JP2015526445A - 骨および関節の健康を増進するために有用な方法および組成物 - Google Patents

Abstract

必要とする個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進するための組成物ならびにこの組成物の使用方法が提供される。一般的に組成物はクルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む。組成物はタンパク質、炭水化物および脂肪を含んでもよい。組成物および方法は、変形性関節症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、オステオペニアおよび骨粗鬆症の処置または予防のために特に有用となり得る。

Description

本出願は、２０１２年８月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／６８２，９０６号の優先権および利益を主張するものであり、この仮出願の全体の内容を参照により本明細書に組み込む。

本発明の一般概念は、必要とする個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進するための方法および組成物に関する。より詳細に、本発明の一般概念は、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む、必要とする個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進するための方法および組成物に関する。

何百万もの個体が、日常生活において典型的な衝突や打撲によりまたは様々な疾患および関連病態の結果として、関節および骨組織に損傷を被っている。変形性関節症、関節リウマチ、オステオペニアおよび骨粗鬆症は、骨の健康および関節の健康の両方に影響を与える最もよく認められる疾患の代表例であるが、他の疾患もこの領域に問題を生じさせる場合がある。さらに、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ、ＳＬＥ）などの一般的に骨の健康または関節の健康に関連しない他の疾患も、骨または関節の構造および機能に影響を与える場合がある。集団が高齢化し続けるとともに、骨および関節に問題を抱える個体の数が増加し続けることは疑いない。

最近、公衆衛生局長官により、アメリカで毎年１５０万件を超える骨粗鬆症性骨折が生じ、５００，０００人を超える患者が入院し、８００，０００人超が緊急処置室に入り、２６０万人超が医療機関を訪れ、ほぼ１８０，０００人が介護施設に入所することが報告された。これらの骨折は自己制限的で、時に個体を衰弱させるだけでなく、これらの骨折のケアにかかる費用は高く、長期的ケアを必要とし得る。

さらに、骨の健康または関節の健康を損なう多くの状態は、本来慢性でありまたは慢性となるものであり、長期療法を必要とする。このため、個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を効果的に増進させる長期的で安全な手段が継続的に必要とされている。

本発明の一般概念は、必要とする個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進するための方法および組成物に関する。本発明の一般概念の様々な態様を説明するための例として、方法および組成物（例えば、栄養組成物）のいくつかの例示的実施形態を本明細書に提供する。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における変形性関節症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、オステオペニアまたは骨粗鬆症の処置または予防に使用するためのクルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物が提供される。クルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物の使用は、破骨細胞分化、コラーゲン分解および骨吸収の１つ以上を阻害し得る。１つの例示的実施形態において、組成物は栄養組成物である。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における変形性関節症、関節リウマチ、ＳＬＥ、オステオペニアまたは骨粗鬆症の処置または予防に使用するためのクルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物は、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンおよび組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。

本明細書に記載の例示的実施形態において、組成物の各成分の有効量も提供され得る。例えば、組成物は、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンおよび組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含み得る。１つの例示的実施形態において、クルクミンは生物学的に利用可能なクルクミンが用いられ、ビタミンＫ２はメナキノン−７である。

１つの例示的実施形態において、組成物はビタミンＤ３およびカルシウムをさらに含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、１回分または１用量あたり、約１６０ＩＵから約１，０００ＩＵのビタミンＤ３および約１５０ｍｇから約８００ｍｇのカルシウムを含む。

１つの例示的実施形態において、組成物は、少なくとも１つのタンパク質源、少なくとも１つの炭水化物源、少なくとも１つの脂肪源の１つ以上をさらに含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１％から約３０％の少なくとも１つのタンパク質源、組成物の重量に対して約１０％から約８０％の少なくとも１つの炭水化物源および組成物の重量に対して約０．５％から約３０％の少なくとも１つの脂肪源を含む。

１つの例示的実施形態において、組成物は液体栄養製品である。１つの例示的実施形態において、組成物は再構成粉末である。１つの例示的実施形態において、組成物は固体栄養製品である。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進するための栄養組成物が提供される。栄養組成物は、組成物の重量に対して約１％から約３０％の少なくとも１つのタンパク質源、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンおよび組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分または１用量あたり、約１６０ＩＵから約１，０００ＩＵのビタミンＤ３および約１５０ｍｇから約１，０００ｍｇのカルシウムをさらに含む。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進に使用するためのクルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物が提供される。クルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物の使用により、破骨細胞分化、コラーゲン分解および骨吸収の１つ以上を阻害することができ、これにより個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進することができる。１つの例示的実施形態において、組成物は栄養組成物である。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における骨質を維持するための方法が提供される。方法は、必要とする個体に、１回分あたり５グラムから５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を投与することを含む。栄養組成物の摂取により、必要とする個体の骨質が維持される。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における骨量減少を抑制させる方法が提供される。方法は、必要とする個体に、１回分あたり５グラムから５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を投与することを含む。栄養組成物の摂取により、必要とする個体における骨量減少が抑制される。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における破骨細胞分化を阻害する方法が提供される。方法は、必要とする個体にクルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物を投与することを含む。１つの例示的実施形態において、組成物は栄養組成物である。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体におけるコラーゲン分解を阻害する方法が提供される。方法は、必要とする個体にクルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物を投与することを含む。１つの例示的実施形態において、組成物は栄養組成物である。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体における骨吸収を阻害する方法が提供される。方法は、必要とする個体にクルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物を投与することを含む。１つの例示的実施形態において、組成物は栄養組成物である。

実施例１において評価される破骨前駆細胞の相対的分化を表す棒グラフである。 実施例２において評価される破骨細胞による骨吸収の相対的阻害パーセントを表す棒グラフである。 実施例１１において評価される卵巣摘出（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ、Ｏｖｘ）および栄養介入８週間後のラット雌親大腿骨における３点曲げ試験で測定された最大荷重（単位：ニュートン）を示す。 実施例１１において評価される卵巣摘出（Ｏｖｘ）および栄養介入８週間後のラット雌親大腿骨における３点曲げ試験で測定された破壊までの極限荷重（単位：ニュートン）を示す。 実施例１１において評価される卵巣摘出（Ｏｖｘ）前ならびにＯｖｘおよび栄養介入８週間後のラット雌親腰椎（Ｌ４−Ｌ５）における二重エネルギーＸ線吸収測定法（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ、ＤＸＡ）により測定された骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ、ＢＭＤ）を表す棒グラフである。 実施例１１において評価される卵巣摘出（Ｏｖｘ）および栄養介入８週間後のラット雌親の大腿骨および腰椎（Ｌ５）におけるマイクロＣＴ（エキソビボ）により測定された骨密度（ＢＭＤ）を表す棒グラフである。 実施例１２において評価される卵巣摘出（Ｏｖｘ）および前十字靱帯断裂（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｒｕｃｉａｔｅ ｌｉｇａｍｅｎｔ ｔｅａｒ、ＡＣＬＴ）手術の８週間後ならびに栄養介入９週間のラット雌親膝関節における関節劣化を評価する修正Ｍａｎｋｉｎ採点システムの特定因子に関するスコアを表す棒グラフである。 実施例１２において評価される卵巣摘出（Ｏｖｘ）および前十字靱帯断裂（ＡＣＬＴ）手術の８週間後ならびに栄養介入９週間のラット雌親膝関節における関節劣化を評価する修正Ｍａｎｋｉｎ採点システムの全スコアを表す棒グラフである。 実施例１２において評価される卵巣摘出（Ｏｖｘ）および前十字靱帯断裂（ＡＣＬＴ）手術の８週間後ならびに栄養介入９週間後の膝関節における組織学的画像を示す図面であり、図９Ａおよび９Ｂの画像は、ビヒクル、カルシウムおよびビタミンＤ３を投与されたラット雌親の例であり、図９Ｃおよび９Ｄの画像は、クルクミン、ビタミンＫ２、カルシウムおよびビタミンＤ３が投与されたラット雌親の例である。

本発明の一般概念は多くの様々な形式の実施形態を許容するが、提供されている開示は本発明の一般概念原理の例示と考えられるという理解の下で、特別な実施形態が本明細書に詳細に記載されている。したがって本発明の一般概念は、本明細書に例証および記載された特定の実施形態に制限されることは意図されていない。

本明細書に記載の本発明の一般概念は、一般的に、個体の食事にクルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを補足することによって、個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進するための方法および組成物に関する。本明細書に記載の例示的な方法および組成物は、骨の健康、関節の健康またはこの両方に影響する疾患および状態、例えば変形性関節症、関節リウマチ、オステオペニアおよび骨粗鬆症を処置または予防するために有用であり得る。本明細書に記載の例示的方法および組成物は、破骨細胞分化、コラーゲン分解および骨吸収の１つ以上を阻害するために有用であり得、これにより骨の健康、関節の健康またはこの両方に影響する疾患または状態の有効な処置を提供するために有用であり得る。本明細書に記載の例示的方法および組成物は、必要とする個体における骨質の維持、骨量減少の抑制またはこの両方に有用であり得る。したがって本明細書に記載の例示的方法および組成物は、個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を全体的に増進するために有用であり得る。

本明細書で述べる専門用語は例示的実施形態を説明することのみを目的とするものであって、全体として本開示を限定するものと解釈されるべきではない。別段の定めがない限り、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「この（ｔｈｅ）」および「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は相互に交換可能に使用される。さらに本明細書および添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「この（ｔｈｅ）」は、他に明記のない限り、それらの複数形も含む。さらに、終点による数値範囲の言及は、この範囲内の全ての数字を含む（例えば、１から５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５を含む）。本明細書で使用する用語「約」は、数値または範囲に先行する場合、言及されている数値または範囲と全く同じ値だけでなく、言及されている数値または範囲の１０％上下に含まれる値も含む。

本明細書で使用する用語「栄養製品」および「栄養組成物」は交換可能に使用され、別段の定めがない限り、栄養液体、栄養粉末、栄養バー、栄養サプリメントおよび当該分野で公知の任意の他の栄養製品を指す。栄養粉末は再構成して栄養液体を形成するものでもよい。栄養製品または栄養組成物は、少なくとも１つのタンパク質源、少なくとも１つの炭水化物源および少なくとも１つの脂肪源の１つ以上を含むことができ、ヒトによる経口摂取に適したものである。

本明細書で使用する用語「栄養液体」および「液体栄養製品」は、別段の定めがない限り、即席飲料形態、濃縮形態および使用前に栄養粉末を再構成することによって得られる栄養液体である栄養組成物を指す。

本明細書で使用する用語「栄養粉末」および「再構成粉末」は、別段の定めがない限り、流動可能または掬うことが可能な形態であって、摂取に先立って水または別の水性液体で再構成できる栄養組成物を指し、噴霧乾燥粉末および乾燥混合／乾燥ブレンド粉末の両方を含む。

本明細書で使用する用語「栄養半固体」は、別段の定めがない限り、剛性などの性質が、固体と液体との間の中間である栄養組成物を指す。半固体のいくつかの例としては、限定されないが、プディング、ヨーグルト、ゲル、ゼラチンおよび生地が挙げられる。

本明細書で使用する用語「栄養半液体」は、別段の定めがない限り、流動性などの性質が固体と液体との間の中間である栄養組成物を指す。半液体のいくつかの例としては、限定されないが、濃厚シェイク、液状ヨーグルトおよび液状ゲルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「クルクミン」は、別段の定めがない限り、クルクミン、生物学的に利用可能なクルクミンならびにそれらの誘導体および類似体を指す。

本明細書で使用する用語「生物学的に利用可能な」は、別段の定めがない限り、物質が身体内の細胞に吸収されることが可能となる個体の血流中に入りおよび留まる化合物の能力を指す。化合物の生物学的利用能の増加につれて、化合物は、吸収および身体での使用が可能となる血流内に入り易くおよび留まり易くなる。化合物の生物学的利用能が低下するにつれて、化合物は、胃腸領域を直線的に進み、血流に入る前に身体から排出され易くなる。

本明細書で使用する用語「有効量」は、別段の定めがない限り、個体における所望の治療効果（例えば、骨の健康、関節の健康またはこの両方の維持または増進）を促進するために十分な量の組成物または作用因子（例えば、クルクミン、ビタミンＫ２）を指す。必要とされる厳密な量は、個体ごとに、例えば個体に特有の種別、年齢、体重、ライフスタイルおよび全身状態によって、異なる。

本明細書で使用する用語「骨質」は、別段の定めがない限り、骨の健康の指標となる特性を指す。例えば、骨質には、骨密度（ＢＭＤ）、骨強度、骨塩含量（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｅｎｔ、ＢＭＣ）、骨微細構造、蓄積された微小損傷、骨代謝回転などの特性が含まれる。

本明細書で使用する用語「投与」は、別段の定めがない限り、個体への組成物の提供、個体によって組成物が摂取される行為およびこれらの組み合わせを含むと理解されるべきである。

本明細書で使用する用語「１回分」は、別段の定めがない限り、個体によって一度にまたは一時間以内で摂取することが意図される任意の量として解釈するが意図される。１つの例示的実施形態において、栄養粉末の１回分は、約４０グラムの栄養粉末であり、この量は例えば８ｆｌ ｏｚ（１カップ）の適切な液体（例えば、水、乳）で再構成し得る。

本明細書で使用する用語「個体」は、別段の定めがない限り、コンパニオン動物、家畜、実験動物、作業用動物、スポーツ用動物およびヒトを含む哺乳動物を指す。特定の例示的実施形態において、個体は、ヒトである。

本明細書で使用する用語「高齢者」は、別段の定めがない限り、少なくとも４５歳、例えば少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳および例えば少なくとも８０歳以上のヒトを指す。用語「高齢者」には、さらに４５歳から１００歳のヒトおよび５５歳から８０歳のヒトが含まれる。

本明細書で使用する用語「必要とする個体」は、別段の定めがない限り、骨粗鬆症、変形性関節症、オステオペニアおよび関節リウマチの１つ以上を有すると診断されたまたは関連する症状を示す個体を指す。特定の例示的実施形態において、必要とする個体は１方または両方の膝に劣化した軟骨を有する。特定の実施形態において、必要とする個体は、軽度の炎症を有すると診断されたまたは関連する症状を示す個体を指す。特定の例示的実施形態において、必要とする個体は閉経期または閉経後の女性である。特定の例示的実施形態において、必要とする個体はエストロゲンが不足している。特定の例示的実施形態において、必要とする個体は高齢者である。

本明細書で使用する用語「し易い」および「リスクがある」は、別段の定めがない限り、特定の状態または疾患（例えば骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ）に対する抵抗性がほとんどないこと、例えば状態または疾患に対する遺伝子的素因があること、状態または疾患の家族歴を有すること、ならびに状態または疾患の症状または前駆症状を有することの１つ以上を意味する。

本明細書で使用する用語「常温保存可能」は、別段の定めがない限り、密封容器内に入れられ、包装された後、１８−２４℃で少なくとも３か月間、例えば約６か月から約２４か月間および約１２か月から約１８か月間の保存後も商業的に安定なままである栄養液体を指す。

本明細書で使用する全てのパーセント、部および比率は、別段の定めがない限り、全組成物の重量に対する値である。全ての重量は、関連する列挙されている成分の活性レベルに基づくものであることから、別段の定めがない限り、市販材料に含まれる可能性がある溶媒または副次的生成物を含まない。

本開示の単一の特徴または限定に関する全ての言及は、別段の定めがない限りまたは言及された事項に特に逆の記載がない限り、対応する複数の特徴または限定も含むと解され、逆も同様である。

本明細書で用いる方法またはプロセスの工程の全ての組み合わせは、別段の定めがない限りまたは言及された組み合わせに関して特に逆の記載がない限り、任意の順序で実施することができる。

本明細書に記載の様々な例示的組成物は、本明細書に記載の任意の場合によるまたは選択的構成成分または特性を実質的に含まないものであってもよいが、但し、組成物が依然として本明細書の記載にしたがって要求される成分および特性を全て備えていることを条件とする。この文脈において、別段の定めがない限り、用語「実質的に含まない」は、選択された組成物が場合によるまたは選択的成分を機能的な量未満でしか含まないこと、例えばそのような場合によるまたは選択的成分の重量に対して、典型的に０．５％未満、例えば０．２５％未満、例えば０．１％未満または０％しか含まないことを意味する。

例示的方法は使用することができ、例示的組成物は、本明細書に記載の組成物の構成成分だけでなく、本明細書に記載のまたは特定の例示的用途に有用と（現在もしくは将来）知られる任意の付加的または場合による成分を含み、からなりまたはから実質的になることができる。

骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進するための方法および栄養組成物が本明細書で提供される。本明細書に記載の例示的方法は、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物を必要とする個体へ投与することを含む。１つの例示的実施形態において、本方法は、必要とする個体へ有効量のクルクミンおよび有効量のビタミンＫ２を含む組成物を投与することを含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、有効量のクルクミンおよび有効量のビタミンＫ２を含む。以下により詳細に説明されるように、本発明者は、個体の食事を、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせで強化することにより、骨の健康、骨の強度および関節の健康の増進に帰着し得ることを見出した。特に、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせにより、破骨細胞分化、結果的にコラーゲン分解が相乗的に阻害され、これにより全面的に骨の健康が増進されることが見出された。さらに、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせは、骨吸収を抑制し、骨密度を増加させ、骨強度を高めることに有効であることが分かった。したがってクルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせは、骨の健康、関節の健康またはこの両方、例えば限定されないが、変形性関節症、関節リウマチ、ＳＬＥ、オステオペニアおよび骨粗鬆症に関連するまたは影響する疾患および状態の処置、症状の抑制または制御に有効であり得る。

本明細書に記載の例示的方法および組成物は、骨の健康、関節の健康またはこの両方を必要とする個体に全面的な骨の健康および関節の健康を増進するための簡単で有効な手段を提供する。例示的な方法および組成物の特徴ならびに多くの場合による変形および追加点のいくつかを以下により詳細に記述する。

製品形態
本明細書に記載の例示的組成物は、任意の既知のまたは適切な経口製品形態で処方または投与することができる。任意の固体、半固体、液体、半液体または粉末形態およびこれらの組み合わせまたは改変体を、本明細書で適切に使用し得るが、但し、このような形態が本明細書の記載の例示的組成物を個体に安全および有効に経口投与できることを条件とする。例示的組成物は、本明細書に記載の必須成分のみを含むように処方されてもよく、いくつかの異なる製品配合を形成するために任意選択的な成分を加えて改変してもよい。

前述のように、本明細書に記載の例示的組成物は、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、組成物は有効量のクルクミンおよび有効量のビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物は、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンおよび組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。

１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物は栄養組成物である。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む栄養組成物は、少なくとも１つのタンパク質源、少なくとも１つの炭水化物源、少なくとも１つの脂肪源の１つ以上をさらに含む。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ、ならびに少なくとも１つのタンパク質源、少なくとも１つの炭水化物源および少なくとも１つの脂肪源の１つ以上を含む栄養組成物は、ビタミン、ミネラルまたはこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、組成物の重量に対して約１％から約３０％の少なくとも１つのタンパク質源、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％の少なくとも１つのクルクミンおよび組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分または１用量あたり、約１６０ＩＵから約１，０００ＩＵのビタミンＤ３および約１５０ミリグラムから約１，０００ミリグラムのカルシウムをさらに含む。例示的な一実施形態において、クルクミンは生物学的に利用可能なクルクミンとして提供され、ビタミンＫ２はメナキノン−７である。

例示的栄養組成物は、単独で、主要なまたは補足的な栄養供給源を提供するためにまたは特別な栄養組成物、例えば、骨の健康の増進、関節の健康の増進またはこの両方を必要とする個体への特別栄養物を提供するために、十分な種類および量の栄養成分を伴って処方することができる。特定の例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分あたり最大５００ｋｃａｌ、例えば１回分あたり約２０ｋｃａｌから約５００ｋｃａｌ、約７５ｋｃａｌから約５００ｋｃａｌ、約１５０ｋｃａｌから約５００ｋｃａｌ、約２００ｋｃａｌから約５００ｋｃａｌ、約３００ｋｃａｌから約５００ｋｃａｌ、約３５０ｋｃａｌから約５００ｋｃａｌまたは約４００ｋｃａｌから約５００ｋｃａｌのエネルギーを提供する。

栄養固体
１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物は固体栄養製品として処方される。固体栄養製品の例示的形態は、限定されないが、錠剤、ペレット剤、押出固体、スナックおよび食事代替製品、例えばバー、スティックまたはクッキー、パンもしくはケーキなどの焼いた食品、凍結液体、キャンディー、朝食用シリアル、粉末、粒状固体もしくは他の紛体、スナックチップもしくは軽食、冷凍もしくはレトルトのアントレーなどとして処方されたものが挙げられる。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物は、１回分あたり２５グラムから１５０グラムの範囲内の固体栄養製品として処方される。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物を固体栄養製品として処方されるとき、個体は固体栄養製品を１日あたり１から４回分投与される。

栄養粉末
１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物は再構成粉末として処方される。例示的再構成粉末は、噴霧乾燥、凝集または乾燥混合された粉末組成物であり得る。このような例示的再構成粉末は、一般にスプーンまたは類似の機器で容易に掬い計量することができ、意図する使用者によって、適切な水性液体、例えば水または乳で容易に再構成され、経口または経腸による即時使用のための栄養組成物を形成することができる。本文脈において「即時使用」は、一般に、再構成後４８時間以内、大抵は２４時間以内、好ましくは再構成直後の使用を意味する。１回分に適した体積を生成するために必要な再構成粉末の量は様々であり得る。特定の例示的実施形態において、１回分あたりの再構成粉末の範囲は、約２５グラムから約５０グラム、例えば約３０グラムから約４５グラム、さらに約３５グラムから約４０グラムである。

栄養液体
１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物は液体栄養製品として処方される。液体栄養製品の例示的形態としては、制限されないが、濃縮および即席栄養液体、スナックおよび食事代替製品、温もしくは冷飲料、炭酸もしくは非炭酸飲料、ジュースもしくは他の酸性飲料、乳もしくは大豆飲料、シェイク、コーヒー、茶などが含まれる。典型的に、液体栄養製品は懸濁液、エマルジョンまたは透明もしくは実質的に透明の液体として処方される。

使用に適する例示的栄養エマルジョンは、タンパク質、炭水化物および脂肪を含む水性エマルジョンであり得る。これらのエマルジョンは一般的に約１℃から約２５℃で流動可能または飲用可能な液体であり、典型的に水中油型、油中水型またはこれらの組み合わせなどの水性エマルジョンの形態であるが、通常このようなエマルジョンは連続水性相および不連続油相を有する水中油型エマルジョンの形態である。

例示的栄養エマルジョンは、常温保存可能であり得または典型的に常温保存可能である。例示的栄養エマルジョンは、典型的に最大９５重量％の水、例えば栄養エマルジョンの重量に対して約５０％から約９５％、さらに約６０％から約９０％、さらに、約７０％から約８５％の水を含む。例示的栄養エマルジョンは、様々な生成物密度を有し得るが、典型的に１．０３ｇ／ｍｌ超、例えば１．０４ｇ／ｍｌ超、１．０５５ｇ／ｍｌ超の密度または約１．０６ｇ／ｍｌから約１．１２ｇ／ｍｌまたは約１．０８５ｇ／ｍｌから約１．１０ｇ／ｍｌの密度を有し得る。

１つの例示的実施形態において、栄養エマルジョンは、約３．５から約８、より有利に約４．５から約７．５、例えば約５．５から約７．３、例えば約６．２から約７のｐＨを有し得る。

１つの例示的実施形態において、組成物は、約２から約６のｐＨを有し、組成物の重量に対して０．５％以下の脂肪を有する透明液体として処方される栄養液体である。脂肪の量を制限することにより、透明栄養液体の所望の透明度およびｐＨが得られる。典型的に、透明であることまたは少なくとも相当に半透明であることが所望される液体栄養組成物は、実質的に脂肪を含まない。本明細書で使用する「実質的に脂肪を含まない」とは、組成物の重量に対して０．５％未満、例えば０．１％未満しか脂肪を含まない栄養組成物を指す。また「実質的に脂肪を含まない」は、脂肪を含まない、つまり脂肪がゼロである本明細書に記載の例示的栄養組成物を指す場合もある。さらに、約２から約６の範囲の酸性ｐＨを有する栄養液体（例えばジュース、果汁、果物風味飲料）の例示的実施形態も通常実質的に脂肪を含まない。典型的に、透明で約２から約６のｐＨを有する栄養液体も通常実質的に脂肪を含まない。特定の例示的実施形態において、栄養液体のｐＨは２．５から４．６、例えば３から３．５であり得る。特定の例示的実施形態において、栄養液体が実質的に脂肪を含まないもののいくらかの量の脂肪が存在している場合、脂肪は別の成分（例えば、タンパク質源）に固有に存在する結果としてまたは１つ以上の別個の脂肪源が追加された結果として存在し得る。さらに、組成物が約２から約６のｐＨを有する栄養液体である特定の例示的実施形態において、特定のタンパク質源がこの栄養液体の処方に使用するために多かれ少なかれ適切である。例えば、ホエータンパク質分離物、ホエータンパク質濃縮物、ホエータンパク質水解物、加水分解カゼイン、加水分解大豆タンパク質、加水分解エンドウ豆タンパク質および市販の可溶性大豆タンパク質分離物が、約２から約６のｐＨを有する栄養液体の使用において一般により適切である。

特定の例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物を液体栄養製品として処方するとき、この１回分は約３０ミリリットルから約５００ミリリットル（約１ｆｌ ｏｚから約１７ｆｌ ｏｚ）の範囲であり得る。特定の例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物を液体栄養製品として処方するとき、この１回分は約２３７ミリリットル（約８ｆｌ ｏｚ）であり得る。特定の他の例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物が液体栄養製品として処方するとき、この１回分は約１５０ミリリットルから約５００ミリリットル（約５ｆｌ ｏｚから約１７ｆｌ ｏｚ）の範囲、約１７７ミリリットルから約４１７ミリリットル（約６ｆｌ ｏｚから約１４ｆｌ ｏｚ）の範囲または約２０７ミリリットルから約２９６ミリリットル（約７ｆｌ ｏｚから約１０ｆｌ ｏｚ）の範囲であり得る。さらに他の例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物を液体栄養製品として処方するとき、この１回分は約３０ミリリットルから約７５ミリリットル（約１ｆｌ ｏｚから約２．５ｆｌ ｏｚ）の範囲であり得る。特定の例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物を液体栄養製品として処方されるとき、個体は液体栄養製品を１日あたり１から４回分投与される。

クルクミン
本明細書で使用するとき、用語「クルクミン」は、本明細書で記載されるような単離クルクミンまたはこの類似体もしくは誘導体またはそれらの組み合わせを含む。またクルクミンは組織名（１Ｅ，６Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンを有し、以下の構造式を有する化合物を指す：

クルクミンはウコンの主要なクルクミノイドである。上記に示すケト形に加えて、クルクミンは、エノール形であってもよい。ウコンの他の天然に存在するクルクミノイドは、ビス−デメトキシクルクミン（クルクミン構造から１つのメトキシ基が取り除かれたもの）およびデメトキシクルクミン（クルクミン構造から両方のメトキシ基が取り除かれたもの）を含む。クルクミンはポリフェノールであり、抗炎症作用および酸化防止作用を示す。

従来、いくつかの場合にクルクミンは経口摂取したときの生物学的利用能が低く、したがって固有の低い生物学的利用能に反して所望の全身送達を達成するために高濃度で処方されるとき、クルクミンが添加される製品は極度に望ましくない黄色を帯びることがよく起こり得る。本明細書で使用する用語「クルクミン」は、従来使用されてきたクルクミンと比較して増進された生物学的利用能を示し得る「生物学的に利用可能なクルクミン」として処方されたクルクミンを含む。このため、生物学的に利用可能なクルクミンとして処方されたクルクミンは、本明細書に記載の例示的方法および組成物において低濃度で利用され得る一方で、骨の健康および関節の健康の増進活性を維持している。

用語「生物学的に利用可能なクルクミン」は、クルクミンならびにこの誘導体および類似体、例えばクルクミンの天然および合成誘導体ならびにクルクミン、クルクミン誘導体およびこの生物学的利用能が増進するように処理または操作されたクルクミン類似体の１つ以上の任意の組み合わせを指し得る。特に１つの例示的実施形態において、用語「生物学的に利用可能なクルクミン」は、１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン骨格または１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタ−４−エン−３−オン骨格を有する化合物を含み、ここでフェニル基は独立して１つ以上のアルコキシ残基、特に３位に１つのメトキシ残基を有し得る。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物は、さらに追加のクルクミノイド、例えばデメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを含んでもよい。１つの例示的実施形態において、組成物がさらにデメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミンまたはこの両方を含む場合、デメトキシクルクミンまたはビスデメトキシクルクミンはクルクミンを含む複合体の一部として存在してもよい。

本明細書に記載の特定の例示的組成物において使用される「生物学的に利用可能なクルクミン」は、「生物学的に利用可能でないクルクミン」と比較して、経口生物学的利用能が向上していることを示す。本明細書で使用する用語「生物学的に利用可能でないクルクミン」は、この生物学的利用能を増進するための処理または操作が行われていないクルクミンを指し、生物学的利用能を有しないクルクミンを意味しない。経口生物学的利用能は、個体に生物学的に利用可能なクルクミンを経口投与（および対応する量の生物学的に利用可能でないクルクミンを投与）し、個体から取得される生物学的試料のクルクミンのレベルを経時的に測定することを含む実験によって決定することができ、ここで生物学的試料は、体液、例えば、血清、血漿、全血もしくは脳脊髄液または組織（例えば、脳、肝臓、腎臓もしくは心臓）に由来するものであり得る。分析については、検査体液または組織中のクルクミンレベルを時間に対してプロットしてもよく、曲線下面積（ＡＵＣ）、例えば、ｔ＝０（投与時間）からｔ＝無限（ＡＵＣ０−無限）までの曲線下総面積または定義した期間、例えばｔ＝０からｔ＝６までの曲線下面積（ＡＵＣ０−６Ｈ）を計算してもよい。一般に、生物学的に利用可能でないクルクミンを投与する場合に得られるＡＵＣに対して高いＡＵＣであるほど、生物学的利用能が向上していることを示す。絶対的な生物学的利用能は、クルクミンの静脈内投与により得られた対応するＡＵＣデータに基づく割合として得られたＡＵＣデータから計算することができる。

１つの例示的実施形態において、合計２０ミリグラムのクルクミンに対応する生物学的に利用可能なクルクミンを含有する組成物の１用量または１回分を、ヒトまたは動物対象、例えばラットに単独経口投与した後のＡＵＣ０−６Ｈとして決定された血液中のクルクミンの量は、同じ量の生物学的に利用可能でないクルクミンを含む組成物を経口投与した後よりも、顕著に高く、例えば少なくとも２倍高い、少なくとも３倍高い、少なくとも４倍高い、少なくとも６倍高い、少なくとも８倍高い、少なくとも１０倍高いまたは少なくとも１５倍高い、例えば最大３０倍高い。

本明細書で使用する血液中のクルクミンの量において「顕著に高い」とは、２０ミリグラムの生物学的に利用可能なクルクミンを含む本明細書に記載の例示的組成物を経口投与した後の個体におけるこのパラメータが、対照の２０ミリグラムの生物学的に利用可能でないクルクミンを投与した場合と比較して統計的に有意に増加していることを意味する。当該技術分野で公知の統計試験、例えば分散分析またはスチューデントｔ検定を使用してこの差異に対する有意性を決定してもよく、ここでｐ値は少なくとも＜０．１、＜０．５、＜０．０１、＜０．００５、＜０．００１または＜０．０００１である。

クルクミンは、いくつかの方法、例えば、Ｍｅｌｔｒｅｘ（登録商標）または同様の溶融押出し技術を使用して押出し固体を調製し、溶融押出しにより製造されていないクルクミンと比較してクルクミンの生物学的利用能を増進することにより、調製することができる。Ｍｅｌｔｒｅｘ（登録商標）または同様の溶解押出し技術方法は当該技術分野において公知であり、当業者が本明細書の開示に基づき生物学的に利用可能なクルクミンを製造するために適用することができる。したがって１つの例示的実施形態において、組成物で使用されるクルクミンは、溶融押出しクルクミンである。

本明細書で使用する用語「溶融押出しクルクミン」は、（ａ）１つ以上のクルクミノイド、（ｂ）栄養的に許容される熱可塑性ポリマーおよび（ｃ）リン脂質を含む溶融処理された固体分散生成物を指す。

本明細書で使用する用語「クルクミノイド」は、クルクミンならびにこの誘導体および類似体、例えば、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミンを指す。これらにはクルクミンの天然または合成誘導体および２以上のクルクミノイドの組み合わせが含まれる。特に本明細書の目的において、用語「クルクミノイド」は、１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン骨格または１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタ−４−エン−３−オン骨格を有する化合物を含み、ここでフェニル基は独立して１つ以上のアルコキシ残基、特に３位に１つのメトキシ残基を有し得る。クルクミノイド混合物の適切な市販供給源の一例は、Ｓａｂｉｎｓａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅａｓｔ Ｗｉｎｄｓｏｒ， ＮＪ）から入手可能な「Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ｃ３ Ｃｏｍｐｌｅｘ（登録商標）」である。

本明細書で使用する用語「栄養的に許容される」は、摂取または経口投与されたとき、急性毒性を引き起こさない化合物を指す。溶融押出しクルクミンの全ての成分が栄養的に許容される。

本明細書に記載の溶融押出しクルクミンで使用される栄養的に許容される熱可塑性ポリマーは、固体溶解可能な溶媒として作用し得るポリマーであり、クルクミノイドの分散、特に溶解のためのマトリックスを形成する。いくつかの実施形態において、ポリマーは、水性媒体中で、便宜的に使用条件下、特に消化管中の生理学的条件下において、少なくとも部分的に溶解可能または膨潤可能である。例示的実施形態において、栄養的に許容される熱可塑性ポリマーは水溶性ポリマーである。

様々な栄養的に許容される熱可塑性ポリマーが利用され得る。例えば、適切な栄養的に許容される熱可塑性ポリマーとしては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標））、ポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＥＯ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標））、ポリビドンまたはこれらの組み合わせである。

本明細書で使用する用語「リン脂質」は、グリセロール部分に結合した少なくとも１つのＯ−アシル、Ｏ−アルキルまたはＯ−アルカ−１’−エニル残基、窒素含有塩基で生成される極性頭部、グリセロールまたはイノシトール単位を含有するグリセロ−３リン酸の誘導体である化合物を指す。用語「リン脂質」、「グリセロリン脂質」および「ホスホグリセリド」は、相互に交換可能に使用される。例示的実施形態において、溶融押出しクルクミンで利用されるリン脂質は、レシチンである。レシチンは、特定のホスファチジルコリン、つまりリン酸、コリンおよび脂肪酸からなるリンの一種である。

特定の例示的実施形態において、溶融押出しクルクミンは、通常固体の多価アルコール（つまり、「通常固体」とは、多価アルコールがＮＴＰ（常温常圧、つまり２０℃および一気圧）で固体であることを意味する。）を含む。通常固体の多価アルコールは融点または軟化点降下剤として作用し、クルクミノイドの固体分散マトリックスへの均一な組込みを容易にする。通常固体の多価アルコールは、栄養的に許容されるポリマーに対して可塑剤として作用する。さらに、通常固体の多価アルコールは最初に溶融し、他の成分がこの溶融物に溶解する場合がある。

一般に、本明細書に記載の特定の例示的組成物において利用される溶融押出しクルクミンは、ａ）約０．１重量％から約５０重量％、例えば約５重量％から約３０重量％または約１０重量％から約２０重量％のクルクミノイド、ｂ）約２０重量％から約９５重量％、例えば約４０重量％から約８０重量％の栄養的に許容される熱可塑性ポリマー、ｃ）約５重量％から約５０重量％、例えば約５重量％から約２５重量％のリン脂質、およびｄ）約０重量％から約５０重量％、例えば、約１重量％から３０重量％または約５重量％から約１５重量％の通常固体の多価アルコールを含む。

溶融押出しクルクミンは、以下の工程を含む方法によって調製することができる：ａ）１つ以上のクルクミノイド（例えばクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン）、栄養的に許容される熱可塑性ポリマーおよびリン脂質をブレンドする工程、ｂ）ブレンド物を加熱して均質な溶融物を得る工程、ｃ）均質な溶融物を１つ以上のノズルを通して押出す工程、およびｄ）均質な溶融物を固化して、溶融押出しクルクミン生成物を得る工程。ａ）からｃ）の工程は、１つまたは２つ以上の適切な装置、例えば押出し機または捏和押出し機によって実施し得る。さらに、特定の例示的実施形態において、溶融押出しクルクミンは、粉砕または加工して粉末形態または顆粒形態の溶融押出しクルクミンとしてもよい。

溶融押出しクルクミンおよびこの調製方法に関するさらなる詳細は、参照によりこの全体を本明細書に組み込む国際公開番号ＷＯ２０１２／０４９２５３ Ａ１で見出し得る。

１つの例示的実施形態において、クルクミンは、クルクミンの生物学的利用能、ひいては吸収性を向上させるために、ピペリン（一般に黒コショウから抽出）と同時に補足させてもよい。１つの例示的実施形態では、クルクミンの生物学的利用能を増加させるために、ピペリンが約２０ミリグラムの量で同時に補足される。１つの例示的実施形態において、ピペリンのクルクミンに対する比率は約１：２５から約１：５である。

１つの例示的実施形態において、クルクミンを、約０．７から約１４のＨＬＢ（親水性−親油性バランス）を有する油（つまり極性油）に溶解させて、得られる油混合物におけるクルクミンの生物学的利用能を増加させてもよい。クルクミンを溶解するために適切な極性油の１つは中鎖トリグリセライド油（ＭＣＴ油）である。

１つの例示的実施形態において、クルクミンは、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ Ｌｏｎｇａ）の根茎から得られたクルクミノイド（例えばクルクミン、デメトキシクルクミンおよびビスデメトキシクルクミン）の混合物である。１つの例示的実施形態において、クルクミンは、Ｍｅｌｔｒｅｘ（登録商標）技術（Ａｂｂｏｔｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， Ｏｈｉｏ）を使用して得られた溶融押出しクルクミンである。１つの例示的実施形態において、クルクミンは、Ｉｄｅｎａ ＳＰＡ（Ｍｉｌａｎ， Ｉｔａｌｙ）から市販されている生物学的に利用可能なクルクミンＭｅｒｉｖａである。１つの例示的実施形態において、クルクミンは、Ｖｅｒｄｕｒｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎｏｂｌｅｓｖｉｌｌｅ， Ｉｎｄｉａｎａ）から市販されている最適化クルクミンＬｏｎｇｖｉｄａである。１つの例示的実施形態において、クルクミンは、Ｔｈｅｒａｖａｌｕｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）から市販されているＴｈｅｒａｃｕｒｍｉｎ ＣＲ−０１１Ｌである。１つの例示的実施形態において、クルクミンは、Ｉｎｔｅｒｈｅａｌｔｈ Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｅｎｉｃｉａ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から市販されているクルクミンＣｕｒｑｌｉｆｅである。

１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンを含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して少なくとも０．００１％のクルクミン、例えば組成物の重量に対して約０．００２％から約３．４％、約０．００２％から約３．３６％、例えば約０．００５％から約１．８７％、例えば約０．０３％から約０．９３５％、例えば約０．１％から約０．５％、例えば約０．１％から約０．４６７％および約０．２３４％から約０．３％のクルクミンを含む。組成物の他の特定の例示的実施形態は、組成物の重量に対して約０．００２％から約０．２３４％、約０．００５％から約０．４６７％、約０．０３％から約０．９３５％、約０．１％から約１．８７％および約０．３％から約３．３６％の量のクルクミンを含む。

１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、クルクミンを、組成物の１用量または１回分あたり、約１ミリグラムから約１０，０００ミリグラムの量で含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、クルクミンを、組成物の１用量または１回分あたり、約５０ミリグラムから約７，５００ミリグラムの量で含む。別の例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、クルクミンを、組成物の１用量または１回分あたり、約１００ミリグラムから約５，０００ミリグラム、約２００ミリグラムから約４，０００ミリグラム、例えば約４００ミリグラムから約２，０００ミリグラム、約１，２００ミリグラムから約１，８００ミリグラムの量で含む。

上述のように、１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、溶解押出しクルクミンを含み得る。別の例示的実施形態において、組成物は、溶融押出しクルクミンを、組成物の１回分あたり、約２０ミリグラムから約７，５００ミリグラム、例えば約１５０ミリグラムから約６，５００ミリグラム、約３００ミリグラムから約６，０００ミリグラム、約４００ミリグラムから約５，０００ミリグラム、約５００ミリグラムから約２，５００ミリグラム、約７５０ミリグラムから約１，５００ミリグラムおよび約７５０ミリグラムから約１，０００ミリグラムの量で含む。前述のように、特定の例示的実施形態において、溶融押出しクルクミンに含まれるクルクミノイドの量は、溶融押出しクルクミンに対して約０．１重量％から約５０重量％の間であり得る。別の例示的実施形態において、組成物は、溶融押出しクルクミンを、１回分あたり最大３，７５０ミリグラムのクルクミノイド、例えば１回分あたり約２ミリグラムから約３，７５０ミリグラム、約５０ミリグラムから約３，０００ミリグラム、約１５０ミリグラムから約２，０００ミリグラム、約２５０ミリグラムから約１，５００ミリグラム、約３００ミリグラムから約１，０００ミリグラム、例えば約４００ミリグラムから約７５０ミリグラムのクルクミノイドを提供するために十分な量で含む。溶融押出しクルクミンのクルクミノイドは従来の結晶クルクミノイドよりも顕著に生物学的利用能が高いので、本明細書に記載の骨の健康および関節の健康を達成するために必要なクルクミノイドの量はより少ない。例えば、処方されていない結晶クルクミノイドの有効量は約１，５００ミリグラムとなり得る一方、生物学的に利用可能なクルクミンとして処方されたクルクミンの有効量は、生物学的利用能の１０倍高いことから約１５０ミリグラムであり得る（例えば、約３００ミリグラムの溶融押出しクルクミンは約５０重量％のクルクミノイドを含有する。）。

１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、個体に１日あたりクルクミンを少なくとも１ミリグラム、例えば少なくとも３ミリグラム、例えば約１ミリグラムから約１０，０００ミリグラム、例えば約１０ミリグラムから約１０，０００ミリグラム、例えば約１００ミリグラムから約４，０００ミリグラム、例えば約４００ミリグラムから約２，０００ミリグラム、例えば約１，２００ミリグラムから約１，８００ミリグラム与えるために十分なクルクミンを含んでいる。特定の例示的実施形態において、クルクミンの１日合計量は、組成物の分割されない１用量または１回分で個体に投与されてもよく、または組成物の１日あたりの用量または１回分を複数（例えば、２、３、４）回に分割してもよい。

ビタミンＫ２
前述のように、本明細書に記載の例示的組成物はクルクミンに加えてビタミンＫ２も含む。メナキノンとも呼ばれるビタミンＫ２の任意の適切な形態を、本明細書に記載の例示的方法および組成物で利用することができる。ビタミンＫ２は、特定のタンパク質、多くは血液凝固および骨の代謝経路に必要なタンパク質の翻訳後修飾にとって重要な脂溶性ビタミンである。

ビタミンＫ２は、内臓肉、卵黄および乳製品に豊富に認められる。さらに、バチルス・サブチリス・ナットウ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ ｎａｔｔｏ）によって産生される発酵大豆から構成される伝統的な日本食の納豆は、独特にビタミンＫ２、特にメナキノン−７（ＭＫ−７）が豊富である。ＭＫ−７は、２−メチル−３−オールトランス−ファルネシルジゲラニル−１，４−ナフトキノンまたは組織名により（オールＥ）−２−（３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−２，６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘプタエニル）−２−メチル−１，４−ナフタレンジオンとも称される。この構造式を以下に示す：

特定の例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、組成物の重量に対して少なくとも０．０００１％のビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、組成物の重量に対して約０．０００５％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、組成物の重量に対して約０．００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、組成物の重量に対して約０．００２５％から約０．１％を含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、組成物の重量に対して約０．０１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物に存在するビタミンＫ２は、メナキノン−７（ＭＫ−７）である。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物に存在するビタミンＫ２は、メナキノン−４（ＭＫ−４）である。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物に存在するビタミンＫ２は、ＭＫ−７およびＭＫ−４の組み合わせである。

１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、ビタミンＫ２（例えば、ＭＫ−７形態、またはＭＫ−７およびＭＫ−４の組み合わせ）を組成物の１用量または１回分あたり、約２５マイクログラムから約２００マイクログラムの量で含む。１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、ビタミンＫ２を、組成物の１用量または１回分あたり、約５０マイクログラムから約１５０マイクログラムの量で含む。別の例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、ビタミンＫ２を、組成物の１用量または１回分あたり、約７５マイクログラムから約１００マイクログラムの量で含む。上述のように、ビタミンＫ２はＭＫ−４、ＭＫ−７またはこれらの組み合わせの形態であり得る。ビタミンＫ２（ＭＫ−７として）の適切な市販品の一例は、ＮａｔｔｏＰｈａｒｍａ ＡＳＡ（Ｈｏｖｉｋ， Ｎｏｒｗａｙ）から販売されているＭｅｎａＱ７である。

主要栄養素
上述のように、特定の例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物は、栄養組成物として処方され得る。１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、１つ以上の主要栄養素をさらに含んでもよい。１つの例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも１つのタンパク質源をさらに含む。１つの例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも１つの炭水化物源をさらに含む。１つの例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも１つの脂肪源をさらに含む。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物は、少なくとも１つのタンパク質源、少なくとも１つの炭水化物源、少なくとも１つの脂肪源をさらに含む。１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物は、少なくとも１つのタンパク質源、少なくとも１つの炭水化物源、少なくとも１つの脂肪源をさらに含み、完全栄養組成物となる（つまり、組成物は、投与される個体に単独の栄養源として提供されるために十分な種類およびレベルの主要栄養素（タンパク質、炭水化物および脂肪）ならびに微量栄養素を含む。）。

本明細書に記載の例示的方法および組成物における使用に適した主要栄養素としては、経口栄養組成物で使用することが適切であることが既知のまたは将来知られる任意のタンパク質、炭水化物もしくは脂肪またはそれらの供給源が挙げられるが、但し、この主要栄養素が経口投与のために安全および有効であることならびに栄養組成物における他の成分と適合することを条件とする。

一般に、栄養組成物におけるタンパク質、炭水化物または脂肪の濃度または量は、特定の製品形態（例えばバー、他の固体投与形態、乳または大豆ベース液体／エマルジョン、透明飲料、再構成粉末）および標的とする食事の必要形態に応じてかなり変動し得る。本明細書に記載の例示的実施形態において、これらの主要栄養素は、表１および２に記載のいずれかの例示的範囲内で配合されることが多い。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも１つのタンパク質源をさらに含む。１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分の栄養組成物あたり約５グラムから約５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源を含む。特定の例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分あたり約５グラムから約４０グラム、約１０グラムから約３５グラムまたは約１５グラムから約３０グラムのタンパク質を含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１％から約３０％の少なくとも１つのタンパク質源を含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１％から約２０％の少なくとも１つのタンパク質源を含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１％から約１５％、約１％から約１０％、約１％から約７％または約１％から約５％の少なくとも１つのタンパク質源を含む。経口投与に適し、栄養組成物のいずれかの他の選択された成分または特徴に適合する限り、任意のタンパク質源を栄養組成物において典型的に使用することができる。

少なくとも１つのタンパク質源としては、限定されないが、既知のまたは適切な任意の供給源、例えば乳（例えばカゼイン、ホエー）、動物（例えば、肉、魚）、穀類（例えばコメ、トウモロコシ、コムギ）、野菜（例えば大豆、ジャガイモ、エンドウ豆）およびこれらの組み合わせに由来し得る完全、加水分解および部分加水分解タンパク質であり得る。少なくとも１つのタンパク質源の非限定的な例としては、ホエータンパク質濃縮物、ホエータンパク質分離物、ホエータンパク質水解物、カゼイン酸、カゼインナトリウム、カゼインカルシウム、カゼインカリウム、カゼイン水解物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質分離物、乳タンパク質水解物、脱脂粉乳、脱脂練乳、大豆タンパク質濃縮物、大豆タンパク質分離物、大豆タンパク質水解物、エンドウ豆タンパク質濃縮物、エンドウ豆タンパク質分離物、エンドウ豆タンパク質水解物、昆虫タンパク質、ミミズタンパク質、ジャガイモタンパク質、コメタンパク質、トウモロコシタンパク質、コムギタンパク質、ヒマワリタンパク質、ヒヨコマメタンパク質、キノアタンパク質およびこれらの組み合わせが挙げられる。さらに、少なくとも１つのタンパク質源は、任意の１つのタンパク質源または２つ以上の異なるタンパク質供給源、例えば、上記に非限定的に列挙された様々なタンパク質源のいずれかの任意の組み合わせを含んでもよい。

１つの例示的実施形態において、少なくとも１つのタンパク質源は、遊離アミノ酸、例えば非限定的な例として、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−チロシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−システイン、タウリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチンおよびこれらの組み合わせを含んでもよくまたはこれらで全体的にもしくは部分的に置換されていてもよい。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも１つの炭水化物源を含む。特定の例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分あたり、約１５グラムから約１１０グラムの少なくとも１つの炭水化物源を含む。他の例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分あたり約２５グラムから約９０グラム、例えば約４０グラムから約６５グラム、さらに約４５グラムから約５５グラムの少なくとも１つの炭水化物源を含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１０％から約８０％の少なくとも１つの炭水化物源を含む。特定の例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約２０％から約７０％、約３０％から約６５％または約４０％から約６０％の少なくとも１つの炭水化物源を含む。

少なくとも１つの炭水化物源は、単一物、複合体もしくは改変体またはこれらの組み合わせであってもよい。一般的に、経口投与に適し、栄養組成物のいずれかの他の選択された成分または特徴に適合する限り、任意の炭水化物源を使用することができる。本明細書に記載の例示的方法および組成物での使用に適した炭水化物源の非限定的な例としては、加水分解、加工もしくは難消化性デンプンもしくはコーンスターチ、マルトデキストリン、イソマルツロース、スクロマルト、グルコースポリマー、白糖、コーンシロップ、コーンシロップ固体、コメ由来炭水化物、ブドウ糖、果糖、ラクトース、ブドウ糖果糖液糖、ハチミツ、糖アルコール（例えばマルチトール、エリトリトール、ソルビトール）およびこれらの組み合わせが挙げられる。

１つの例示的実施形態において、少なくとも１つの炭水化物源は、可溶性食物繊維または不溶性食物繊維の一種以上を含んでもよい。本明細書に記載の例示的方法および組成物で使用するための適切な可溶性食物繊維の例としては、限定されないが、アラビアゴム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、グアーガム、柑橘類ペクチン、低もしくは高メトキシペクチン、オート麦および大麦グルカン、カラギナン、オオバコ種子およびそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の例示的方法および組成物で使用される適切な不溶性食物繊維の例としては、限定されないが、オーツ麦外皮繊維、エンドウ豆外皮繊維、大豆外皮繊維、大豆子葉繊維、サトウダイコン繊維、セルロース、トウモロコシ糠およびこれらの組み合わせが挙げられる。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも１つの脂肪源を含む。特定の例示的実施形態において、栄養組成物は脂肪を含まないまたは実質的に含まない（つまり１回分あたり脂肪が０．５グラム未満）。１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、１回分あたり約０．５グラムから約４５グラムの少なくとも１つの脂肪源を含む。他の例示的実施形態において、栄養組成物は１回分あたり約２グラムから約３５グラム、例えば約５グラムから約３０グラム、約１０グラムから約２５グラム、さらに約１５グラムから約２０グラムの少なくとも１つの脂肪源を含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約０．５％から約３０％の少なくとも１つの脂肪源を含む。特定の例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１％から約３０％、約５％から約２５％、約１０％から約２０％または約１２％から約１８％の少なくとも１つの脂肪源を含む。特定の例示的実施形態において、組成物は、組成物の重量に対して約１％から約１８％、約１．５％から約１０％または約２％から約５％の少なくとも１つの脂肪源を含む。

一般的に、経口投与に適し、本明細書に記載の例示的組成物のいずれかの他の選択された成分または特徴に適合する限り、任意の脂肪源を使用することができる。少なくとも１つの脂肪源は植物、動物およびこれらの組み合わせに由来し得る。本明細書に記載の例示的組成物での使用に適した脂肪源の非限定的な例としては、ココナッツ油、分画ココナッツ油、ヤシ油、大豆油、トウモロコシ油、オリーブ油、ベニバナ油、高オレイン酸ベニバナ油、高ＧＬＡベニバナ油、ＭＣＴ（中鎖トリグリセライド）油、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、ヤシ油、パーム油、パーム核油、パームオレイン油、キャノーラ油、海産（例えば、マグロ、イワシ）油、アマニ油、ボラージ油、綿実油、マツヨイグサ油、クロフサスグリ種子油、遺伝子組み換え油供給源、菌体油またはこれらの組み合わせが挙げられる。

カルシウム
カルシウムは、健康な食事の重要な一成分であり、一生必要なミネラルである。体内カルシウムのおよそ９９パーセントは骨および歯に貯蔵されている。体内の残りのカルシウムは、他の重要な用途、例えばエキソサイトーシス、特に神経伝達物質の放出および筋収縮を担っている。カルシウム欠乏症は、特に閉経期または閉経後の女性において骨粗鬆症を引き起こす可能性があり、骨粗鬆症では骨が劣化し、骨折の危険性が高くなる。

１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、カルシウムまたはカルシウム源をさらに含む。特定の例示的実施形態において、組成物は、１回分または１用量あたり約１５０ミリグラムから約８００ミリグラムのカルシウム（カルシウム元素として）を供給するために十分な量のカルシウム源を含む。特定の例示的実施形態において、組成物は、１回分または１用量あたり、約２００ミリグラムから約６００ミリグラム、約２５０ミリグラムから約５００ミリグラムまたは約３００ミリグラムから約４００ミリグラムのカルシウム量を含む。本明細書に記載の組成物での使用に適した例示的カルシウム源としては、限定されないが、炭酸カルシウム、カゼインカルシウム、クエン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムおよびアスパラギン酸カルシウムが挙げられる。

ビタミンＤ３
ビタミンＤ３は、日光に反応して天然に皮膚中で生成される化合物であり、特定の食品（特に脂肪分の多い魚）中にも存在している。ビタミンＤ３は、一種のステロイドホルモンであり、とりわけ免疫機能の強力な媒介物質である。さらにビタミンＤ３はカルシウム代謝に対する効果について良く知られている。適切なレベルのビタミンＤ３が骨密度および血清（血液）カルシウムレベルを維持するために必要である。

１つの例示的実施形態において、組成物、例えばこれに基づく栄養組成物は、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）を含む。１つの例示的実施形態において、組成物は、１回分または１用量あたり、約１６０ＩＵ（４マイクログラム）から約１，０００ＩＵ（２５マイクログラム）のビタミンＤ３を含む。特定の例示的実施形態において、組成物は、１回分または１用量あたり約４００ＩＵ（１０マイクログラム）から約８００ＩＵ（２０マイクログラム）、約４００ＩＵ（１０マイクログラム）から約６００ＩＵ（１５マイクログラム）または約１６０ＩＵ（４マイクログラム）から約２４０ＩＵ（６マイクログラム）を含む。ビタミンＤ３の適切な市販供給源の一例は、ＤＳＭ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から市販されているＱａｌｉ−Ｄ（ビタミンＤ）である。

任意選択的成分
特定の例示的実施形態において、栄養組成物は、例えば栄養組成物の物理的、化学的、美観的または工程上の特性を改変するためのまたは追加的栄養上の利点を提供するための他の任意選択的成分を含めてもよい。栄養組成物で使用することが適切な多くのこのような任意選択的成分が知られており、それらは本明細書で使用することができるが、但しこのような任意選択的成分が経口投与において安全であり、選択された製品形態の必須であり、および他の成分と適合することを条件とする。

このような他の任意選択的な成分の非限定な例としては、保存剤、酸化防止剤、バッファー、医薬的活性物質、甘味料、着色剤、風味料、調味料、増粘剤および安定剤、乳化剤、プレバイオティクス、プロバイオティクス、抗炎症剤、滑沢剤およびそれらの組み合わせが挙げられる。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、少なくとも１つのビタミン（ビタミンＫ２に加えて）、少なくとも１つのミネラルおよびこれらの組み合わせを含んでもよい。栄養組成物で使用し得る例示的ビタミンとしては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＫ１、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＣパルミテート（アスコルビルパルミテート）、ビタミンＥアセテート、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、カロテノイド（例えばβ−カロテン、ゼアキサンチン、ルテイン、リコペン）、ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン、コリン、イノシトールおよび様々な塩類、エステルまたは他の誘導体およびこれらの組み合わせが挙げられる。栄養組成物で使用し得る例示的ミネラルとしては、限定されないが、カルシウム、セレン、カリウム、ヨウ素、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、ナトリウム、モリブデン、クロム、塩化物またはこれらの組み合わせが挙げられる。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも１つの甘味料を含んでもよい。特定の例示的実施形態において、少なくとも１つの甘味料は、糖アルコール、例えばマルチトール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イソマルトおよびラクチトールまたは少なくとも１つの人工もしくは高甘味度甘味料、例えばアセスルファムＫ、アスパルテーム、スクラロース、サッカリン、ステビアおよびタガトースならびにこれらの組み合わせが挙げられる。甘味料、特に糖アルコールおよび人工甘味料の組み合わせは、所望の風味プロファイルを有する液体栄養組成物を処方するために有用であり得る。これらの甘味料の組み合わせは、好ましくない風味、例えば、時に液体栄養組成物への植物タンパク質の添加に関連する風味をマスクするためにも有効であり得る。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は、栄養粉末実施形態の経時的な凝集または固化を遅延させるためにおよび栄養粉末を容器から容易に流動させるために、流動化剤または抗固化剤を含んでもよい。栄養粉末または製品で使用することが公知でありまたは適切な任意の流動化剤または抗固化剤を本明細書で適切に使用することができ、これらの非限定的な例としては、リン酸三カルシウム、ケイ酸塩およびこれらの組み合わせが挙げられる。流動化剤または抗固化剤の濃度は、製品形態、他の選択された成分、所望の流動特性に応じて異なることが多い。

１つの例示的実施形態において、栄養組成物は安定剤を含んでもよい。栄養組成物での使用について既知または適切な任意の安定剤を本明細書において適切に使用することができ、非限定的な例として、例えばキサンタンガム、ローカストビーンガムなどのガムが挙げられる。

特定の例示的実施形態において、栄養組成物は、場合によって、栄養組成物における経時的な任意の残留する苦味または後味の発生を抑制または目立たなくするための１つ以上のマスキング剤を含む。適切なマスキング剤としては、天然および人工甘味料、ナトリウム源、例えば塩化ナトリウムおよび親水コロイド、例えばグアーガム、キサンタンガム、カラギナン、ゲランガム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。使用されるマスキング剤の量は、選択した特定のマスキング剤、製品中の他の成分ならびに他の配合上または製品化上の目標変数に依存して異なることが多い。

製造方法
例示的栄養組成物は、選択した製品形態、例えば栄養固体、栄養粉末または栄養液体を作製するために適した（既知のまたは将来知られる）任意のプロセスまたは方法によって調製することができる。このような技術の多くは、任意の所与の製品形態、例えば栄養液体または栄養粉末について知ることができ、当業者によって本明細書に記載の様々な例示的実施形態に容易に適用することができる。

１つの適切な製造プロセスにおいて、栄養液体は、少なくとも３つの別個のスラリー、例えば、脂肪中タンパク質（ＰＩＦ）スラリー、炭水化物−ミネラル（ＣＨＯ−ＭＩＮ）スラリーおよび水中タンパク質（ＰＩＷ）スラリーを使用して調製される。ＰＩＦスラリーは、選択した油（例えばキャノーラ油、トウモロコシ油、魚油）を加熱および混合し、次いで乳化剤（例えば大豆レシチン）、脂溶性ビタミン（例えばビタミンＫ２）および全タンパク質（例えば、乳タンパク質濃縮物）の一部を、連続的に加熱および撹拌しながら添加することによって形成される。ＣＨＯ−ＭＩＮスラリーは、加熱撹拌しながら、水に、クルクミン、ミネラル（例えばクエン酸カリウム、リン酸二カリウム、クエン酸ナトリウム）、微量ミネラルおよび超微量ミネラル（例えばＴＭ／ＵＴＭ混合物）、増粘剤または懸濁化剤（例えばゲランガム、カラギナン）を添加することによって形成される。得られたＣＨＯ−ＭＩＮスラリーを、連続的に加熱および撹拌しながら１０分間維持し、次いで追加のミネラル（例えば塩化カリウム、炭酸マグネシウム、ヨウ化カリウム）および炭水化物（例えば、スクロース、コーンシロップ）を添加する。次いで、ＰＩＷスラリーは、加熱および撹拌しながら、水へ残りのタンパク質（例えば、カゼインナトリウム、大豆タンパク質濃縮物）を混合することにより形成される。

次いで得られるスラリーを加熱撹拌およびｐＨを所望の範囲、典型的に６．６から７．０に調節しながら一緒にブレンドし、この後、組成物に高温短時間処理（ＨＴＳＴ）を施し、この間に組成物を加熱処理、乳化および均質化し、次いで放置して冷却する。水溶性ビタミンおよびアスコルビン酸を添加し、ｐＨを所望の範囲に（必要であれば）再び調節し、風味料を加え、所望の全固体レベルに達するように水を添加する。次いで、組成物を、無菌的に包装して無菌包装栄養エマルジョンが形成され、または組成物を安定なレトルト容器に入れ、レトルト滅菌を施し、レトルト滅菌栄養エマルジョンが形成される。

栄養エマルジョンの製造プロセスは、本発明の一般概念の趣旨および範囲から逸脱することのない本明細書に記載された以外の方法においても実施することができる。したがって開示された実施形態は、全ての点で例証的および非限定的なものであって、変化形態および均等物を本発明の一般概念にしたがって含むことが意図されていると解するべきである。

栄養粉末、例えば噴霧乾燥栄養粉末は、噴霧乾燥栄養粉末を作製および処方するために適切な既知のまたは有効な技術の任意の組み合わせによって調製することができる。噴霧乾燥工程は、栄養粉末の製造において使用することが既知のまたは適切な任意の噴霧乾燥技術も同様に含むことができる。栄養分野において使用するための多くの様々な噴霧乾燥方法および技術が知られており、このそれぞれが本明細書に記載の例示的栄養粉末の製造において使用するために適切であり得る。

例示的噴霧乾燥栄養粉末を調製するための方法の１つは、クルクミン、ビタミンＫ２および少なくとも１つのタンパク質源を含む水性スラリーまたは液体を形成し、均質化し、次いでこのスラリーまたは液体を噴霧乾燥して噴霧乾燥栄養粉末を製造することを含む。方法には噴霧乾燥工程、乾燥混合工程または追加の栄養成分、例えば本明細書に記載の任意の１つ以上の成分を噴霧乾燥栄養粉末に添加する工程をさらに含んでもよい。特定の例示的実施形態において、製造方法は、生物学的に利用可能なクルクミンとして製剤化されたクルクミンおよびメナキノン−７を利用し得る。

使用方法
クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む例示的組成物は、骨の健康、骨強度および関節の健康の１つ以上を増進するために使用することができる。特に驚くべきことに、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせは、相乗的に破骨細胞分化を阻害し、結果としてコラーゲン分解を阻害し、これにより骨の健康および関節の健康を増進することが見出された。さらに、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせは、骨吸収を抑制する。これらの利点は、骨および関節の完全性を維持するために重要であり、変形性関節症および骨損傷または骨量減少に至る他の状態、例えば、限定されないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、閉経後骨粗鬆症、コルチコステロイド治療、拒食症、脳卒中による非活動およびパーキンソン病、の病因に対する保護を提供する。したがってクルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む本明細書に記載の例示的組成物は、骨の健康の低下、関節の健康の低下または骨量減少につながる症状の発生を予防、制御、抑制または処置することにより、個体に有益となり得る。前述の例示的組成物はいずれも本明細書に記載の例示的方法で使用することができる。

クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む例示的組成物は、抗炎症作用の利点を提供し得る。炎症はいくつかの骨および関節の状態、例えば変形性関節症、関節リウマチ、ＳＬＥ、オステオペニアまたは骨粗鬆症の病因に大きく関与していることから、この利点は重要である。したがって本明細書に記載の例示的方法および組成物は、さらに、変形性関節症、関節リウマチ、ＳＬＥ、オステオペニアまたは骨粗鬆症を予防、制御、抑制または処置し得る。

１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物の投与方法は、必要とする個体における軽度炎症を処置するために使用し得る。軽度炎症は関節劣化に関与しており、滑膜関節を劣化させる自己免疫反応の引き金となり得る。関節劣化の根底にある原因を機能的に対処することによって、本明細書に記載の例示的方法および組成物は、関節劣化、特に加齢関連関節劣化および変形性関節症への進行を予防または顕著に遅延させることができる。

１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物の投与方法は、必要とする個体における破骨細胞分化を阻害するために使用し得る。破骨細胞分化を阻害することによって、破骨細胞の骨吸収が阻害または顕著に抑制され、究極的に骨量減少が抑制される。骨量減少の抑制は、浸食が変形性関節症などの関節疾患の病因に関与する軟骨下骨としても知られる関節の骨の完全性を維持するためにも、役立ち得る。

１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせを含む組成物を必要とする個体に投与する方法は、骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進または維持するために使用することができる。１つの例示的実施形態において、必要とする個体は、変形性関節症、関節リウマチ、ＳＬＥ、オステオペニアおよび骨粗鬆症の１つ以上のリスクがあるまたはリスクがあると診断されたヒトである。１つの例示的実施形態において、必要とする個体は閉経期または閉経後の女性である。一般に、閉経期または閉経後の女性はエストロゲンが不足しており、この不足により骨粗鬆症および対応する骨密度の低下が引き起こされる可能性がある。１つの例示的実施形態において、必要とする個体は、１つ以上の関節、例えば、限定されないが、膝関節、股関節、肩関節、肘および手首における軟骨が劣化している。１つの例示的実施形態において、必要とする個体は、軽度炎症を有すると診断されたまたは関連する症状を示す個体を指す。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体は、骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進する必要とする個体の小集団を指す場合がある。１つの例示的実施形態において、骨の健康、関節の健康またはこの両方の増進を特別に必要とするこのような個体の小集団は、幼児、小児、十代の青年または変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症もしくは脆弱骨の経歴がある、成り易いもしくは危険性が高い成人を含み得る。１つの例示的実施形態において、骨の健康、関節の健康またはこの両方の増進を特別に必要とするこのような個体の小集団は、幼児、小児、十代の青年または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、閉経後骨粗鬆症、コルチコステロイド処置、拒食症、脳卒中による非活動およびパーキンソン病等の経歴がある、成り易いもしくは危険性が高い成人を含み得る。未熟児、幼児、小児、十代の青年、成体および高齢者は、家族歴、年齢、環境およびライフスタイルの１つ以上に基づき、これらの疾患および病態に罹り易いまたは罹るリスクが高い可能性がある。前述に基づいて本明細書に記載の一部の例示的方法は特定の個体の特別な小集団または小分類（つまり本明細書に記載の１つ以上の特別の状態の対処支援の「必要がある」個体の小集団または小分類）に向けられることから、全ての個体が特定の疾患または病態について本明細書に記載した個体の小集団または小分類に該当するとは限らない。

１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む例示的組成物は、必要とする個体に、１日あたり１回以上、所望の効果を達成するために適切な期間、投与することができる。例えば、１つの例示的実施形態において、例示的組成物は、必要とする個体に、少なくとも１週間に１日１回、少なくとも２週間に１日１回、少なくとも１か月間に１日１回、少なくとも６か月間に１日１回または少なくとも１年以上の間に１日１回投与される。特定の他の例示的実施形態において、例示的組成物は、必要とする個体に、少なくとも１週間に１日複数回（例えば、２回）、少なくとも２週間に１日複数回（例えば、２回）、少なくとも１か月間に１日複数回（例えば、２回）、少なくとも６か月間に１日複数回（例えば、２回）または少なくとも１年以上の間１日複数回（例えば、２回）投与される。１用量または１回分の例示的組成物を必要とする個体に投与する内容において、１つの例示的実施形態によれば、毎日とは、組成物を毎日投与されるよう指示されたが、実際は組成物を投与期間中の日数の少なくとも７０％（および特定の他の実施形態では少なくとも９０％）において投与される個体を参照することが意図されている。

１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む例示的組成物は、必要とする個体に急性に投与される。表現「急性投与された」および「急性投与」は、本明細書で使用するとき、例示的組成物の必要とする個体への非規則的な投与を指す。急性投与は、比較的短期間、例えば最大３週間、例えば１日、２日、３日、５日、１週間、１０日、２週間または３週間の間に１回または複数回投与され得る。

１つの例示的実施形態において、クルクミンおよびビタミンＫ２を含む例示的組成物は、必要とする個体に長期投与される。本明細書で使用する表現「長期投与された」および「長期投与」は、必要とする個体に一定の期限を定めずに例示的組成物を規則的に投与すること、または必要とする個体にかなり長い期間例示的組成物を規則的に投与することを指す。例えば、特定の提示的実施形態において、長期投与は、少なくとも３週間の規則的投与、少なくとも１か月の規則的投与、少なくとも６週間の規則的投与、少なくとも２か月間の規則的投与、少なくとも３か月間の規則的投与、少なくとも４か月間の規則的投与、少なくとも５か月間の規則的投与、少なくとも６か月間の規則的投与または少なくとも９か月間の規則的投与を含み得る。他の例示的実施形態において、長期投与は、少なくとも１年間の規則的投与、少なくとも１．５年間の規則的投与、少なくとも２年間の規則的投与または２年を上回る規則的投与を指す。「規則的投与」は、本明細書で使用するとき、必要とする個体が一定間隔で例示的組成物を受けることとする投与計画に従った投与を指す。

本明細書で使用するとき、「一定間隔」は、投与間の時間がほぼ（または実質的にほぼ）同じである周期的形式で投与が繰り返されることを指す。様々な例示的実施形態において、規則的間隔での投与には、毎日投与することまたは毎週投与することを含む。他の例示的実施形態において、規則的間隔での投与は、１週あたり１〜２回の投与、１週あたり１〜３回の投与、１週あたり２〜３回の投与、１週あたり１〜４回の投与、１週あたり１〜５回の投与、１週あたり２〜５回の投与、１週あたり３〜５回の投与、１週あたり１〜６回の投与、１週あたり１〜７回の投与、１週あたり２〜６回の投与、１週あたり２〜７回の投与、１日あたり１〜２回の投与、１日あたり１〜３回の投与、１日あたり１〜４回の投与、１日あたり２〜３回の投与、１日あたり２〜４回の投与、１日あたり３〜４回の投与、１日あたり２〜５回の投与、１日あたり３〜５回の投与または１日あたり４〜５回の投与を含む。

１つの例示的実施形態において、必要とする個体に、１回分あたり約５グラムから約５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物が投与される。栄養組成物の摂取により、必要とする個体の骨質が維持される。特定の例示的実施形態において、栄養組成物は、それぞれの有効量のクルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含んでもよい。例えば、栄養組成物は、１用量または１回分あたり、約１ミリグラムから約１０，０００ミリグラムの量のクルクミン、約２５マイクログラムから約２００マイクログラムの量のビタミンＫ２、約４マイクログラムから約２５マイクログラムの量のビタミンＤ３および約１５０ミリグラムから約８００ミリグラムの量のカルシウムを含んでもよい。

１つの例示的実施形態において、１回分あたり５グラムから５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物が、骨量減少のリスクを有するまたはリスクがあると診断された個体に投与される。栄養組成物の摂取により、個体の骨量減少が抑制される。特定の例示的実施形態において、栄養組成物は、各々有効量のクルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含んでもよい。例えば、栄養組成物は、１用量または１回分あたり、約１ミリグラムから約１０，０００ミリグラムの量のクルクミン、約２５マイクログラムから約２００マイクログラムの量のビタミンＫ２、約４マイクログラムから約２５マイクログラムの量のビタミンＤ３および約１５０ミリグラムから約８００ミリグラムの量のカルシウムを含んでもよい。

用語「維持する」、「維持された」または「維持」は、骨質または骨質の特徴と関係して本明細書で使用するとき、本明細書に開示の方法を開始する前の個体の骨質に対応する骨質の量またはその割合、さらには骨質の増加または骨質の特性を保持することを指す。前述のように、骨質は、様々な特徴、例えば、限定されないが、骨密度（ＢＭＤ）、骨強度、骨塩含量（ＢＭＣ）、骨代謝回転および骨微細構造によって示される。

様々な技術を使用して、骨質の指標をもたらす特性を定性的にまたは定量的に測定することができる。例えば、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）走査を使用して、ＢＭＣおよびＢＭＤを測定することができる。ＢＭＣは、全身または選択した骨領域に存在するミネラルの質量を決定する。ＢＭＣ変化は、骨形成と骨破壊との間の代謝的「質量」バランスの結果を反映する。投影された骨面積に対して表されるＢＭＣはＢＭＤと参照される。ＢＭＤは、試験された骨領域に存在するミネラルの全質量を表す。ＢＭＣおよびＢＭＤを測定するための他の技術としては、単一光子吸光光度定量法、二重光子吸光光度定量法および量子コンピューター断層撮影が挙げられる。

骨質の指標を提供するための別の有用な技術はマイクロコンピュータ断層装置（マイクロＣＴ）である。マイクロＣＴスキャンは、骨微細構造（例えば、柱状骨および皮質骨の三次元構造特性）の非破壊的評価および分析を可能にする。マイクロＣＴでの走査は、５μｍの低い解像度を達成することができ、多孔性ならびに骨組織の微細なモデリングおよびリモデリング事象の測定を可能にする。さらに、三次元画像再構成は、三次元構造として骨微細構造の評価を可能にし、組織形態計測によって集められる画像に対して重要な情報を提供する。

骨代謝回転は、例えば生化学的マーカーの測定によって評価することができる。血清アルカリ性フォスファターゼ、オステオカルシンおよびプロコラーゲンＩ型プロペプチドを骨形成の指標として使用することができ、一方で尿ヒドロキシプロリン、ピリジノリンおよびデオキシピリジノリンを使用して骨吸収を評価することができる。

１つの例示的実施形態において、維持される骨質は、ＢＭＤ、骨強度またはこれらの組み合わせである。必要とする個体が１回分あたり約５グラムから約５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を摂取する１つの例示的実施形態において、骨質の維持レベルは、本明細書に記載の例示的方法を開始する前の個体のＢＭＤの約７５％から約１３０％である。必要とする個体が１回分あたり約５グラムから約５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を摂取する特定の他の例示的実施形態において、骨質の維持レベルは、本明細書に記載の例示的方法を開始する前の個体のＢＭＤの約８０％から約１３０％、約９０％から約１３０％、約１００％から約１３０％、約１１０％から約１３０％または約１２０％から約１３０％である。以前に議論されたように、個体のＢＭＤは、ＤＸＡなどの様々な臨床技術によって決定し得る。

１つの例示的実施形態によれば、１回分あたり５グラムから５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を必要とする個体に投与する方法は、個体における骨量減少を抑制させるために使用することができる。骨量減少の抑制は、ＢＭＤの維持と見なすこともできる。１つの例示的実施形態において、骨量減少の抑制は、ＢＭＤの増加である。必要とする個体が、１回分あたり５グラムから５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を摂取する１つの例示的実施形態において、骨質減少の抑制（ＢＭＤの維持に基づく。）は、本明細書に記載の例示的方法を開始する前の個体のＢＭＤの７５％から１３０％である。必要とする個体が１回分あたり約５グラムから約５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を摂取する特定の他の例示的実施形態において、骨質の維持のレベルは、本明細書に記載の例示的方法を開始する前の個体のＢＭＤの約８０％から約１３０％、約９０％から約１３０％、約１００％から約１３０％、約１１０％から約１３０％または約１２０％から約１３０％である。骨量減少の抑制が１００％以上である場合、栄養組成物の摂取は対象における骨量減少の予防に有効である。以前に議論されたように、対象のＢＭＤは、ＤＸＡを含む様々な臨床技術によって決定し得る。

骨質の維持または骨量減少の抑制を測定する期間に関し、対象の骨質または骨量減少（例えばＢＭＤ）の第１の測定は、本明細書に記載の例示的方法を開始する前に行ってもよい。１つの例示的実施形態において、第１の測定は、本明細書に記載の例示的方法が開始される１週間（例えば１−７日）前に行われる。次に、対象の骨質または骨量減少に関する第２の測定を、本明細書に開示の方法が開始された後、いくつかの時点で行い、第２の測定を第１の測定と比較する。注意すべきことに、前述の測定技術を使用した第１の測定に対する第２の測定の比較は直ぐに結果を示さない場合がある。得られる効果が上述の所定の測定結果を出すために、本明細書に記載の例示的組成物を前述した投与量および間隔で定期的に投与して数日間、数週間または数か月間要する場合がある。１つの例示的実施形態において、骨質または骨量減少の第１の測定と、骨質または骨量減少の第２の測定との間の期間は、２週間、１か月、２か月、６か月またはより長い期間である。１つの例示的投与形態において、本明細書に記載の例示的方法の効果を測定する目的で、例示的組成物の試験期間を規則的投与で３−１２か月としてもよい。１つの例示的投与形態において、本明細書に記載の例示的方法の効果を測定する目的で、例示的組成物の試験期間を規則的投与で２週間から３か月としてもよい。

このように、本明細書に記載の例示的組成物の投与は、必要とする個体における骨の健康、関節の健康またはこの両方を増進または維持するために有効であり得る。さらに本明細書に記載の例示的組成物の投与は、必要とする個体における骨量減少の抑制、骨質の維持またはこの両方を増進または維持するために有効であり得る。特定の理論に制限されることを望まないが、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせが相乗的に作用して、腸内カルシウム吸収を増加させ、骨芽細胞による骨ミネラル化を促進し、破骨細胞分化および活性を阻害すると考えられる。さらに、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせが相乗的に作用して、コラーゲン分解を阻害し、骨の吸収を抑制し、これにより骨の健康および関節の健康が増進されると考えられる。いくつかの例示的方法および組成物を以下の実施例で本明細書においてさらに詳述する。

以下の実施例は、本発明の一般概念によって包含される方法および組成物の例示的実施形態を例証するものである。実施例は例証の目的でのみ示され、本発明の一般概念を限定するものと解釈されるべきではない。この理由は、その多くの様々な変形例が、本明細書に記載の本発明の一般概念の趣旨および範囲を逸脱することなく可能であるためである。全ての例証された量は、別段の定めがない限り、生成物の全重量に対する重量パーセントである。

［実施例１］
この実施例において、クルクミンおよびビタミンＫ２の単独または組み合わせでの破骨細胞分化およびコラーゲン分解に対するインビトロの効果が評価された。

９６ウェルのＯｓｔｅｏＬｙｓｅ（商標）アッセイシステム（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄから市販）がこの評価のために使用された。詳細には、９６ウェルのＯｓｔｅｏＬｙｓｅ（商標）プレートを、蛍光色素で誘導体化したヒト骨マトリックス（ユーロピウム結合コラーゲン）で被覆した。ヒト破骨前駆細胞を、１０，０００／２００μｌ分化培地（Ｍ−ＣＳＦおよびＲＡＮＫリガンド含有）の密度で、プレートの表面に播種した。三連の細胞培養ウェルを、クルクミン含有ＤＭＳＯ、ビタミンＫ２含有エタノール、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ、ならびにアレンドロネート（対照）の１つで処理した。分化培地のみを含む細胞培養ウェルを標準対照ウェルとして処理した。

６日間の培養後、古い培地を取り除き、２００μｌの新鮮な分化培地を全てのウェルに添加した。２４時間後、培養７日目に、１０μｌの培地上清を使用して蛍光測定を行った。測定については、１０μｌの培地上清を、１００μｌの蛍光放出剤（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ）を含む黒壁９６ウェルプレートに添加した。

試料を軽く混合し、蛍光を、時間分解蛍光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから市販、３４０ｎｍで励起、６１５ｎｍで発光）を使用して、４００マイクロ秒の初期遅延後に４００マイクロ秒間測定した。

標準対照細胞培養ウェル中の破骨細胞分化は１００％と仮定し、対照ウェルに対する破骨細胞の相対的分化を他の細胞培養ウェルにおいて計算し、図１に示すように棒グラフにおいてプロットした。

図１に示されるように、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせは、相乗的に破骨細胞分化を５７．６％阻害し、陽性対照であるアレンドロネート（５３．６％）による阻害と同程度であった。しかしながら、クルクミンとビタミンＫ２個別では破骨細胞分化の阻害は顕著ではなかった。

［実施例２］
この実施例において、クルクミンおよびビタミンＫ２の単独または組み合わせにおける骨吸収に対する効果が評価された。

９６ウェルのＯｓｔｅｏＡｓｓａｙ（商標）プレート（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄから市販）がこの評価のために使用された。特に９６ウェルのＯｓｔｅｏＡｓｓａｙ（商標）プレートは接着性ヒト骨粒子薄層で被覆されていた。初代ヒト破骨前駆細胞を、１０，０００／２００μｌ分化培地（Ｍ−ＣＳＦおよびＲＡＮＫリガンド含有）の密度で、プレートの表面に播種した。三連の細胞培養ウェルを、クルクミン含有ＤＭＳＯ、ビタミンＫ２含有エタノール、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ、ならびにアレンドロネート（対照）の１つで処理した。分化培地のみを含む細胞培養ウェルを標準対照ウェルとして処理した。

６日間の培養後、古い培地を取り除き、Ｍ−ＣＳＦおよびＲＡＮＫリガンドを含む２００μｌの新鮮基礎吸収培地を全てのウェルに添加した。４８時間後、培養８日目に、１０μｌの培地上清を使用してｃａｌｃｉｆｌｕｏｒ測定を行った。分析については、ＣａｌｃｉＦｌｕｏｒ（商標）アッセイキット（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄから市販）を使用した。キットは、破骨細胞含有培地吸収活性の結果として放出されるカルシウムを測定する。細胞培養培地中の遊離カルシウムの出現は、細胞により媒介された骨吸収の直接的結果である。１バイアルのカルシウム検出試薬（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ）を、２００ｍｌの検出試薬希釈液（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ）中に希釈させ、１５分間平衡化させた。

１０μｌの細胞培地上清を、２００μｌの再構成カルシウム検出試薬を含む黒壁９６ウェルプレートに添加した。さらに、カルシウム標準の系列希釈液を調製し、１０μｌの標準物質を２００μｌのカルシウム検出試薬に添加してカルシウム標準曲線を調製した。試料を軽く混合し、蛍光を、蛍光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから市販、５５１ｎｍで励起、５７７ｎｍで発光）を使用して決定した。

各ウェルのカルシウム濃度を、標準曲線に基づいて計算した。カルシウム濃度は骨吸収に直接的に比例する。骨吸収の相対的阻害パーセントを、標準対照細胞に対して計算し、図２に示すように棒グラフでプロットした。

図２に示されるように、クルクミンおよびビタミンＫ２個別ではそれぞれ３９．７％および３１．９％で骨吸収を阻害した。さらに、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせは、６８．２％で顕著に骨吸収を阻害した。

［実施例３］
実施例３は、栄養粉末として処方される例示的組成物を例証するものであり、この成分を以下の表３に列挙する。成分量は全て、別段の定めがない限り、生成物の１０００ｋｇバッチあたりのｋｇとして列挙している。

［実施例４−５］
実施例４および５は、栄養粉末として処方される例示的組成物を例証するものであり、この成分を以下の表４に列挙する。成分量は全て、別段の定めがない限り、生成物の１０００キログラムバッチあたりのキログラムとして列挙している。実施例４の栄養粉末の１回分４０グラムにより、８．６グラムのタンパク質、４００ミリグラムのクルクミン、１００マイクログラムのビタミンＫ２、４２４ミリグラムのカルシウムおよび５マイクログラムのビタミンＤ３が提供される。実施例５の栄養粉末の１回分３０グラムにより、６．４５グラムのタンパク質、３００ミリグラムのクルクミン、７５マイクログラムのビタミンＫ２、３１８ミリグラムのカルシウムおよび４．８マイクログラムのビタミンＤ３が提供される。

［実施例６−１０］
実施例６−１０は、経腸栄養組成物として処方される例示的組成物を説明するものであり、この成分を以下の表５に列挙する。経腸栄養組成物のｐＨは約６．５である。成分量は全て、別段の定めがない限り、生成物のおよそ１０００ｋｇバッチあたりのｋｇとして列挙している。

［実施例１１］
この実施例において、クルクミンおよびビタミンＫ２の単独または組み合わせにおける骨強度および骨密度（ＢＭＤ）に対する効果を、ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加して測定する試験を行った。

卵巣摘出ラットを動物モデルとして用い、偽手術ラット（卵巣を除去せず）を対照として用いた。卵巣摘出ラットは、ヒト成人の閉経後のエストロゲン不足による骨量減少を表す動物モデルとしてよく知られている。７０匹の約５か月齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、下記表６に示すように、それぞれ６から１３匹を含む７つのグループに割り付けた。溶融押出しクルクミン（９．３５％ｗ／ｗ（４００ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ））およびビタミンＫ２（０．２％ｗ／ｗ（５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ））を、手術前１週間から継続的に手術後８週間まで経口胃管栄養により毎日投与した。０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（５ｍｌ／ｋｇ ＢＷ）水溶液を、ビヒクル対照として使用した。介入グループの動物に、炭酸カルシウム（１％）およびビタミンＤ３（１０００ＩＵ／ｋｇ）強化改変ラット食餌を与えた。ラット食餌は、約２２重量％の粗タンパク質を含有しており、１日用量で約６グラムの粗タンパク質を与えるものであり、この量はラットの栄養所要量に十分適合するタンパク質量である。食餌摂生法は、手術の１週間前から開始して、手術後８週間まで、９週間続けた。腰椎のインビボＤＸＡ走査を、手術前、手術の３週間後および手術の８週間後に実施した。動物は手術の８週間後に屠殺した。右大腿骨ならびに第４および第５脊椎骨（Ｌ４、Ｌ５）を、マイクロ−ＣＴ分析による生体力学試験およびＢＭＤ測定のために回収した。

生体力学試験−生体力学試験は、ＭＴＳ８５８試験システム（ＭＴＳ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）ならびにこの関連ソフトウェアである制御システムソフトウェア（７９３ Ｓｙｓｔｅｍ ＳＷ Ｖ０．５Ｅ Ｐ／Ｎ １００−１９９−９６９）およびＴｅｓｔ Ｗｏｒｋソフトウェア（ＴｅｓｔＷｏｒｋｓ Ｓｅｒｖｏ Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｖ４．０８Ｅ Ｐ／Ｎ １００−１８９−０４８）を使用して行った。−２００℃で保存した凍結骨試料を、試験実施の一晩前に４０℃で解凍した。切除した大腿骨から肉を取り除いた。大腿骨骨幹軸の３点曲げ試験は、１５ｍｍの低いスパンで、大腿骨骨幹軸の中点に６ｍｍ／分で完全に破壊するまで力をかけて行なった。荷重および変位データを分析して、最大荷重と大腿骨骨幹軸の破壊までの極限荷重を同定した。

腰椎のインビボＤＸＡ走査−インビボＤＸＡ走査を、ＱＤＲ Ｘ線骨密度測定装置（Ｈｏｌｏｇｉｃ， Ｉｎｃ．， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）で、システムを備えた小動物領域高解像度ソフトウェアを使用して実施した。動物に麻酔を効かせ、背臥位で走査台上に配置した。分析のための関心領域は腰椎（Ｌ２−Ｌ５）とした。

マイクロコンピュータ断層撮影（マイクロ−ＣＴ）分析−右大腿骨遠位部および第５腰椎を、マイクロ−ＣＴシステム（ｅＸｐｌｏｒｅ Ｌｏｃｕｓ， ＧＥ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｃａｎａｄａ）を使用して、１００ｋＶおよび２７μｍのボクセル解像度で直径８０ｍｍまでの視野（ＦＯＶ）で走査して、３−Ｄ再構成骨体積および骨密度（ＢＭＤ）を求めた。このＬｏｃｕｓシステムは、３５−８０ｋＶ範囲と０−５００ｍＡの範囲を有するＸ線検出器を使用していた。特定の電圧および電流データが分解度の選択後に自動的に設定され、試料分析の間、記録された。視覚化およびデータ再構成は、それぞれ標準ｅＸｐｌｏｒｅ ＭｉｃｒｏＶｉｅｗ（商標）ソフトウェア（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ）およびｅＸｐｌｏｒｅ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ Ｕｔｉｌｉｔｙソフトウェア（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。これらのソフトウェアパッケージを使用して、大腿骨遠位部および脊椎の海綿骨領域からの面積を走査し、骨梁骨体積を骨組織面積に比例させて導いた。関心領域（ＲＯＩ）は成長板から１ｍｍであり、この２ｍｍ下は骨梁骨のみを含んでいた。マイクロ−ＣＴを用いたＢＭＤ分析に関して、装置は、既知のカルシウム／リン酸塩比率に対するファントムを用いて、骨塩含量（ＢＭＣ）が塩含量の絶対数であり、ＢＭＤが分析に含まれる総面積で割った塩含量であるように較正された。

結果−データから示されるように、屠殺までの時間（つまり卵巣摘出後８週間）に、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを補足した食餌を受けたラットは、骨強度およびＢＭＤに顕著な増進が示された。例えば図３に示されるように、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを受けたＯｖｘラットは大腿骨の平均最大荷重が２１３Ｎであり、この値はビタミンＤ３およびカルシウムを受けたＯｖｘラットに対して測定された最大荷重１９８Ｎと比較して、統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。さらに、ビタミンＤ３およびカルシウムを受けたＯｖｘラットについての最大荷重（１９８Ｎ）の、ビヒクルのみを受けたＯｖｘラットに対する差異は、統計的に有意であった。

図４に示されるように、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを受けたＯｖｘラットは大腿骨の破壊までの平均極限荷重が２１０Ｎであり、この値はビヒクルのみを受けたＯｖｘラットにおいて測定された破壊までの極限荷重１６３Ｎと比較して統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。したがって図１および２のデータは、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムの組み合わせにより骨強度が著しく増進し得ることを実証するものである。

図５に参照されるように、卵巣摘出前のラットの各グループの腰椎（Ｌ４−Ｌ５）の平均ＢＭＤは０．２５ｇ／ｃｍ^２であった。図５に示されるように、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを受けたＯｖｘラットの腰椎における平均ＢＭＤは０．２９ｇ／ｃｍ^２であり、これはビヒクルのみを受けたＯｖｘラットの腰椎における平均ＢＭＤの０．２３ｇ／ｃｍ^２と比較して統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。

図６に示されるように、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを受けたＯｖｘラットの大腿骨および腰椎（Ｌ５）の平均ＢＭＤは、ビヒクルのみを受けたＯｖｘラットに対して著しく増進した。例えば、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを受けたＯｖｘラットは、６３６ｍｇ／ｃｃの平均大腿骨ＢＭＤおよび５９６ｍｇ／ｃｃの平均Ｌ５ ＢＭＤを有し、ビヒクルのみを受けたＯｖｘラットの４６７ｍｇ／ｃｃの平均大腿骨ＢＭＤおよび４８５ｍｇ／ｃｃの平均Ｌ５ ＢＭＤと比較して、統計的に有意であった。したがって図５および６のデータは、クルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムの組み合わせがＢＭＤを著しく増進し得ることを実証するものである。

［実施例１２］
この実施例において、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせによる関節の健康に対する効果を、ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加して測定する試験を行った。

閉経後変形性関節症をモデル化するために、動物の卵巣を摘出し（Ｏｖｘ）、関節の不安定性を左膝前十字靱帯断裂（ＡＣＬＴ）手術によって誘導した。３４匹の約５か月齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、下記表７に示すように、それぞれ６から１２匹を含む４つのグループに割り付けた。溶融押出しクルクミン（９．３５％ｗ／ｗ（４００ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ））およびビタミンＫ２（０．２％ｗ／ｗ（５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ））を、手術１週間前から継続的に手術８週間後まで経口胃管栄養により毎日投与した。０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（５ｍｌ／ｋｇ ＢＷ）水溶液を、ビヒクル対照として使用した。介入グループの動物に、炭酸カルシウム（１％）およびビタミンＤ３（１０００ＩＵ／ｋｇ）強化改変ラット食餌を与えた。食餌摂生法は手術の１週間前から開始して、手術後８週間まで、９週間続けた。動物は手術の８週間後に屠殺した。

手術−動物に、ケタミン／ジアゼパム含有溶液をそれぞれ２０−３０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）の用量で用いて麻酔をかけた。さらに麻酔を効かせるための２．０−３．５％のイソフルランを０．８−１．５リットル流量の酸素と共に手術中に適用した。

両側卵巣摘出手術は下腹部から実施した。皮膚を外科的に取り除き、毛を剃り、下腹部中線で切開した。腹部筋肉を切開し、腹腔内へ入る切り込みを入れた。右卵巣と子宮角を含む自由に移動可能な卵巣周囲の脂肪を鉗子で掴み、体外に出した。子宮角はファロピオ管に対して数ミリメートル尾側の二重結び縫合で閉塞した。卵巣血管を止血鉗子で破砕した後に、子宮角の結紮部分と卵巣を囲む卵巣周囲脂肪を、剥離鋏で切断し、除去した。残りの組織を、止血鉗子および筋肉から放した。この切開は単一の結節縫合で閉じた。全工程を左側卵巣にも繰り返した。下腹部中線の皮膚切開を３つまたは４つの創傷クリップで閉じた。偽動物については、卵巣組織を外に出したが、切除はしなかった。

卵巣摘出（Ｏｖｘ）手術後、動物に、前十字靱帯横断（ＡＣＬＴ）による関節不全を左膝に直ぐに外科的に施した。各ラットの左後足の膝部位周辺の毛を剃り、２％ヨードチンキおよび７５％エタノールで消毒した。およそ１ｃｍ長の切開を膝の内側の皮膚上に作製した。膝蓋骨は前十字靱帯を露出するために溝の外部に配置させた。靭帯は、１本の鋏または手術用メスで横に切開した。外科的創傷は、処置後に無菌の食塩水で洗浄した。筋膜は吸収性縫合糸で閉じ、一方、非吸収性モノフィラメント縫合糸材料を使用して皮膚切開を閉じた。

投与−ビヒクルおよび試験物質を、経口胃管栄養を介して毎日投与した。所与の試験物質の量を、最新の体重に基づいて、１週間に１回測定した。処置は手術１週間前に開始し、手術後８週間まで継続した。

組織学的調製および組織病理学的評価−手術後８週間で全ての動物をＣＯ_２で安楽死させた。各動物の左膝を解剖し、１０％緩衝ホルマリンで保存し、室温で組織学的評価のために保存した。左膝関節を脱灰し、パラフィンに埋め込み、切開し、トルイジン青とサフラニンＯで染色した。各関節の評価は、修正Ｍａｎｋｉｎ採点システムを使用して関節軟骨変性および他の組織変化の重症度について実施した。修正Ｍａｎｋｉｎ採点システムを表８に示す。修正Ｍａｎｋｉｎ採点システムにおいて、高いスコアほど関節の損傷または劣化がより重度であることを示し、一方スコアがゼロに近いことは関節が正常または劣化していないことを示す。

結果−図７−９に示されるように、屠殺までの時間（つまり手術後８週間）に、クルクミンおよびビタミンＫ２を補足した食餌を受けたラットは、関節の健康に顕著な増進が示された。例えば、図７に示されるように、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ（ビタミンＤ３とカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットは、ＣＭＣビヒクルのみ（ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットに対して、以下のカテゴリーで、低い修正Ｍａｎｋｉｎスコアを示した：炎症反応（０．９対０．３８）、血管新生（１．１対０．６２）、軟骨変性（１．１対０．６９）、主要組織（０．９対０．４６）および骨増殖体（２．１対１．４６）。注目すべきことに、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ（ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットの、ＣＭＣビヒクルのみ（ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットに対する修正Ｍａｎｋｉｎスコアの差異は統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。さらに図８に示されるように、骨関節炎全スコアは、修正Ｍａｎｋｉｎ全スコアによって表されるとおり、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ（ビタミンＤ３とカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラット（総得点１０．５）で、ＣＭＣビヒクルのみ（ビタミンＤ３とカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラット（総得点８．０８）と比較して統計的に有意に低かった（ｐ＜０．０５）。

図９を参照すると、２つの膝関節組織学的画像が示されている。図９Ａおよび９Ｂの組織学的画像は、ＣＭＣビヒクル（ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットの例である。図９Ｂは、図９Ａの拡大図であり、ＣＭＣビヒクルを受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットの関節の軟骨浸食（矢印で示す。）および他の分解的変化を示す。他方で図９Ｃおよび９Ｄの組織学的画像は、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ（ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットの例である。図９Ｄは、図９Ｃの拡大図であり、クルクミンおよびビタミンＫ２の組み合わせ（ビタミンＤ３およびカルシウム強化食餌に添加）を受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットが、図９Ａおよび９Ｂに示されるＣＭＣビヒクルを受けたＯｖｘ＋ＡＣＬＴラットと比較して、軟骨浸食および他の分解的変化が少ないことを示している。

本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を特許請求の範囲における移行句として用いるときの解釈と同様に包括的であることが意図されている。さらに、用語「または（ｏｒ）」の使用（例えば、ＡまたはＢ）は、「ＡまたはＢまたはこの両方」を意味することが意図されている。出願人が「ＡまたはＢのみであって両方でない」ことを意図するときは、「ＡまたはＢのみであって両方でない」という表現を用いている。したがって本明細書における用語「または」の使用は包括的であり、排他的に使用されるものではない。さらに、本明細書または特許請求の範囲で使用する用語「の中で」または「の中へ」は、付加的に「の上で」または「の上に」を意味することが意図されている。さらに、本明細書または特許請求の範囲で使用する用語「関係する」は、「直接的に関係する」だけでなく、「間接的に関係する」、例えば別の１つ以上の構成単位を介して関係することも意味することが意図されている。

本開示は、本発明の一般概念を様々な実施形態の記載によって例証しており、このような実施形態はかなり詳細に記載されている場合もあるが、それらの例示的実施形態は、これらの詳細に対して、特許請求の範囲を含む本発明の一般概念の範囲を限定またはいかなる意味でも制限することを意図していない。さらなる利点および改変は当業者に容易に明白となる。それゆえ、より広い態様における本発明の一般概念は、提示および記載された特定の詳細、代表的組成物および方法または例証的実施例に限定されない。したがって本発明の全体的概念の趣旨または範囲から逸脱することなく展開がこのような詳細からなされる可能性がある。

Claims (26)

1. 必要とする個体における変形性関節症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、オステオペニアまたは骨粗鬆症の処置または予防に使用するためのクルクミンおよびビタミンＫ２を含む組成物。
2. 組成物が、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンおよび組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む、請求項１に記載の組成物。
3. クルクミンが、生物学的に利用可能なクルクミンであり、ビタミンＫ２がメナキノン−７である、請求項２に記載の組成物。
4. 必要とする個体が、ヒトである、請求項１に記載の組成物。
5. 必要とする個体が、閉経期または閉経後の女性である、請求項４に記載の組成物。
6. 組成物が、ビタミンＤ３およびカルシウムをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
7. 組成物が、１回分または１用量あたり、約１６０ＩＵから約１，０００ＩＵのビタミンＤ３および約１５０ミリグラムから約８００ミリグラムのカルシウムを含む、請求項６に記載の組成物。
8. 組成物が、少なくとも１つのタンパク質源をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 組成物が、少なくとも１つの炭水化物源をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
10. 組成物が、少なくとも１つの脂肪源をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
11. 組成物が、組成物の重量に対して約１％から約３０％の少なくとも１つのタンパク質源、組成物の重量に対して約１０％から約８０％の少なくとも１つの炭水化物源および組成物の重量に対して約０．５％から約３０％の脂肪をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
12. 組成物が、液体栄養製品である、請求項１１に記載の組成物。
13. 組成物が、再構成粉末である、請求項１１に記載の組成物。
14. 組成物が、固体栄養製品である、請求項１１に記載の組成物。
15. 栄養組成物の重量に対して約１％から約３０％の少なくとも１つのタンパク質源、栄養組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンおよび栄養組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む栄養組成物。
16. 栄養組成物が、１回分または１用量あたり、約１６０ＩＵから約１，０００ＩＵのビタミンＤ３および約１５０ミリグラムから約１，０００ミリグラムのカルシウムをさらに含む、請求項１５に記載の栄養組成物。
17. クルクミンが、生物学的に利用可能なクルクミンであり、ビタミンＫ２がメナキノン−７である、請求項１５または１６に記載の栄養組成物。
18. 必要とする個体における骨質を維持するための方法であって、
    必要とする個体に、１回分あたり約５グラムから約５０グラムのタンパク質を提供するために十分な量の少なくとも１つのタンパク質源ならびに有効量のクルクミン、ビタミンＫ２、ビタミンＤ３およびカルシウムを含む栄養組成物を投与することを含み、
    対象の骨質が、栄養組成物の摂取により維持される、方法。
19. 変形性関節症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、オステオペニアまたは骨粗鬆症を処置または予防するための栄養組成物の調製におけるクルクミンおよびビタミンＫ２の使用。
20. 組成物が、組成物の重量に対して約０．００１％から約３．４％のクルクミンおよび組成物の重量に対して約０．０００１％から約０．１％のビタミンＫ２を含む、請求項１９に記載の使用。
21. クルクミンが、生物学的に利用可能なクルクミンであり、ビタミンＫ２がメナキノン−７である、請求項１９または２０に記載の使用。
22. 組成物が、ビタミンＤ３およびカルシウムをさらに含む、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の使用。
23. 組成物が、１回分または１用量あたり、約１６０ＩＵから約１，０００ＩＵのビタミンＤ３および約１５０ミリグラムから約８００ミリグラムのカルシウムを含む、請求項２２に記載の使用。
24. 組成物が、少なくとも１つのタンパク質源、少なくとも１つの炭水化物源および少なくとも１つの脂肪源の１つ以上をさらに含む、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の使用。
25. 組成物が、組成物の重量に対して約１％から約３０％の少なくとも１つのタンパク質源、組成物の重量に対して約１０％から約８０％の少なくとも１つの炭水化物源および組成物の重量に対して約０．５％から約３０％の脂肪をさらに含む、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の使用。
26. 組成物が、液体栄養製品、再構成粉末または固体栄養製品である、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の組成物。

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