JP2015529197A - パリペリドンのハプテン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月21日に出願された米国特許仮出願第61/691,459号の出願の優先権の利益を主張する。上述の関連する米国特許出願の全開示は、全ての目的において、本明細書中に参照として組み込まれる。
本発明は、ヒト体液中にパリペリドンが存在するかを判定するイムノアッセイの分野に関する。
パリペリドンは:
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
(式中
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
(式中
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
(式中
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
(式中
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
(式中
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
ここで、mは、0、1、2、又は3である(但し、L2が存在しない場合、mは0でしかあり得ず、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンであるタンパク質である))。
(式中、
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
(式中、
L1は、OC(O)(CH2)n、又はO(CH2)nであり;
ここで、nは2、又は3であり;
L2は、NHC(O)、
ここで、mは、0、1、又は2である(但し、L2が存在しない場合、mは0でしかあり得ない))と、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンであるタンパク質とを接触させるプロセスによって生成される生成物である。
本明細書中及び本出願を通して、以下の略語が使用され得る。
用語「コンジュゲート」は、個別の部分が一緒に結合することで形成される任意の物質を指す。本発明による代表的なコンジュゲートとしては、式Iの化合物などの低分子と、担体又はポリアミンポリマー(特にタンパク質)などの高分子とを一緒に結合することで形成されるものが挙げられる。コンジュゲートにおいて、低分子は、高分子上の1つ以上の活性部位に結合し得る。
又は:
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を表すことのみを意味し、決して本発明の限定であることを意味しない。
上述のコンジュゲートは、それらが産生される抗精神病薬(パリペリドン)と結合する抗体の生成に有用である。これらの抗体は、患者サンプル中の抗精神病薬の存在及び/又は量を検出するアッセイに使用され得る。かかる検出によって、治療薬物モニタリングがその利点を全て受けることが可能となる。抗精神病薬のレベルの検出は:リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、オランザピン、及びこれらの代謝産物からなる群から選択されるものなどである、他の抗精神病薬の検出と組み合わせた検出であって、かかる検出は、これらの抗精神病薬を同時に測定することが可能である;規定の療法に対する患者のアドヒアランス又は遵守の決定;患者を経口による抗精神病投薬計画から持続性注射剤による抗精神病投薬計画に変更すべきかどうかを決定する決定ツールとしての使用;有効又は安全な薬剤レベルを確実に達成又は維持するために、抗精神病薬抗精神病経口薬又は注射剤の投与レベル又は投与間隔を増加又は減少させるべきかを決定する決定ツールとしての使用;最小pKレベルが得られるという証拠を提供することで、抗精神病薬による療法の開始に役立つものとしての使用;複数の処方又は複数の源からの抗精神病薬の生物学的同等性を決定するための使用;多剤併用及び薬剤−薬剤間の潜在的な相互作用による影響を評価するための使用;並びに、患者を臨床治験から除外するか、又は参加させるかの指標としての使用、次いで臨床治験における投薬要求に対するアドヒアランスのモニタリングに役立つものとしての使用;などの多くの目的において有用であり得る。
このようにして生成された抗体は、抗精神病薬を認識/結合し、それによって患者サンプル中の薬剤の存在及び/又は量を検出することができるイムノアッセイに使用され得る。好ましくは、アッセイフォーマットは、競合的イムノアッセイフォーマットである。かかるアッセイフォーマット及び他のアッセイは、他所でも記載されている(Hamptonら(Serological Methods,A Laboratory Manual,APS Press,St.Paul,MN 1990)及びMaddoxら(J.Exp.Med.158:12111,1983))。
4−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)−4−オキソ酪酸
工程A
3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル3−ピバルアミドプロパノエート
3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル3−(3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロル−1−イル)プロパンアミド)プロパノエート
工程A
N−(3−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)プロピル)ピバルアミド
9−(3−アミノプロポキシ)−3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロル−1−イル)−N−(3−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)プロピル)プロパンアミド
6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサン酸
工程A
tert−ブチル−4−(6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート
3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−9−((6−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)ヘキシル)オキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
4−(4−(6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサノイル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ酪酸
3−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロル−1−イル)−N−(3−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)プロピル)プロパンアミド−キーホールリンペットヘモシアニン−コンジュゲート
キーホールリンペットヘモシアニン(KLH、18.0mg、0.18μモル)の100mMリン酸緩衝液溶液(0.46M塩化ナトリウム、pH 7.4)(4.22mL)に、S−アセチルチオ酢酸N−スクシンイミジル(SATA、25mg/mL、2.1mg、9.0μモル)のDMF溶液(83.2μL)を加えた。生じた溶液を20℃で1時間、ローラー式攪拌機でインキュベートした。反応液を、100mMリン酸緩衝液(0.46塩化ナトリウム、5mM EDTA、pH 6.0)を使用して、Sephadex G−25カラムで精製した。KLH−SATA(17.1mg、0.171μモル)溶液(9.37mL)に、937μLの2.5Mヒドロキシルアミン及び50mM EDTA(pH 7.0)を加えた。生じた溶液を20℃で40分間、ローラー式攪拌機でインキュベートした。この反応を、マレイミド活性化ハプテンとのコンジュゲーション反応においてそのまま使用した。
6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサン酸−ウシサイログロブリン−コンジュゲート
6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサン酸(実施例4に記載されるようにして調製、5.0mg、9.3μモル)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、3.9mg、34.2μモル)及びN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、7.1mg、34.2μモル)のDMF(300μL)及びトリブチルアミン(3μL)の溶液を、20℃で18時間撹拌した。生じた溶液の30μLアリコート(30μL、9.3μモル)を、ウシサイログロブリン(BTG、7.6mg、0.011μモル)の100mMリン酸緩衝液(pH 7.5)の溶液(1.52mL)に加えた。生じた混濁混合物を20℃で3時間、ローラー式攪拌機でインキュベートした。反応液を、0.45μmシリンジフィルターを通して濾過した後、100mMリン酸緩衝液(0.14M塩化ナトリウム、pH 7.4)を使用してSephadex G−25カラムで精製した。
4−(4−(6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサノイル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ酪酸−キーホールリンペットヘモシアニン−コンジュゲート
4−(4−(6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサノイル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ酪酸(実施例5に記載されるようにして調製、10.6mg、15.0μモル)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、6.4mg、55.5μモル)及びN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、11.5mg、55.5μモル)のDMF(400μL)及びトリブチルアミン(4μL)の溶液を、20℃で18時間撹拌した。生じた溶液の81μLアリコート(3.0μモル)を、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH、12.0mg、0.12μモル)の100mMリン酸緩衝液溶液(0.46塩化ナトリウム、pH 7.4)の溶液(2.75mL)に加えた。生じた混濁混合物を20℃で2.5時間、ローラー式攪拌機でインキュベートした。反応液を、0.45μmシリンジフィルターを通して濾過した後、100mMリン酸緩衝液(0.46M塩化ナトリウム、pH 7.4)を使用してSephadex G−25カラムで精製した。
4−(4−(6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサノイル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ酪酸−ウシサイログロブリン−コンジュゲート
4−(4−(6−((3−(2−(4−(6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)オキシ)ヘキサノイル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ酪酸(実施例5に記載されるようにして調製、17.1mg、24.1μモル)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、10.3mg、89.3μモル)及びN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、18.4mg、89.3μモル)のDMF(600μL)及びトリブチルアミン(6μL)の溶液を、20℃で18時間撹拌した。生じた溶液の462μLアリコート(18.4μモル)を、ウシサイログロブリン(BTG、15.0mg、0.023モル)の100mMリン酸緩衝液(pH 7.5)の溶液(3.0mL)に加えた。生じた混濁混合物を20℃で2.5時間、ローラー式攪拌機でインキュベートした。反応液を、0.45μmシリンジフィルターを通して濾過した後、100mMリン酸緩衝液(0.14M塩化ナトリウム、pH 7.4)を使用して、Sephadex G−25カラムで精製した。
パリペリドンの競合的イムノアッセイ
パリペリドン/リスペリドン免疫原による一連の免疫後、マウス尾出血を、ELISAを使用して、反応性に関して試験した。ハイブリドーマ上清も試験を行い、以下の表1及び表2で示されるELISAのデータは、いくつかのハイブリドーマの反応性を示している(融合パートナーは、NSO細胞であった)。表2に示されるように、ハイブリドーマ2A5及び5G11の反応性が認められた。
Claims (26)
- 請求項1に記載の化合物と、免疫原性担体とのコンジュゲート。
- 前記免疫原性担体はタンパク質である、請求項5に記載のコンジュゲート。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項6に記載のコンジュゲート。
- 請求項3に記載の化合物と、免疫原性担体とのコンジュゲート。
- 前記免疫原性担体はタンパク質である、請求項8に記載のコンジュゲート。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項9に記載のコンジュゲート。
- 請求項4に記載の化合物と、免疫原性担体とのコンジュゲート。
- 前記免疫原性担体はタンパク質である、請求項11に記載のコンジュゲート。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項12に記載のコンジュゲート。
- 請求項1に記載の化合物と免疫原性担体とを接触させるプロセスによって生成される生成物。
- 前記免疫原性担体はタンパク質である、請求項14に記載の生成物。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項15に記載の生成物。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項17に記載の生成物。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項19に記載の生成物。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項21に記載の生成物。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項23に記載の生成物。
- 前記タンパク質は、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項25に記載の生成物。
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