝２５．５０（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ４
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３０。［α］２０，Ｄ＝−２７．６５（ｃ＝５．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｉ４
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４０。［α］２０，Ｄ＝２７．６６（ｃ＝７．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｊ４
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４０。［α］２０，Ｄ＝−２６．２７（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｋ４
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３４。［α］２０，Ｄ＝２０．９４（ｃ＝７．２１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｌ４
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３４。［α］２０，Ｄ＝−１９．１５（ｃ＝７．９９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｍ４
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５６。［α］２０，Ｄ＝２３．６７（ｃ＝７．７３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｎ４
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５５。［α］２０，Ｄ＝−２３．２４（ｃ＝７．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｏ４
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０，Ｄ＝１７．５２（ｃ＝６．４５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｐ４
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０，Ｄ＝−１８．９５（ｃ＝６．２８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｑ４
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３７。［α］２０，Ｄ＝２１．８２（ｃ＝７．１５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｒ４
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３８。［α］２０，Ｄ＝−２１．７９（ｃ＝７．０２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｓ４
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝１１．６（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｔ４
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝−１４．４（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ４
（＋）２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−４−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０３。［α］２０，Ｄ＝１１．１（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ４
（−）２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４。［α］２０，Ｄ＝−１３．６（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｘ４
（＋）２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０１。［α］２０，Ｄ＝２２．８（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｙ４
（−）２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０１。［α］２０，Ｄ＝−２３．４（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｚ４
（＋）２−クロロ−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３，４−ジメトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７。［α］２０，Ｄ＝２３．３（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ａ５
（−）２−クロロ−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７８。［α］２０，Ｄ＝−１９．２（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｂ５
（＋）２，６−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１７。［α］２０，Ｄ＝１９．６４（ｃ＝２．２４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｃ５
（−）２，６−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１７。［α］２０，Ｄ＝−１９．７３（ｃ＝２．２３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｄ５
（＋）２−クロロ−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−４，６−ジフルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１２。［α］２０，Ｄ＝１４．４０（ｃ＝２．４３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｅ５
（−）２−クロロ−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１２。［α］２０，Ｄ＝−１２．２１（ｃ＝２．１３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｆ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０５。［α］２０，Ｄ＝１８．３０（ｃ＝４．４８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０５。［α］２０，Ｄ＝−１６．０７（ｃ＝４．４８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝１６．０（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｉ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝−１３．３（ｃ＝４．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｊ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０，Ｄ＝４．１０（ｃ＝１．９５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｋ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０，Ｄ＝−６．０６（ｃ＝１．９８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｌ５
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６５。［α］２０，Ｄ＝３．０６（ｃ＝３．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｍ５
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６５。［α］２０，Ｄ＝−４．７１（ｃ＝２．７６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｎ５
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７。［α］２０，Ｄ＝１２．０２（ｃ＝２．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｏ５
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７。［α］２０，Ｄ＝−１１．４７（ｃ＝２．１８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｐ５
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６９。［α］２０，Ｄ＝１１．５６（ｃ＝１．４７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｑ５
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７０。［α］２０，Ｄ＝−１１．９０（ｃ＝２．５２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｒ５
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０，Ｄ＝４．０７（ｃ＝２．９５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｓ５
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０，Ｄ＝−５．０７（ｃ＝２．９６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｔ５
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝１０．７５（ｃ＝１．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｕ５
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝−１３．７２（ｃ＝２．５５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｖ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０，Ｄ＝１７．６（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｘ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．２３。［α］２０，Ｄ＝−１７．０（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｙ５
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７４。［α］２０，Ｄ＝１７．７（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｚ５
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７４。［α］２０，Ｄ＝−１７．９（ｃ＝４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ａ６
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．３６。［α］２０，Ｄ＝１９．５（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｂ６
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．３６。［α］２０，Ｄ＝−１８．３（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｃ６
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．１６。［α］２０，Ｄ＝１８．９（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｄ６
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．１６。［α］２０，Ｄ＝−１６．５（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｅ６
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．２６。［α］２０，Ｄ＝１９．６（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｆ６
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．２６。［α］２０，Ｄ＝−２０．２（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｇ６
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２。［α］２０，Ｄ＝１６．４（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｈ６
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝−１４．１（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｉ６
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）−３−メトキシベンズアミド
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．０６。［α］２０，Ｄ＝１１．１１（ｃ＝１．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｊ６
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．０５。［α］２０，Ｄ＝−１０．７８（ｃ＝１．６７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｋ６
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３２。［α］２０，Ｄ＝１５．０（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｌ６
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３１。［α］２０，Ｄ＝−１５．７４（ｃ＝１．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｍ６
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４２。［α］２０，Ｄ＝１７．０（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ｎ６
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４２。［α］２０，Ｄ＝−１９．４２（ｃ＝１．０３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
実施例４
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（３４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４０％純粋）および２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４４００ｍｇ、５ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．１５ｍｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィー、続いてＨＰＬＣによって精製したところ、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（１０ｍｇ、４７％の収率）が得られた。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．３、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１。
実施例５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ａ分子篩（１．３ｇ）、ＮＭＯ（２０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（２．２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：３）によって精製したところ、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（３１ｍｇ、収率：２４％）が白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．５９（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．５５〜２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５
以下の化合物を同様の方法で合成した：
実施例５１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（−１−イル）エチル）ベンズアミド
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０１
実施例６ Ｐ２Ｘ７結合アッセイ
この実施例は、アンタゴニスト活性について試験化合物を評価するのに使用するための代表的なアッセイを示す。本発明の化合物を、それらがＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニストとして作用する能力についてインビトロで試験した。
Ｐ２Ｘ７受容体の拮抗作用を測定するためのスクリーニングアッセイは当業者に周知である。セカンドメッセンジャーアッセイ、およびインビトロで行われるサイトカイン測定アッセイなどの機能的アッセイも、当該技術分野において周知であり、Ｐ２Ｘ７受容体化合物の特異的結合および細胞活性を評価するのに使用され得る。
インビトロアッセイの実施例
細胞培養：
ヒトＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトランスフェクトされた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低血清培地（ＤＭＥＭ、１．５％のＢＣＳ、１％のＬ−グルタミン（Ｌ−ｇｌｕｔ）（２ｍＭ）、１％のＰ／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００個の細胞／ウェル（５０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。
ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトランスフェクトされた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低血清培地（ＤＭＥＭ、１．５％のＦＢＳ、１％のＬ−グルタミン（２ｍＭ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＰ／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００個の細胞／ウェル（５０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。細胞を、アッセイの２４時間前に平板培養した。ヒト、ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体を発現する細胞を、以下のようにアッセイした。
蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）アッセイ：
簡潔に述べると、２９３−ヒトまたはマウスＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェルプレート中、スクロース緩衝液、ｐＨ７．４［ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４２Ｈ２Ｏ（９．６ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、スクロース（２８０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．５ｍＭ）、およびプロベネシド（３ｍＬの１ＮのＮａＯＨ中の０．１４２５ｇを、５００ｍＬの溶液にするために加えた）］中でインキュベートした。
２９３−ラットＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェルプレート中、ＨＨＰＢ（ｐＨ７．４）［ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ）（１倍）；ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（２０ｍＭ）（Ｓｉｇｍａ）；プロベネシド（０．７１０ｇ／５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ）（Ｓｉｇｍａ）；およびｐＨを調整した後に加えられたＢＳＡ（０．０５％）（Ｒｏｃｈｅ）からなる］中でインキュベートした。Ｆｌｕｏ−４ ＮＷ染料混合物（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ）を、緩衝液中で調製した（製造業者の説明書を参照）。細胞プレートを、３７℃の培養器から取り出し、培地を廃棄し、次に、３０μＬの染料を各ウェルに加えた。プレートを、３７℃の、ＣＯ２を含まない（ｎｏｎ−ＣＯ２）培養器中で３０分間、次に、室温で３０分間平板培養した。
２組の薬剤プレートを調製した：Ａ）化合物とアゴニストとの混合物を、用量反応を測定するために、以下のように調製した：ＢｚＡＴＰ：１ｍＭから開始して、緩衝液で希釈される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。試験化合物：１０μＭから開始して、２％のＤＭＳＯ緩衝液で希釈される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。Ｂ）アゴニストのみの混合物を、緩衝液中、単一濃度（用量反応によって測定される濃度）でＢｚＡＴＰとともに調製した。
化合物の混合物（Ａ）を、細胞を含有するアッセイプレートに加え、室温で３０分間平板培養し、次に、ＢｚＡＴＰ（Ｂ）を加えた。Ｔｅｔｒａ ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて蛍光を読み取り、アンタゴニスト活性を測定するための標準的な方法によってＩＣ５０値を計算した。
ＴＨＰ−１細胞からの刺激ＩＬ１β放出のアッセイ：
ＴＨＰ−１細胞（グローバルバイオリソースセンター（Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ）；ＡＴＣＣ ＃：ＴＩＢ−２０２（商標））を、４８時間にわたって、１０％のＦＢＳおよび１％のＰ／Ｓを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃ ３０−２００１）中で、０．５ Ｅ６個の細胞／ｍＬの細胞密度で、Ｔ１５０プレート中で１０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｉ３２６５）を用いたインキュベーションによって分化させた。次に、細胞を、３時間にわたって、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質を含まない無血清ＣＴＬ試験培地（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃：ＣＴＬＴ−００５）中で、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｌ４５１６）で刺激した。試験化合物（アンタゴニスト）を加え、３０分間インキュベートした。（１ｍＭの最終濃度の）ＢｚＡＴＰを加え、３０分間インキュベートした。
細胞プレートを３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）免疫学的検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ；カタログ番号ＡＬ２２０Ｃ）のために直ぐに収集するか、または一定分量を取り（ａｌｉｑｕｏｔ）、−２０℃未満で貯蔵した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）免疫学的検定を、製造業者の説明書にしたがって行った。

Claims (24)

  1. 式Ｉ
    （式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ７でそれぞれ任意に置換される、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、５員ヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−ＮＲ５Ｒ６またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロロ、イミダゾ、アゼチジニル、６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルであり、
    ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ１が任意に置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が任意に置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるモルホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロロを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるイミダゾを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモモルホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるアゼチジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｎが０である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｎが１である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ｎが２である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ４が、フッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜４フルオロアルコキシである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 表１の化合物のいずれか。
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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