JP2015528481A - ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬の錠剤製剤 - Google Patents

Abstract

ＰＩ３Ｋ阻害薬を投与することを含む、治療が必要な患者のがんを治療するための方法が提供される。

Description

国立がん研究所の統計によれば、現在生存している男性および女性の４１％は、その生涯のいつかの時点でがんと診断されるであろう。この疾患が広範に生じていることにより、悪性腫瘍を治療するための抗がん投薬計画の改善に対する必要性が強調されている。

一つの重要な薬物標的は、キナーゼと呼ばれるタンパク質群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質リン酸化反応を触媒し、細胞内シグナル伝達で重要な役割を果たす酵素の大きくて多様な群である。これは、その標的タンパク質に応じて、良性または悪性の調節効果を及ぼすことができる。タンパク質キナーゼは、限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、および血管形成などの細胞機能を調節する特異的シグナル伝達経路に関係している。細胞内シグナル伝達の機能不全は、多数の疾患と関連しており、その最も特徴的なものとして、がんおよび糖尿病が挙げられる。サイトカインによるシグナル変換の調節およびシグナル分子とプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子との関連性は、十分に文書化されている。同様に、糖尿病および関連した状態と無秩序水準のタンパク質キナーゼの関連も実際に示されている。例えば、非特許文献１を参照されたい。ウイルス感染およびそれと関連した状態もまた、タンパク質キナーゼの調節と関連している。非特許文献２。

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３ＫまたはＰＩＫ３ＣＡ）は、８５ｋＤａ調節サブユニットおよび１１０ｋＤａ触媒サブユニットからなる。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、触媒サブユニットを表し、これは、ＡＴＰを使用してＰｔｄｌｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。複数の機構を介して細胞成長を阻害する腫瘍抑制因子、ＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主要産生物、ＰＩＰ３を脱リン酸化することができる。次いで、ＰＩＰ３は、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴｌ、ＰＫＢ）の細胞膜への転座に必要であり、それが、上流キナーゼによってリン酸化され、活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に及ぼす効果は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路によって媒介される。

ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送、増殖および分化過程の制御に関与している。ＰＩＫ３ＣＡの複写数および発現の増加は、卵巣がん（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）、子宮頚がん、乳がん（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）、結腸直腸がん（非特許文献１１；非特許文献１２）、子宮内膜がん（非特許文献１３）、胃がん（非特許文献１４；非特許文献１５）、肝細胞がん（非特許文献１６）、小および非小細胞肺がん（非特許文献１７；非特許文献１８）、甲状腺がん（非特許文献１９）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（非特許文献２０）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（非特許文献２１）、およびグリア芽腫（非特許文献２２）など多数の悪性腫瘍と関連している。

Ｓｒｉｄｈａｒら Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１７（１１）：１３４５〜１３５３頁（２０００） Ｐａｒｋら Ｃｅｌｌ １０１（７）、 ７７７〜７８７頁（２０００） Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４、６４、７６７８〜７６８１頁 Ｌｅｖｉｎｅら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５、１１、２８７５〜２８７８頁 Ｗａｎｇら、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００５、２５、３２２頁 Ｌｅｅら、Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５、９７、２６〜３４頁 Ｂａｃｈｍａｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４、３、７７２〜７７５頁 Ｌｉら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６、９６、９１〜９５頁 Ｓａａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５、６５、２５５４〜２５５９頁 ＳａｍｕｅｌｓおよびＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕ、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００４、３、１２２１〜１２２４頁 Ｓａｍｕｅｌｓら Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４、３０４、５５４頁 Ｖｅｌｈｏら Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５、４１、１６４９〜１６５４頁 Ｏｄａら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、６５、１０６６９〜１０６７３頁 Ｂｙｕｎら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３、１０４、３１８〜３２７頁 Ｌｅｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５、２４、１４７７〜１４８０頁 Ｌｅｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５、２４、１４７７〜１４８０頁 Ｔａｎｇら、Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６、５１、１８１〜１９１頁 Ｍａｓｓｉｏｎら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４、１７０、１０８８〜１０９４頁 Ｗｕら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５、９０、４６８８〜４６９３頁 Ｓｕｊｏｂｅｒｔら、Ｂｌｏｏｄ １９９７、１０６、１０６３〜１０６６頁 ＨｉｃｋｅｙおよびＣｏｔｔｅｒ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６、２８１、２４４１〜２４５０頁 Ｈａｒｔｍａｎｎら Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ）２００５、１０９、６３９〜６４２頁

多数のＰＩ３Ｋ阻害薬は、現在、がん患者における臨床評価を受けており、その詳細は、ウエブサイトＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖで概観することができる。例えば、リンパ腫（試験ＮＣＴ００４８６１３５を参照されたい）、非小細胞肺がん（試験ＮＣＴ００６９２６４０を参照されたい）、子宮内膜がん（試験ＮＣＴ０１０１３３２４およびＮＣＴ００７５６８４７を参照されたい）乳がん（試験ＮＣＴ０１０４２９２５およびＮＣＴ０１０８２０６８を参照されたい）または他の固形腫瘍（試験ＮＣＴ０１３５７３３０、ＮＣＴ０１３９０８１８およびＮＣＴ０１４３６５６５を参照されたい）の患者におけるＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの形態を評価するためのヒト臨床試験が進行中である。この化合物の確立された生物活性を踏まえて、最大の患者に対する効果を実現するための最適な形態が必要である。したがって、がんの治療および予防のためのＰＩ３Ｋシグナル伝達経路を特異的に標的にする新規な組成物および方法に対する必要性が現在も存在する。

一態様では、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む医薬製剤が、本明細書で提供される。一実施形態では、ヒドロゲルは、微晶質セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ガム、アクリラートポリマーおよびメタクリラートポリマーからなる群から選択される。別の実施形態では、ヒドロゲルは、微晶質セルロースである。一実施形態では、希釈剤は、糖類、デンプンまたは植物油、ラクトース一水和物、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、マルチトール、マルトース、デンプン、スクロースおよびタルクからなる群から選択することができる。一実施形態では、希釈剤は、アルファー化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプンである

別の態様では、重量で４０〜６０％のＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅ；重量で１５〜３５％の微晶質セルロース；重量で５〜１５％のアルファー化デンプン；ならびにそれぞれ重量で０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む医薬製剤が、本明細書で提供される。

一実施形態では、上で提供される医薬製剤が、錠剤形態である。別の実施形態では、上で提供される医薬製剤が、即放性錠剤形態である。製剤は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの多形Ｅを含むことができる。

別の態様では、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む圧縮固形剤形が提供される。剤形は、重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。別の例では、剤形は、重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。剤形は、約４０〜２５０ｍｇの多形Ｅ、あるいは、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの多形Ｅを含むことができる。一実施形態では、剤形は、錠剤であるが、別の実施形態では、カプレット剤である。

別の態様では、Ａ）有効量のＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅを含む活性薬剤と、Ｂ）少なくとも１つの医薬として許容される添加剤とを含み、活性薬剤が、圧縮固形剤形の全重量に対して約４０重量％超の量で存在する圧縮固形剤形が提供される。剤形は、重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。別の例では、剤形は、重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素、および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。

一実施形態では、剤形の活性薬剤は、少なくとも９５％の多形Ｅを含む。別の実施形態では、剤形の活性薬剤は、少なくとも９７％の多形Ｅを含み、別の実施形態では、少なくとも９９％の多形Ｅを含む。

別の態様では、それが必要な対象に上の医薬製剤を投与することを含む、対象のがんを治療する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、がんは、固形腫瘍またはリンパ腫である。一実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性リンパ腫である。一実施形態では、リンパ腫は、リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。

一実施形態では、がんは、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、胃癌、グリア芽腫、肝細胞癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または甲状腺癌である。別の実施形態では、がんは、転移性または切除不能性である。治療はまた、追加の抗がん剤の投与を含むことができる。かかる薬剤の非限定的な例として、カルボプラチン、パクリタキセル、エルロチニブまたはトラスツズマブが挙げられる。

別の実施形態では、化合物Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅを含む医薬製剤を含むキットが提供される。一例では、キットは、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅを含む医薬組成物を含む。一実施形態では、キットは、がん患者を治療するための化合物または医薬組成物を使用するための使用説明書を含む。

他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明によって明白になるであろう。詳細な説明および具体的な実施例は、例示のためのみに提供される。その理由は、本発明の趣旨および範囲内の多様な変化および改変は、この詳細な説明によって当業者に明白になるからである。さらに、本実施例は、本発明の原理を実際に示すものであり、当業者にとって明らかに有用であると思われるすべての実施例への本発明の適用を詳細に例示することを期待するのは不可能である。

多形Ｅの熱重量分析の結果を示す図である。 多形Ｅを含む医薬製剤の製造法の流れ図を示す図である。 図２−１の続き。 未加工化合物（Ｉ）を製造するための合成スキームを示す図である。 多形Ｅの光学顕微鏡法の結果を示す図である。 多形Ｅの光学顕微鏡法の追加の結果を示す図である。

Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む医薬製剤が提供される。また、多形Ｅを含む圧縮固形剤形が提供される。がんを治療するのに有用である本発明の組成物は、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの従来の形態よりも大きな安定性を含めた優れた特徴を有する。

本明細書で使用されるある種の用語は、以下で説明される。本発明の化合物は、標準命名法を使用して記述される。別段の指示のない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する技術分野の技術者によって普通に理解されているのと同じ意味を有する。

「Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミド」は、以下の構造を有する：

本出願全体を通して、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドまたは医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物は、「化合物（Ｉ）」と呼ばれる。Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドは、代替の互変異性形態で存在できることが理解されよう。一例は、Ｎ−（３−｛［（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドである。

別の例では、化合物は、以下のような両性イオンとして、例えば、溶液中に存在することができる。

化合物Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドは、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ）の強力で選択的な阻害薬であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞系のおよびｉｎ ｖｉｖｏでヒト異種移植腫瘍組織のＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の複数の下流成分のリン酸化反応を阻害する。この活動は、腫瘍細胞の増殖の阻害およびアポトーシスの誘導に関連しており、複数のヒト異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍成長の阻害および腫瘍の退行をもたらす。

本明細書に記載されるそれぞれの反応に対する「収率」は、理論収率の百分率として表される。

本発明における「対象」として、ヒトおよび他の動物、特に、哺乳類、および他の生命体が挙げられる。したがって、本方法は、ヒト療法と獣医学的用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は、哺乳類であり、最も好ましい実施形態では、患者は、ヒトである。

「有効量」または「医薬有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的、治療、および／または予防結果を提供するのに十分な量の薬剤を指す。こうした結果は、疾患の１つもしくはそれ以上の兆候、症候、もしくは原因の低減、寛解、緩和、軽減、遅延および／もしくは軽減、または生物系の任意の他の所望変化であってよい。がんに関しては、有効量は、腫瘍を収縮させるおよび／または腫瘍の成長速度を低下させる（腫瘍の成長を抑制するなどの）または他の望まない細胞増殖を予防もしくは遅延するのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、発達を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、再発を予防または遅延するのに十分な量である。有効量は、１つまたはそれ以上の投与で投与することができる。薬物もしくは組成物の有効量は：（ｉ）がん細胞の数を低減する；（ｉｉ）腫瘍径を低減する；（ｉｉｉ）末梢器官内へのがん細胞の浸潤を阻害する、遅延させる、ある程度まで遅くする、および好ましくは、停止する；（ｖｉ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは、停止する）；（ｖ）腫瘍成長を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発症および／または再発を予防するもしくは遅延する；および／または（ｖｉｉ）がんに関連した１つまたはそれ以上の兆候をある程度まで和らげることができる。量は、対象の大きさおよび重量、病気の型、または本発明の特定の化合物などの因子に応じて変動させることができる。量はまた、化合物、疾患状態およびその重症度、治療される患者の年令などに応じて変動させることができる。有効量は、その知識および本開示を考慮する当業者によって決定することができる。

化合物の「医薬として許容される塩」とは、医薬として許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。医薬として許容される塩は、非毒性であることが理解されよう。適切な医薬として許容される塩に関する追加の情報は、参照によって本明細書に組み入れるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５または参照によって本明細書に組み入れるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１〜１９頁で知ることができる。

医薬として許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸によって形成されるものが挙げられる。

医薬として許容される塩基付加塩の例として、親化合物中に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩など金属イオンによって置き換えられる場合に形成されるものが挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。医薬として許容される有機非毒性塩基に由来する塩として、限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機塩基の例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインが挙げられる。

別段の指示のない限り、本明細書で使用される疾患、障害、または症候群の「治療すること」または「治療」とは、疾患、障害、または症候群を阻害すること、すなわち、その発症を止めること；および疾患、障害、または症候群を和らげること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを意味する。当技術分野で公知であるように、治療の文脈では、全身対局部送達、年令、体重、総合的な健康、性別、食事、投与の時間、薬物の相互作用および状態の重症度に対する調整が必要になる場合があり、当業者による日常的な実験で確認される。

「予防」とは、ヒトに発症する疾患、障害、または症候群を予防すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の臨床兆候が、疾患、障害、または症候群に暴露または感染する恐れがあるが、疾患、障害、または症候群の兆候を未だ表すまたは示していない動物に発症させないことを意味する。

「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、別段の指示がない限り、オープンエンドであり非限定的であるという意味で本明細書において使用される。

本発明（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）を説明する文脈における「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに類似の用語は、本明細書で別段の指示がない限りまたは文脈上の明確な矛盾のない限り、単数と複数両方を包含するとみなされる。複数形が、化合物、塩などに対して使用される場合、単一の化合物、塩なども意味するものと解釈される。

本明細書では、「約」という用語は、一般に、ある値の１０％、５％、または１％を超えない変動が可能であることを示す。例えば、「約２５ｍｇ／ｋｇ」は、一般に、最も広い意味において、２２．５〜２７．５ｍｇ／ｋｇ、すなわち、２５±１０ｍｇ／ｋｇの値を示すことになる。

本明細書で使用される「経口剤形」という用語は、ヒトまたは他の哺乳類の口を介して前記ヒトまたは他の哺乳類の消化管下部に投与されることが意図される任意の医薬組成物を意味する。本発明では、送達形態は、ビスホスホナートとキレート剤の顆粒もしくは粒子を含む圧縮錠剤、ビスホスホナートとキレート剤のビーズ、粒子、もしくは懸濁液を含むカプセル剤（例えば、デンプンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる軟質ゼラチンもしくは硬質ゼラチン）、または水中でもどされる懸濁液を作製するためのビスホスホナートとキレート剤の顆粒もしくは粒子を含む乾燥ミックス（例えば、小袋）の形態であってよい。

本明細書では、「治療効果」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防結果を実現することを表す。こうした結果は、疾患の１つもしくはそれ以上の兆候、症候、もしくは原因の低減、寛解、緩和、減少、遅延および／もしくは軽減、または生物系の任意の他の所望変化であってよい。がんに関しては、効果は、腫瘍を収縮させるおよび／または腫瘍の成長速度を低下する（腫瘍の成長を抑制するなどの）または他の望まない細胞増殖を予防もしくは遅延させることであってよい。一部の実施形態では、効果は、発達を遅延させることであってよい。一部の実施形態では、効果は、再発を予防または遅延させることであってよい。他の態様では、効果は、（ｉ）がん細胞の数を低減する；（ｉｉ）腫瘍径を低減する；（ｉｉｉ）末梢器官内へのがん細胞の浸潤を阻害する、遅延させる、ある程度まで遅くする、および好ましくは、停止する；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは、停止する）；（ｖ）腫瘍成長を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発症および／もしくは再発を予防するもしくは遅延する；ならびに／または（ｖｉｉ）がんに関連した１つまたはそれ以上の兆候をある程度まで和らげることができる。

多形Ｅ
本明細書では、「多形Ｅ」という用語は、本明細書の実施例２に記載の化合物（Ｉ）の結晶質形態を指す。多形Ｅは、例えばＸ線粉末回折分析での特性ピークに基づいて同定可能である。ＸＲＰＤとも呼ばれるＸ線粉末回折は、材料の構造キャラクタリゼーションのために粉末、微結晶質もしくは他の固体材料に対してＸ線、中性子または電子回折を使用する科学的な技法である。一実施形態では、多形Ｅは、２θ度で表して角度１８．３°±０．３°および２４．４°±０．３°に特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、多形Ｅは、角度１８．３°±０．３°および２３．７°±０．３°に特性ピークを示す。別の実施形態では、多形Ｅは、角度９．８°±０．３°および２３．２°±０．３°に特性ピークを示す。別の実施形態では、多形Ｅは、角度１０．１°±０．３°および２８．３°±０．３°に特性ピークを示す。別の実施形態では、多形Ｅは、角度９．８°±０．３°、１０．１°±０．３°、１８．３°±０．３°、１８．８°±０．３°、２３．２°±０．３°、２３．７°±０．３°、２８．３°±０．３°および２４．４°±０．３°に特性ピークを示す。

他の実施形態では、多形Ｅは、ＦＴ−ＩＲスペクトルの特性ピークに基づいて同定可能である。フーリエ変換赤外分光法とも呼ばれるＦＴ−ＩＲは、材料の吸収、発光、光伝導度またはラマン散乱の赤外スペクトルを得るのに使用される技法である。一実施形態では、多形Ｅは、単位ｃｍ^−１で表される値約１６８２、約１２９６および約１１３６に特性ピークを有するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。別の実施形態では、多形Ｅは、表１に列挙された２つ以上の特性ピーク（±４ｃｍ^−１）を有するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

他の実施形態では、多形Ｅは、示差走査熱量測定サーモグラムで観察される特性ピークに基づいて同定可能である。示差走査熱量測定またはＤＳＣは、試料および参照の温度を増加させるのに必要な熱量の差を温度の関数として測定する熱分析技法である。一実施形態では、多形Ｅは、℃の単位で表して温度約２３２±２℃（例えば、２３２．６±２℃）に特性ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

別の実施形態では、多形Ｅは、℃の単位で表して約２３０〜２３５の範囲の温度で融点を示す。一実施形態では、多形Ｅは、℃の単位で表して約２３１〜２３３の範囲の温度で融点を示す。ある種の実施形態では、多形Ｅは、溶融エンタルピー約１１４Ｊ／ｇを有する。

一部の実施形態では、多形Ｅは、特性熱重量分析曲線に基づいて同定可能である。ＴＧとも呼ばれる熱重量分析は、温度、時間、およびある場合圧力の組合せの関数としての材料試料の質量変化の連続記録に基づく分析（すなわち、熱重量分析）を必要とする。一実施形態では、多形Ｅは、図１に実質的に一致する熱重量分析曲線を示す。

多形Ｅは、評価されたＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドのうちの最も安定な多形形態であることが証明された。その優れた性能特性に鑑みて、多形Ｅが、医薬組成物で使用するためのＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの結晶形態として選択された。

多形Ｅを含む医薬製剤
化合物（Ｉ）の新規な多形形態を解明し、選択する過程で、新規な医薬製剤が開発された。要因試験が実施され、最適な置換体および濃度水準が発見された。例えば、５〜１５％の範囲のアルファー化デンプンを使用して錠剤の早期溶解速度を促進することができ、１０％が最良の性能を提供することが決定された。別の例では、ヒプロメロースの最適量が３％であることが決定され、これによって、錠剤の圧縮性および溶解プロフィルが増進される。別の例では、外部相中において１％のコロイド状二酸化ケイ素を使用すると、顆粒の流動性がより良好になることが発見された。

したがって、一態様では、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む医薬製剤が提供される。一実施形態では、ヒドロゲルは、微晶質セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ガム、アクリラートポリマーおよびメタクリラートポリマーからなる群から選択される。別の実施形態では、ヒドロゲルは、微晶質セルロースである。一実施形態では、希釈剤は、糖類、デンプンもしくは植物油、ラクトース一水和物、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、マルチトール、マルトース、デンプン、スクロースおよびタルクからなる群から選択することができる。一実施形態では、希釈剤は、アルファー化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプンである。

一実施形態では、重量で４０〜６０％のＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅ；重量で１５〜３５％の微晶質セルロース；重量で５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ重量で０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む医薬製剤が提供される。

別の態様では、医薬製剤は、重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。別の実施形態では、医薬製剤は、重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素、および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む。

別の実施形態では、上で提供される医薬製剤は、錠剤形態である。別の実施形態では、上で提供される医薬製剤は、即放性錠剤形態である。製剤は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの多形Ｅを含むことができる。

別の態様では、圧縮固形剤形が、摂取を容易にするために提供される。詳細には、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む圧縮固形剤形が提供される。剤形は、重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。別の例では、剤形は、重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素、および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。剤形は、約４０〜２５０ｍｇの多形Ｅ、または約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの多形Ｅを含むことができる。一実施形態では、剤形は、錠剤であるが、別の実施形態では、カプレット剤である。

別の態様では、Ａ）有効量のＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅを含む活性薬剤と、Ｂ）少なくとも１つの医薬として許容される添加剤とを含み、活性薬剤が、圧縮固形剤形の全重量に対して約４０重量％超の量で存在する圧縮固形剤形が提供される。剤形は、重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。別の例では、剤形は、重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。

一実施形態では、剤形の活性薬剤は、少なくとも９５％の多形Ｅを含む。別の実施形態では、剤形の活性薬剤は、少なくとも９７％の多形Ｅを含むが、別の実施形態では、少なくとも９９％の多形Ｅを含む。

別の実施形態では、上で提供される医薬製剤は、即放性錠剤形態である。「即放性」は、胃液との接触で実質的に直ちに活性成分を放出し、約１時間以内に実質的に完全な溶解をもたらす剤形を指す。

製剤は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの多形Ｅを含むことができる。

一部の実施形態では、多形Ｅを含む医薬組成物は、表２に詳細があるようなフィルムコート錠剤の形態をとることができる。

多形Ｅを含む医薬製剤の製造
図２で提供される流れ図は、多形Ｅフィルムコート錠剤を製造するための、工程内管理を含めた製造法を示す。この図に沿って、多形Ｅフィルムコート錠剤を以下の工程によって製造することができる：
１．すべての成分を秤量する。
２．１ｍｍスクリーンメッシュサイズによって内部相用の微晶質セルロースの半分およびコロイド状無水シリカを篩分する。
３．約７回転／分で約２分間、工程２で篩分した成分を混合する。
４．内部相用として、多形Ｅ，残りの微晶質セルロース、アルファー化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを添加し、次いで約７回転／分で約１０分間の混合に進む。
５．撹拌条件下でヒプロメロース６ｍＰａ．ｓを精製水中に添加することによって結合溶液を製造し、約３０分間混合する。使用の前にデゲージングする。
６．予熱した流動床式造粒器内にブレンドを装入する。入口空気温度６５±５℃で結合溶液をブレンドに添加し、造粒に進む。
７．乾燥ブレンドで得られるものと類似の乾燥減量になるまで、入口空気温度６５±５℃を使用して湿潤顆粒を乾燥する。
８．１ｍｍスクリーンメッシュサイズ上で外部相用の乾燥顆粒、コロイド状無水シリカおよびデンプングリコール酸ナトリウムを通過させる。
９．約７回転／分で約１５分間混合する。
１０．０．８ｍｍスクリーンメッシュサイズでステアリン酸マグネシウムを篩分する。
１１．予め篩分したステアリン酸マグネシウムをミックスに添加し、約７回転／分で約１５分間の最終混合に進んで均一ブレンドを得る。
１２．５０ｍｇ錠剤では公称質量１００ｍｇの９×４ｍｍパンチまたは２００ｍｇ錠剤では公称質量４００ｍｇの６．３５×１４．３０ｍｍパンチいずれかを備えた回転プレス上で滑沢顆粒を圧縮する。
１３．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ３３Ｇ９４１０７ピンク色を精製水と混合することによって十分な量のフィルムコーティング懸濁液を混合タンク中で製造する。
１４．工程１２で得られた錠剤をコーティングパン内に入れ、入口空気温度６２±５℃でフィルムコーティング懸濁液をコア上にスプレーする。５０ｍｇ錠剤の場合５ｍｇ以上のコーティング材料および２００ｍｇ錠剤の場合２０ｍｇ以上のコーティング材料が施用されるまでコーティング工程を続ける。
１５．第一次のパッケージングおよびラベリング操作を実施する。
１６．第二次のパッケージングおよびラベリング操作を実施する。

臨床試験で使用する前に薬物製品の正体、品質、強度および純度を確認するために、薬物製品は、表３に列挙された規格について試験される。こうした規格は、臨床試験で使用するための現行のＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ｃＧＭＰ）規制法下で製造された錠剤に適用される。

多形Ｅの医薬製剤を用いてがんを治療する方法
一態様では、本発明は、対象にＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む医薬製剤の有効量を投与することを含む、対象のがんを治療する方法を提供する。

「がん」は、限定されないが以下を含めた細胞増殖疾患状態を指す：心臓：非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状線腫、絨毛線腫、過誤腫、平滑筋肉腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、腎芽腫［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、悪性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松花体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、非分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリレイディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］、卵管癌）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母班、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。したがって、本明細書での「がん性細胞」という用語は、上で指定された状態のいずれか一つに罹患している細胞を示す。

ある種の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。特定の実施形態では、固形腫瘍は、転移性または切除不能性である。

ある種の実施形態では、がんは、リンパ腫、例えば、慢性リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。特定の実施形態では、リンパ腫は、再発性または難治性リンパ腫である。

本方法のある種の実施形態では、多形Ｅを含む医薬製剤は、錠剤として製剤される。特定の実施形態では、錠剤は、即放性フィルムコート錠剤である。多形Ｅの錠剤形態は、任意の所要量の多形Ｅを含むように製剤することができる。特定の実施形態では、錠剤は、５０ｍｇまたは２００ｍｇの５０％ｗ／ｗ多形Ｅ遊離塩基を含むように製剤することができる。

別の態様では、上に記載されたように、がんを治療するための医薬を製造するための、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む医薬製剤の使用が、本明細書で提供される。

投与
多形Ｅを含む医薬製剤の投与は、投与の許容モードまたは類似の利便性を果たすための薬剤の任意のものを介して実施することができる。投与は、固形、準固形、凍結乾燥粉末の形態、または、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、もしくはエアゾールなど、詳細には、正確な用量の単純な投与に適した単位剤形で、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局部、経皮、膣内、膀胱内、全身内、もしくは直腸であってよい。好ましい実施形態では、投与は、錠剤形態における経口経路による。

本明細書で開示の医薬組成物では、多形Ｅは、用いる具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、年令、体重、総合的な健康、性別、食事、投与のモードおよび時間、排せつ速度、薬物併用、特定の疾患状態の重症度、および治療を受ける客体を含めた多様な因子に応じて変動する有効量で投与される。多形Ｅは、１日当たり約０．１〜約２，０００ｍｇの範囲の用量水準で患者に投与することができる。

子供のために使用される具体的な用量は、一般に、子供のより小さいサイズおよび重量のためにより低く、用量は、サイズおよび重量因子、ならびに追加の因子にしたがって調整され得る。例えば、用量は、子供の所要量、治療される状態の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含めた追加の因子によって決定することができる。特定の子供に対する最適用量の決定は、当業者には周知である。固定用量として製剤される場合、かかる複合生成物は、上に記載の用量範囲内の本発明の化合物と、承認用量範囲内の他の医薬活性薬剤とを用いる。あるいは、多形Ｅは、併用製剤が不適切である場合、公知の医薬として許容される薬剤を用いて時系列的に使用することができる。

キット
別の実施形態では、化合物Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅを含む医薬製剤を含むキットが提供される。一例では、キットは、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅを含む医薬組成物を含む。一実施形態では、キットは、がん患者を治療するための化合物または医薬組成物の使用説明書を含む。

〔実施例１〕
化合物（Ｉ）の合成
図３は、化合物（Ｉ）を製造するための合成スキームを示す。スキームの説明を以下に提供する。

（Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）の合成：
２，３−ジクロロキノキサリン１ｋｇおよび３−ニトロベンゼンスルホンアミド１ｋｇを５容積のアセトニトリル中で混合する。反応混合物を加熱して還流する。ＤＢＵ ２．３ｋｇおよび１容積のアセトニトリルを添加する。反応が完了した後に、５℃で冷却する。１２容積のメタノールおよびＨＣｌ １．５３ｋｇを添加し、反応混合物をろ過する。６容積のメタノールでケーキを洗浄し、真空下で乾燥する。

（Ｎ−（３−（（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）の合成：
２−クロロ−５−メトキシアニリン−ＨＣｌ ０．５８５ｋｇ、３．５容積のアセトニトリルおよびＤＢＵ ０．４６ｋｇで溶液を製造する（溶液Ａ）。Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド１ｋｇおよび５．５容積のアセトニトリルを混合する。加熱して還流する。溶液Ａおよび１容積のアセトニトリルを反応混合物に添加する。還流で反応が完了した後、２０℃で冷却し、１０容積のメタノールで希釈し、ろ過する。５容積のメタノールで３回ケーキを洗浄し、真空下でそれを乾燥する。

３−アミノ−Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成：
Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド１ｋｇに、触媒量の炭素担持白金スルフィド（Ｐｔ（Ｓ）Ｃ）、６容積のＴＨＦ、０．１６容積の水および２容積のエタノールを添加する。反応混合物を撹拌し、加熱して還流する。ギ酸カリウム水溶液（１．４容積の水＋ギ酸カリウム０．６９ｋｇ）を添加する。反応混合物を還流下で反応が完了するまで撹拌して、５０℃で冷却する。１０容積のメタノールを添加し、１時間撹拌した後、触媒をろ別し、３．４容積のメタノールで洗浄する。ろ過した溶液を２０℃で冷却する。ＨＣｌ ０．６２ｋｇを添加する。反応混合物を２０℃で撹拌し、５℃で冷却し、ろ過する。ケーキをメタノール（６容積）で洗浄し、真空下で乾燥する。

Ｎ−［３−（｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝スルファモイル）フェニル］−２−メチルアラニンアミド（粗製）の合成：
２−メチルアラニルクロリド塩酸塩の合成。２−アミノ−２−メチルプロパン酸０．４２ｋｇに、３．７容積のアセトニトリル、０．０４容積のジメチルホルムアミドおよびオキサリルクロリド０．６２ｋｇを添加する。反応混合物を２０℃で反応が完了するまで撹拌し、ろ過する。１容積のアセトニトリルで２回ケーキを洗浄し、真空下で乾燥する。

３−アミノ−Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩１ｋｇに、５℃で８容積のジメチルホルムアミドおよび２−メチルアラニルクロリド塩酸塩０．３８５ｋｇを添加する。反応が完了した後、５０℃で加熱し、Ｋ２ＨＰＯ４（１．４ｋｇ）、水（１６．５容積）およびエタノール（７．１容積）から作製した溶液を添加する。反応混合物を１０℃で冷却し、１０℃で２時間撹拌し、ろ過する。１０容積の水で３回ケーキを洗浄し、真空下で乾燥する。

粗製Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドを、木炭を使用してジメチルアセトアミドおよびトルエンから再結晶させた後、エタノール中で再スラリー化し、最後にイソプロパノール／エタノール混合物で洗浄して、純粋な形態で本化合物を得た。

驚くべきことにおよび予想外にも、この方法から回収された固体状態の化合物は、完全に、Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドであった。つまり、本化合物の多数の互変異性形態が存在することができるが、本方法によってＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドのみの固体化合物がもたらされ、ｓｓＮＭＲによって互変異性体の混合物でないことが確認された。

〔実施例２〕
多形Ｅの製造
以下の晶析を二重ジャケット反応器中で実施した；反応器中の温度を二重ジャケット中の温度を介してチェックし、制御した。撹拌装置は、グラスロック型であり、撹拌速度を３５０ｒｐｍに固定した。

未加工化合物（Ｉ）１０ｇを１０Ｖ（１００ｍＬ）のジメチルアセトアミドと合わせ、二重ジャケットの温度を９５℃で固定し、化合物を溶解させた。混合物を７０℃まで低下させ、５Ｖ（５０ｍｌ）のトルエンを添加した。晶析は、この時間中に開始した。次いで、混合物を最高９０℃まで加熱し、その温度に１時間保持し、冷却速度−１０℃／時間で２０℃まで下げた。ろ過の前に、懸濁液のアリコートを取り出し、光学顕微鏡法で観察した。溶媒和物の結晶が、微細ロッド形状で出現する。図４を参照されたい。懸濁液をろ過し、次いで、３回：イソプロパノール（それぞれの洗浄について２０ｍｌ）で２回、次いで、エタノール（１０ｍｌ）で１回洗浄して化合物（Ｉ）のＤＭＡＣ溶媒和物を得た。

撹拌速度２００ｒｐｍによって温度５０℃で１０容積のエタノール中で湿潤粉末を再スラリー化し、次いで、多形Ｅの種晶を１重量％で添加した。混合物を撹拌下数時間恒温に保持した。多形Ｅへの多形変換は、この段階で行われる。ろ過のために温度を再度５０℃まで下げた。この変換後に、光学顕微鏡法、ラマン分光法、およびラセンテックプローブを続けることができる。多形Ｅの結晶が、菱面体粒子の形状で出現する。図５を参照されたい。

変換が完了したときに、混合物を５０℃でろ過し、次いで、結晶をイソプロパノール（２０ｍｌ）で１回、再度１容積のエタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。少なくとも１２時間、結晶を静置式（それぞれ温度７０℃および１１０℃で真空皿式乾燥機またはオーブン通風皿式乾燥機）で乾燥した。

Claims (33)

1. Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む医薬製剤。
2. ヒドロゲルは、微晶質セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ガム、アクリラートポリマーおよびメタクリラートポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
3. ヒドロゲルは、微晶質セルロースである、請求項１に記載の医薬製剤。
4. 希釈剤は、糖類、デンプン、植物油、ラクトース一水和物、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、マルチトール、マルトース、デンプン、スクロースおよびタルクからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
5. 希釈剤は、デンプンであり、デンプンが、アルファー化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬製剤。
6. 重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
7. 重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
8. 錠剤形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
9. カプレット剤形態である、請求項８に記載の医薬製剤。
10. 即放性錠剤形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
11. 約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの多形Ｅを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
12. 治療効果を提供する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
13. Ｎ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅと、ヒドロゲルポリマーと、希釈剤とを含む圧縮固形剤形。
14. 重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１３に記載の剤形。
15. 重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１３に記載の剤形。
16. 約４０〜２５０ｍｇの多形Ｅを含む、請求項１３に記載の剤形。
17. 約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの多形Ｅを含む、請求項１３に記載の剤形。
18. 錠剤である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の剤形。
19. カプレット剤である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の剤形。
20. Ａ）有効量のＮ−（３−｛［（２Ｚ）−３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２（１Ｈ）−イリデン］スルファモイル｝フェニル）−２−メチルアラニンアミドの多形Ｅを含む活性薬剤と、
    Ｂ）少なくとも１つの医薬として許容される添加剤とを含み、
    活性薬剤が、圧縮固形剤形の全重量に対して約４０重量％超の量で存在する圧縮固形剤形。
21. 重量で４０〜６０％の多形Ｅ；１５〜３５％の微晶質セルロース；５〜１５％のアルファー化デンプンならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の間のヒプロメロース、二酸化ケイ素およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載の剤形。
22. 重量で約５０％の多形Ｅ；約２７％の微晶質セルロース；約１０％のアルファー化デンプン、約３％のヒプロメロース、約１％の二酸化ケイ素および約４％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載の剤形。
23. 活性薬剤は、少なくとも９５％の多形Ｅを含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の剤形。
24. 活性薬剤は、少なくとも９７％の多形Ｅを含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の剤形。
25. 活性薬剤は、少なくとも９９％の多形Ｅを含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の剤形。
26. 対象に請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、対象のがんを治療する方法。
27. 対象に請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、対象のがんを治療する方法。
28. がんは、固形腫瘍またはリンパ腫である、請求項２６または２７に記載の方法。
29. リンパ腫は、再発性または難治性リンパ腫である、請求項２８に記載の方法。
30. リンパ腫は、リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項２８に記載の方法。
31. がんは、乳がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、胃癌、グリア芽腫、肝細胞癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または甲状腺癌である、請求項２６または２７に記載の方法。
32. 治療は、追加の抗がん剤の投与を含む、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
33. 抗がん剤は、カルボプラチン、パクリタキセル、エルロチニブ、またはトラスツズマブである、請求項３２に記載の方法。