JP2015515998A - (r)−ニフラテル、感染を治療するためのその使用ならびに(r)および(s)−ニフラテルの合成 - Google Patents
(r)−ニフラテル、感染を治療するためのその使用ならびに(r)および(s)−ニフラテルの合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015515998A JP2015515998A JP2015510685A JP2015510685A JP2015515998A JP 2015515998 A JP2015515998 A JP 2015515998A JP 2015510685 A JP2015510685 A JP 2015510685A JP 2015510685 A JP2015510685 A JP 2015510685A JP 2015515998 A JP2015515998 A JP 2015515998A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- nifratel
- carried out
- steps
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C241/02—Preparation of hydrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
1.化学合成
別段の指示のない限り、出発試薬はすべて、市販されていることが判明しており、いかなる事前の精製をすることなく使用した。本発明の化合物は、通常の合成手段を使用して容易に調製することができる。これらの反応では、当業者にそれ自体が公知であるがより詳細には言及されていない変形形態を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして当業者に容易に明白である。別段の指示のない限り、変数はすべて上で定義されている通りである。
(方法A):Mass Spectrometer Single Quadrupole ZQ(Waters)に接続したAcquity UPLC:ESIポジティブモード。カラムAcquity UPLC−BEHC18(50×2.1mm、1.7μm)。流速0.5mL/min、40℃におけるカラム。
移動相:A相=H2O+0.1%酢酸;B相=CH3CN
<1A.(S)−3−アミノ−5−(ベンジルオキシメチル)オキサゾリジン−2−オン>
(S)−2−(ベンジルオキシメチル)オキシラン(2.5g、15.23mmol)を、事前に90℃で加熱したヒドラジン一水和物(5.44g、107mmol)に滴下した。撹拌下で混合物を30分間還流した。6時間、60℃の真空下(8mbar)で、次いで18時間、激しい磁気撹拌下室温で過剰のヒドラジン水和物を蒸発させた。得られた粘着性の無色油を、乾燥メタノール(5mL)およびナトリウムメトキシド溶液(MeOH中0.5M、4.57mL、2.28mmol)に溶解し、次いでジエチルカーボネート(2.16g、18.27mmol)を滴下した。4時間30分混合物を還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=75:1)によって精製して黄色油として標題化合物を得た。これは静置により固化した(白色固体)(2.074g、9.33mmol)。収率=61%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 7.22-7.44 (m, 5H); 4.56-4.66 (m, 1H); 4.53-4.56 (m, 2H); 4.52 (s, 2H); 3.62 (t, 1H); 3.61 (dd, 1H); 3.56 (dd, 1H); 3.34 (dd, 1H).
LC-MS m/z (ESI+): 223.1 (MH+), Rt = 1.07分(方法A).
(S)−3−アミノ−5−(ベンジルオキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(2.06g、9.27mmol)を乾燥THF(20ml)に溶解した溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(5.06g、23.17mmol)を添加し、混合物を6時間、窒素下60℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、AcOEtを添加した。溶液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200:1)によって精製した。2つの生成物、すなわち、標題化合物(1.547mg、4.80mmol)および(S)−ditert−ブチル5−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(829mg、1.962mmol)を白色固体として単離した。収率=52%(標題化合物)。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 9.31 (br. s, 1H); 7.27-7.42 (m, 5H); 4.75 (m, 1H); 4.56 (s, 2H); 3.53-3.80 (m, 3H); 3.44 (t, 1H); 1.41 (br. s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 345.1 (MNa+), Rt = 1.44分(方法A).
(S)−ditert−ブチル5−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 7.24-7.43 (m, 5H); 4.77-4.94 (m, 1H); 4.57 (s, 2H); 3.78 (dd, 1H); 3.55-3.71 (m, 2H); 3.45-3.55 (m, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.41 (s, 9H). LC-MS m/z (ESI+): 445.1 (MNa+), Rt = 1.73分(方法A).
(S)−tert−ブチル5−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(1.537g、4.77mmol)をエタノール(25mL)に溶解した溶液を10%Pd/C(0.761g、0.715mmol)によって40psiで18時間水素化した。転換率は約40%であった。触媒を濾別し、新鮮な10%Pd/C(0.254g、0.238mmol)で置換した;ギ酸アンモニウム(0.752g、11.92mmol)を添加し、反応物を5時間撹拌しながら窒素下で還流した。転換は完全であった。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣を熱ジイソプロピルエーテル/MeOH(10:1)と一緒に粉砕し、室温で静置して沈殿させた。白色固体(802mg、3.45mmol)として標題化合物を得た。収率=72%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 9.28 (br. s, 1H); 5.15 (t, 1H); 4.34-4.65 (m, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.48-3.61 (m, 2H); 3.44 (t, 1H); 1.41 (s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 255.2 (MNa+), Rt = 0.94分(方法A).
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 9.27 (br. s, 1H); 5.15 (br. s, 1H); 4.40-4.74 (m, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.44 (t, 1H); 1.41 (s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 255.1 (MNa+), Rt = 0.93分(方法A).
(S)−tert−ブチル5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(800mg、3.44mmol)をDCM(5ml)に溶解した濁った溶液に、トリエチルアミン(436mg、4.31mmol)および塩化メタンスルホニル(493mg、4.31mmol)を添加し、反応物を1時間30分窒素下室温で撹拌した。対応するメタンスルホニル中間体への転換は完全であった。溶液を冷クエン酸(pH=4〜5)および冷ブラインで洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。32℃で溶媒を蒸発させると無色の泡(980mg;収率=92%)が生成し、これをDMF(5ml)に溶解した。ナトリウムメタンチオレート(302mg、4.31mmol)を添加し、混合物を1時間60°Cで撹拌した。標題生成物への転換は完全であった。AcOEtを添加し、溶液を冷クエン酸(pH=3〜4)、次いで冷水および冷ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると粘着性のある黄色固体として標題化合物が残り、これをジイソプロピルエーテルから結晶化させて白色固体(404mg、1.539mg)とした。収率=45%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 9.32 (br. s, 1H); 4.64-4.86 (m, 1H); 3.76 (t, 1H); 3.42 (t, 1H); 2.83 (dd, 1H); 2.77 (dd, 1H); 2.14 (s, 3H); 1.42 (s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 285.1 (MNa+), Rt = 1.27分(方法A).
(S)−tert−ブチル5−(メチルチオメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(374mg、1.426mmol)をTHF(2mL)に溶解した溶液に、ジオキサン中の4M HCl(1.25mL、4.99mmol)を添加した。反応物を4日間室温で撹拌して、白色固体が沈殿した。得られた生成物をろ過し、熱ジイソプロピルエーテルと一緒に粉砕して標題化合物(240mg、1.208mmol)を得た。収率=85%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 4.59-4.83 (m, 1H); 3.75 (t, 1H); 3.38 (dd, 1H); 2.80 (dd, 2H); 2.13 (s, 3H).
LC-MS m/z (ESI+): 163.1 (MH+), Rt = 0.51分(方法A).
(S)−3−アミノ−5−(メチルチオメチル)オキサゾリジン−2−オンヒドロクロリド(230mg、1.158mmol)をエタノール/水(1:1;3ml)中に懸濁させた懸濁液に5−ニトロフラン−2−カーボアルデヒド(163mg、1.158mmol)をエタノール(2ml)に溶解した溶液を撹拌下で滴下した。溶液は無色から暗黄色に変わり、所望の生成物が黄色微細固体として沈殿した。30分後生成物をろ過し、ジイソプロピルエーテルと一緒に粉砕して、室温で真空下終夜デシケーターに入れた。標題化合物を黄色微細固体(303mg、1.062mmol)として得た。収率=92%。[a]D 20=+128.2(c0.24、CHCI3)
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 7.86 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 4.99 (dq, 1H); 4.10 (t, 1H); 3.69 (dd, 1H); 2.86-3.04 (m, 2H); 2.16 (s, 3H).
LC-MS m/z (ESI+): 286.1 (MH+), Rt = 1.25分(方法A).
LC-MS m/z (ESI+): 286.1 (MH+), Rt = 2.29分(方法B).
LC-MS m/z (ESI+): 286.0 (MH+), Rt = 6.33分(方法C). ee≧99.5%.
<2A.(R)−3−アミノ−5−(ベンジルオキシメチル)オキサゾリジン−2−オン>
(R)−2−(ベンジルオキシメチル)オキシラン(2.5g、15.23mmol)を、事前に95℃で加熱したヒドラジン一水和物(4.67g、91mmol)に激しい撹拌下で滴下した。混合物を30分間還流した。53℃で3時間、真空下で、次いで18時間、激しい磁気撹拌下室温で過剰のヒドラジン水和物を蒸発させた。粘着性の無色油を得た。粗製物を乾燥MeOH(5mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド0.5Mをメタノール(4.6mL、2.284mmol)に溶解した溶液、次いでジエチルカーボネート(2.16g、18.27mmol)を滴下した。6時間混合物を還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=75:1)によって精製して黄色油として標題化合物を得た。これは静置により固化して白色固体(2.232g、10.04mmol)になった。収率=66%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 7.25-7.42 (m, 5H); 4.56-4.66 (m, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 3.63 (t, 1H); 3.61 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.34 (dd, 1H).
LC-MS m/z (ESI+): 223.2 (MH+), Rt = 1.08分(方法A).
(R)−3−アミノ−5−(ベンジルオキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(2.069g、9.31mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解した溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート(2.337g、10.71mmol)を添加し、混合物を12時間、窒素下60℃で撹拌した。(R)−tert−ブチル5−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(主生成物)と(R)−ditert−ブチル5−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(マイナー生成物)の混合物を得た。溶媒を蒸発させ、AcOEtを添加した。5%クエン酸、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)およびブラインで洗浄した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=250:1から100:1)によって精製した。標題化合物を白色固体(1.946g、6.04mmol)として得た。収率=65%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 9.31 (br. s, 1H); 7.23-7.50 (m, 5H); 4.63-4.96 (m, 1H); 4.56 (s, 2H); 3.52-3.87 (m, 3H); 3.44 (t, 1H); 1.41 (br. s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 345.2 (MNa+), Rt = 1.45分(方法A).
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 7.22-7.46 (m, 5H); 4.77-4.95 (m, 1H); 4.57 (s, 2H); 3.78 (dd, 1H); 3.54-3.71 (m, 2H); 3.51 (t, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.41 (s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 445.2 (MNa+), Rt = 1.73分(方法A).
(R)−tert−ブチル−5−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(1.908g、5.92mmol)および10%Pd/C(315mg、0.296mmol)をエタノール(25mL)に懸濁させた懸濁液にギ酸アンモニウム(933mg、14.80mmol)を添加し、反応物を3時間30分撹拌しながら窒素下で還流した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル:MeOH=10:1と一緒に粉砕した。白色固体(852mg、3.67mmol)として標題化合物を得た。収率=62%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 9.27 (br. s, 1H); 5.15 (t, 1H); 4.26-4.68 (m, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.47-3.61 (m, 2H); 3.44 (t, 1H); 1.41 (s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 255.1 (MNa+), Rt = 0.93分(方法A).
(R)−tert−ブチル5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(840mg、3.62mmol)をDCM(10mL)に溶解した濁った溶液に、トリエチルアミン(458mg、4.52mmol)および塩化メタンスルホニル(518mg、4.52mmol)を添加し、反応物を2時間30分窒素下室温で撹拌した。溶液を冷水(生成PH=7〜8)、冷クエン酸(生成pH=4〜5)および冷ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、残渣(ベージュ色の泡)をジイソプロピルエーテルと一緒に粉砕して、(S)−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチルメタンスルホネート(1.055g、3.40mmol)を白色固体として得、これをDMF7mLに溶解した。ナトリウムメタンチオレート(317mg、4.52mmol)を溶液に添加し、混合物を3時間60°Cで撹拌した。AcOEtを添加し、溶液を冷水、冷クエン酸(pH=6まで)、および冷ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると黄色油が残った。標題化合物がジイソプロピルエーテルからの結晶化によって白色固体として沈殿し、ブフナー上のろ過によって回収された(429mg、1.635mg)。収率=45%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 9.32 (br. s, 1H); 4.75 (dq, 1H); 3.76 (t, 1H); 2.83 (dd, 1H); 2.77 (dd, 1H); 2.14 (s, 3H); 1.42 (s, 9H).
LC-MS m/z (ESI+): 285.1 (MNa+), Rt = 1.24分(方法A).
(R)−tert−ブチル5−(メチルチオメチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イルカーバメート(429mg、1.63mmol)をTHF(3mL)に溶解した溶液に4M HClをジオキサン(1.022ml、4.09mmol)に溶解した溶液を添加した。反応物を窒素下終夜室温で撹拌した。転換は完全であった。白色固体として沈殿した標題化合物をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した(260mg、1.31mmol)。収率=80%。
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 4.67-4.84 (m, 1H); 3.81 (t, 1H); 3.43 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.79 (dd, 1H); 2.13 (s, 3H).
LC-MS m/z (ESI+): 163.1 (MH+), Rt = 0.56分(方法A).
(R)−3−アミノ−5−(メチルチオメチル)オキサゾリジン−2−オンヒドロクロリド(248mg、1.248mmol)をエタノール/水(1:1;3mL)中に懸濁させた懸濁液に5−ニトロフラン−2−カーボアルデヒド(176mg、1.248mmol)をエタノール(2.5mL)に溶解した溶液を撹拌下で滴下した。溶液は無色から暗黄色に変わり、生成物が黄色微細固体として沈殿した。20分後生成物をろ過し、ジイソプロピルエーテルと一緒に粉砕して、室温で真空下終夜、および4時間40℃でデシケーターに入れた。標題化合物を黄色粉末(335mg、1.174mmol)として得た。収率=94%。[α]D 20=−106.2(c0.26、CHCI3)
1H-NMR (DMSO-d6, 303 K)δ: 7.86 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 4.99 (dq, 1H); 4.10 (t, 1H); 3.69 (dd, 1H); 2.83-3.04 (m, 2H); 2.16 (s, 3H).
LC-MS m/z (ESI+): 286.2 (MH+), Rt = 1.25分(方法A).
LC-MS m/z (ESI+): 286.04 (MH+), Rt = 2.28分(方法B).
LC-MS m/z (ESI+): 285.97 (MH+), Rt = 5.80分(方法C). ee≧98%.
鏡像体の活性を試験するのに使用される生命体:
ミクロコッカスピオゲネス(Micrococcus pyogenes)(ATCC 11631)、枯草菌(Bacillus subtilis)(ATCC 11774)、ラクトバシリスイネルス(Lactobacillus iners)(ATCC 55195)、大腸菌(Escherichia coli)(ATCC 11775)、ミラビリス変形菌(Proteus mirabilis) (ATCC 14153)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)(ATCC 10031)、ソンネ赤痢菌(Shigella sonnei)(ATCC 11060)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)(ATCC 19424)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)(ATCC 14028)、パラチフスB菌(Salmonella paratyphi B)(ATCC 10719)、ピロリ菌(ATCC 43504)およびアトポビウムバギネおよびガードネレラバジナリスの数種の株。
株を凍結乾燥ペレットから調製した。懸濁液の単離(株の純度を試験するため)および株の大幅成長は、寒天媒体上の微生物懸濁液をストリークすることによって実施した。寒天プレート上の細菌コロニーを3〜5mlの特定液状媒体+15%グリセロールを用いて収集し、次いで分取液を−80℃で凍結した。
2.S−およびR−ニフラテルのラットにおける薬物動態プロフィル
オスのラットにおける静脈内投与(2mg/kg)および強制経口投与(15mg/kg)後にS−およびR−ニフラテルの薬物動態プロフィルを検定した。
Claims (22)
- (R)−ニフラテル。
- 外性器感染、窒感染、尿路感染、胃腸感染または呼吸器感染の治療で使用するための(R)−ニフラテル。
- 前記感染は、バクテリアまたは原生動物いずれかによることを特徴とする、請求項1に記載の治療で使用するための(R)−ニフラテル。
- 哺乳類、好ましくはヒトに投与されることを特徴とする、請求項1に記載の治療で使用するための(R)−ニフラテル。
- 0.001〜1000mg/Kg/日の投薬レジメンで投与されることを特徴とする、請求項4に記載の治療で使用するための(R)−ニフラテル。
- (R)−ニフラテルと少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤またはアジュバントとを含有することを特徴とする医薬製剤。
- (R)−ニフラテルを製造するため方法であって、以下のステップ:
(a)(R)−2−(ベンジルオキシメチル)オキシランをヒドラジンと反応させて化合物1;
(b)化合物1を化合物2;
(c)化合物2を脱ベンジル化して化合物3;
(d)化合物3を化合物4;
(e)化合物4を(R)−ニフラテルに転換するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - (S)−ニフラテルを製造するため方法であって、以下のステップ:
(a)(S)−2−(ベンジルオキシメチル)オキシランをヒドラジンと反応させて化合物1;
(b)化合物1を化合物2;
(c)化合物2を脱ベンジル化して化合物3;
(d)化合物3を化合物4;
(e)化合物4を(S)−ニフラテルに転換するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - ステップ(a)は、30〜100℃、好ましくは約90℃で実施されることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- ステップ(a)は、水などの極性溶媒中で、または好ましくは無溶媒条件で実施されることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- ステップ(b)は、触媒量のアルカリまたはアルカリ土類金属のC1〜C4アルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの存在下で、化合物1をC1〜C4−ジアルキルカーボネート、好ましくはジエチルカーボネートと反応させ、続いて、カーバメート、好ましくはtert−ブチル−カーバメートとして遊離アミノ基を保護することによって実施されることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- 化合物1とジエチルカーボネートとの反応は、無溶媒で、または極性有機溶媒、好ましくはメタノール、THFまたはDMF中で実施されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 遊離アミノ基の保護は、C1〜C4アルキルクロロホルメートまたはC1〜C4アルキルカーボネート、好ましくは、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメートまたはdi−tert−ブチルジカーボネートとの反応によって実施されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 遊離アミノ基の保護は、好ましくは100℃未満の温度で、より好ましくは60から90℃で、極性溶媒、好ましくはTHFまたはDMF中で実施されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- ステップ(c)は、アルコール、好ましくはC1〜C4アルコール、より好ましくはメタノールまたはエタノール中で、炭素担持パラジウムまたは炭素担持白金などの適切な脱ベンジル化触媒、好ましくは、炭素担持10%白金の存在下で、適切な圧力、好ましくは15から45psiでH2を用いて室温で実施されることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- ステップ(c)は、水素転移条件下で、好ましくは、適切な有機溶媒、好ましくはC1〜C4アルコール、より好ましくはメタノールまたはエタノール中で、ギ酸アンモニウムおよび適切な脱ベンジル化触媒、好ましくは、触媒量の炭素担持10%パラジウムの存在下で、適切な温度、好ましくは60から90℃で、化合物2を加熱することによって、実施されることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- ステップ(d)は、最初に化合物3のヒドロキシ基を官能化し、続いてこうして得られた中間体をアルカリまたはアルカリ土類金属チオメトキシドと反応させることによって実施されることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- ヒドロキシ基の官能化は、適切な有機溶媒、好ましくは、二塩化メチレンなど非プロトン性有機溶媒中、トリエチルアミンなど適切な塩基の存在下で、化合物3を、塩化メタンスルホニル、塩化トシル、塩化トリフルオロメタンスルホニルまたはp−塩化ニトロベンゼンスルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニルで処理することによって得られることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- こうして得られた中間体を、好ましくは室温で、極性有機溶媒、好ましくはDMF中で、アルカリまたはアルカリ土類金属チオメトキシド、好ましくはナトリウムチオメトキシドと反応させることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- ステップ(e)は、最初に化合物4のカーバメートを脱保護して、続いて5−ニトロフラン−2−カーボアルデヒドと反応させることによって実施されることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- カーバメート脱保護は、好ましくは室温で、化合物4を非プロトン性有機溶媒、好ましくはTHFに溶解した溶液を、塩化水素またはトリフルオロ酢酸を有機非プロトン性溶媒、好ましくはジオキサンに溶解した溶液と反応させることによって実施されることを特徴とする、請求項20に記載の方法。
- こうして得られた中間体を、極性有機溶媒、好ましくはアルコール、より好ましくはC1〜C4アルコール、より一層好ましくはエタノール中で、5−ニトロフラン−2−カーボアルデヒドと反応させることを特徴とする、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12167640.7 | 2012-05-11 | ||
EP20120167640 EP2662371A1 (en) | 2012-05-11 | 2012-05-11 | (R)-Nifuratel and synthesis of (R) and (S)-Nifuratel |
PCT/EP2013/055078 WO2013167295A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-03-13 | (r) -nifuratel, its use for the treatment of infections and synthesis of (r) and (s) -nifuratel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015515998A true JP2015515998A (ja) | 2015-06-04 |
Family
ID=47846051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015510685A Pending JP2015515998A (ja) | 2012-05-11 | 2013-03-13 | (r)−ニフラテル、感染を治療するためのその使用ならびに(r)および(s)−ニフラテルの合成 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9284306B2 (ja) |
EP (2) | EP2662371A1 (ja) |
JP (1) | JP2015515998A (ja) |
KR (1) | KR20150008871A (ja) |
CN (1) | CN104379580A (ja) |
AU (1) | AU2013258385A1 (ja) |
BR (1) | BR112014027953A2 (ja) |
CA (1) | CA2869827A1 (ja) |
CL (1) | CL2014002951A1 (ja) |
CO (1) | CO7131368A2 (ja) |
CR (1) | CR20140505A (ja) |
DO (1) | DOP2014000252A (ja) |
EA (1) | EA201492081A1 (ja) |
EC (1) | ECSP14026432A (ja) |
GE (2) | GEP201706626B (ja) |
HK (1) | HK1202539A1 (ja) |
IL (1) | IL235429A0 (ja) |
IN (1) | IN2014DN09256A (ja) |
MA (1) | MA20150279A1 (ja) |
MX (1) | MX2014013759A (ja) |
NZ (1) | NZ700752A (ja) |
PE (1) | PE20150167A1 (ja) |
PH (2) | PH12014502500A1 (ja) |
SG (2) | SG10201608485XA (ja) |
TN (1) | TN2014000430A1 (ja) |
WO (1) | WO2013167295A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201407596B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108254453A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-07-06 | 苏州电器科学研究院股份有限公司 | 一种有效测定塑料制品中邻苯二甲酸酯含量的检测方法 |
RU2020113749A (ru) | 2017-09-20 | 2021-10-20 | пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД. | Аналоги таиланстатина |
CN108760950B (zh) * | 2018-04-25 | 2022-07-15 | 国检测试控股集团京诚检测有限公司 | 一种测定硝基呋喃代谢物的方法 |
CN111892557B (zh) * | 2019-05-05 | 2022-11-08 | 河北圣泰材料股份有限公司 | 哌嗪类成膜离子液体的合成方法 |
CN110672765B (zh) * | 2019-10-11 | 2022-03-18 | 温州海鹤药业有限公司 | 一种定量检测硝呋太尔中顺式异构体杂质的方法 |
CN112457304B (zh) * | 2020-12-07 | 2022-03-11 | 中国药科大学 | 一种硝呋太尔的制备方法 |
CN113828243B (zh) * | 2021-09-14 | 2022-06-28 | 南京南大药业有限责任公司 | 一种硝呋太尔制霉菌素栓制造方法及设备 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB969126A (en) * | 1962-08-01 | 1964-09-09 | Polichimica Sap S P A | Substituted oxazolidinones |
CN101037435A (zh) * | 2006-03-16 | 2007-09-19 | 韩志强 | (s)-硝呋太尔,其制备方法和应用 |
WO2010121980A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Polichem S.A. | Use of nifuratel to treat infections caused by atopobium species |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100516063C (zh) * | 2006-03-16 | 2009-07-22 | 韩志强 | 硝呋太尔的生产方法 |
CN101434584A (zh) * | 2007-11-15 | 2009-05-20 | 中山大学 | 具有抗菌活性的手性噁唑烷酮类化合物 |
-
2012
- 2012-05-11 EP EP20120167640 patent/EP2662371A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-03-13 IN IN9256DEN2014 patent/IN2014DN09256A/en unknown
- 2013-03-13 SG SG10201608485XA patent/SG10201608485XA/en unknown
- 2013-03-13 AU AU2013258385A patent/AU2013258385A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-13 WO PCT/EP2013/055078 patent/WO2013167295A1/en active Application Filing
- 2013-03-13 JP JP2015510685A patent/JP2015515998A/ja active Pending
- 2013-03-13 PE PE2014001944A patent/PE20150167A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-03-13 BR BR112014027953A patent/BR112014027953A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-03-13 NZ NZ700752A patent/NZ700752A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-13 GE GEAP201313967A patent/GEP201706626B/en unknown
- 2013-03-13 EA EA201492081A patent/EA201492081A1/ru unknown
- 2013-03-13 US US14/400,071 patent/US9284306B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-13 MX MX2014013759A patent/MX2014013759A/es unknown
- 2013-03-13 SG SG11201406447SA patent/SG11201406447SA/en unknown
- 2013-03-13 MA MA37496A patent/MA20150279A1/fr unknown
- 2013-03-13 KR KR20147031517A patent/KR20150008871A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-13 GE GEAP201313660A patent/GEP201606595B/en unknown
- 2013-03-13 CA CA 2869827 patent/CA2869827A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-13 EP EP13708840.7A patent/EP2847189A1/en not_active Withdrawn
- 2013-03-13 CN CN201380022803.0A patent/CN104379580A/zh active Pending
-
2014
- 2014-10-16 TN TN2014000430A patent/TN2014000430A1/fr unknown
- 2014-10-20 ZA ZA2014/07596A patent/ZA201407596B/en unknown
- 2014-10-30 CL CL2014002951A patent/CL2014002951A1/es unknown
- 2014-10-30 IL IL235429A patent/IL235429A0/en unknown
- 2014-11-03 CR CR20140505A patent/CR20140505A/es unknown
- 2014-11-07 DO DO2014000252A patent/DOP2014000252A/es unknown
- 2014-11-10 PH PH12014502500A patent/PH12014502500A1/en unknown
- 2014-11-11 EC ECIEPI201426432A patent/ECSP14026432A/es unknown
- 2014-11-11 CO CO14248543A patent/CO7131368A2/es unknown
-
2015
- 2015-01-28 US US14/607,464 patent/US9067927B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-26 HK HK15103057.7A patent/HK1202539A1/xx unknown
- 2015-09-24 PH PH12015502241A patent/PH12015502241A1/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB969126A (en) * | 1962-08-01 | 1964-09-09 | Polichimica Sap S P A | Substituted oxazolidinones |
CN101037435A (zh) * | 2006-03-16 | 2007-09-19 | 韩志强 | (s)-硝呋太尔,其制备方法和应用 |
WO2010121980A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Polichem S.A. | Use of nifuratel to treat infections caused by atopobium species |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6016023822; Hao, Jinheng et al.: 'Synthesis and antibacterial activities of new oxazolidinone derivatives' Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi Vol.15(2), 2005, pp.76-79, 84 * |
JPN6016023824; Zhai, Xin; Hong, Wei; Xiong, Ying; Gong, Ping: 'Synthesis and antibacterial activities of new oxazolidinone derivatives' Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi Vol.14(5), 2004, pp.263-266 * |
JPN6016023826; Denis, A.; Villette, T.: '5-aryl-beta,gamma butenolide, a new class of antibacterial derivedfrom the N-aryloxazolidinone DUP 721' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.4, No.16, 1994, pp.1925-30 * |
JPN6016023829; Bruno, Olga; Bondavalli et al.: '3,5-Diphenyl-1H-pyrazole derivatives. VII - Esters, 2-dialkylaminoethyl ethers and N-substituted ca' Farmaco Vol.45(5), 1990, pp.527-43 * |
JPN6016023832; Rudra, Sonali et al.: 'Synthesis and antibacterial activity of novel oxazolidinones with methylene oxygen- and methylene su' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.17(17), 2007, pp.4778-4783 * |
JPN6016023833; Crimmins, Michael T.; Diaz, Caroline J.; Emmitte, Kyle A.: 'A unified approach to the enantioselective synthesis of 2,6-cis- and trans-disubstituted tetrahydrop' Heterocycles Vol.62, 2004, pp.179-183 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015515998A (ja) | (r)−ニフラテル、感染を治療するためのその使用ならびに(r)および(s)−ニフラテルの合成 | |
CN109963844B (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
JP2020007327A (ja) | 癌の治療のためのerbbチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 | |
KR19990072109A (ko) | 4-피리미디닐- 또는 4-피라지닐-피페라지닐-페닐-옥사졸리디논유도체, 그의 제조방법 및 그의 항균제로서의 용도 | |
US20080275035A1 (en) | Nitroimidazole Compounds | |
IE58325B1 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene Derivatives useful as antibacterial agents | |
JPH09502436A (ja) | 置換オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗微生物剤 | |
JP2000500489A (ja) | 三環置換基を有するオキサゾリジノン抗菌剤 | |
RU2215740C2 (ru) | Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе | |
US11332477B2 (en) | Nitrogen containing heterocycle substituted benzoxazine oxazolidinone compound and preparation method and use thereof | |
TW470742B (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
WO2018149359A1 (zh) | 三氮唑抗菌衍生物、其药物组合物和用途 | |
CN107033186B (zh) | 泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途 | |
RU2527165C2 (ru) | 2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 | |
EP3164393B1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
TWI473793B (zh) | 芳基磺醯胺ccr3拮抗劑 | |
JP5662940B2 (ja) | 新規な抗微生物薬 | |
KR100894237B1 (ko) | 항미생물제로서의엔-설포닐-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈 | |
JP7222909B2 (ja) | (s)-アフォキソラネルの結晶形 | |
JPH02289568A (ja) | (s)‐7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸 | |
EA032473B1 (ru) | 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы | |
JP5934647B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル感染症のための選択的抗菌薬 | |
US10870646B2 (en) | Oxazolidinones and pharmaceutical compositions thereof for treating bacterial infections, including infection of Mycobacterium tuberculosis | |
KR20110046170A (ko) | 니트로이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물 | |
US9657037B2 (en) | Pyrrole compounds with silicon incorporation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150924 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160628 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160928 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170207 |