JP2015515630A - 慢性心不全が疑われる患者における有害事象の予後 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、臨床診断の分野に関する。本発明は特に、プロカルシトニン(PCT)のレベルを測定することによる、安定な慢性心不全の患者、または安定な慢性心不全が疑われる患者における有害事象(例えば死亡)の予後に関する。
プロカルシトニン(PCT)は、敗血症を診断する際のよく確立された生体マーカーである。PCTは細菌感染の重篤度を反映しており、特に感染から敗血症へ、または感染から重度の敗血症へ、または感染から敗血症性ショックへの進展を監視するのに用いられる。PCTを用いると、感染に関連する全身性炎症応答の活性を測定すること、抗菌療法を成功させること、予後を推定することができる(Assicot他、1993年、Lancet、第341巻:515〜518ページ;Clec’h C.他、2004年、Crit. Care Med.、第32巻:1166〜1169ページ;Lee他、2004年、Yonsei Med. J、第45巻:29〜37ページ;Meisner他、2005年、Curr. Opin. Crit. Care、第11巻:473〜480ページ;Wunder他、2004年、Inflamm. Res.、第53巻:158〜163ページ)。敗血症の患者におけるPCTのレベル上昇は死と相関している(Oberhoffer他、1999年、Clin. Chem. Lab. Med.、第37巻:363〜368ページ)。
本発明は、安定な慢性心不全の患者、または慢性心不全が疑われる患者で有害事象(例えば死亡)となる予後を予測するインビトロの方法に関するものであり、この方法は、その患者の体液サンプルに含まれるプロカルシトニン(PCT)またはその断片のレベルを測定し、プロカルシトニンまたはその断片のそのレベルを、有害事象(例えば死亡)になるリスクと相関させる操作を含んでいる。
本発明は、安定な慢性心不全の患者、または慢性心不全が疑われる患者で有害事象(例えば死亡)となる予後を予測するインビトロの方法に関するものであり、この方法は、その患者の体液サンプルに含まれるプロカルシトニン(PCT)またはその断片のレベルを測定し、プロカルシトニンまたはその断片のそのレベルを、有害事象(例えば死亡)になるリスクと相関させる操作を含んでいる。
- 心臓の構造または機能の不全が存在していて、身体が必要とする血流を十分に供給する能力が損なわれていることと、
- 体液量過剰(肺および/または全身性の鬱血として現われる)および/または心拍出量の大きな低下(低血圧および/または腎不全および/またはショック症候群として現われる)の不在
を特徴しているが、患者は、緊急治療または治療の修正を必要とせず、入院も必要ない。
研究集団と手続き
参加した患者は、イギリス国ヨークシャーのキングストン-アポン-ハルとイースト・ライディング(2001年8月〜2009年6月の人口は600,000人)での地域をベースとしたCHF計画に継続して紹介された人であった。安定な慢性心不全が疑われる患者は、地方共同体から安定な慢性心不全の可能性の診断と管理のための専門医院に紹介され、計画に参加するよう要請された。同意した患者で、以前の病歴、投薬、症状、兆候、心電図、心エコー図、標準的な血液学的プロファイル、標準的な生化学的プロファイル、PCTの測定、アミノ末端プロ脳ナトリウム排泄増加ペプチド(NT-プロBNP)を含む系統的評価を実施した。
参加した1891人の患者で、年齢の中央値は72歳(四分位数範囲[IQR]:64〜78)、669人が女性、807人は左心室収縮不全(LVSD)であり、400人は心エコー図でLVSD以外の大きな異常がなく、192人はエコーでNT-プロBNP>400ng/l以外の大きな異常がなく(そのうちの65人は心房性細動があり、15人はeGFR<30ml/分であった)、492人には上記の何もなかった。PCT全体の中央値(IQR)は0.022(0.017〜0.047)ng/mlであり、4つのサブグループのそれぞれでは、0.023(0.018〜0.032)、0.022(0.017〜0.031)、0.024(0.019〜0.035)、0.020(0.016〜0.025)ng/mlであった。中央値が5.0(IQR:3.4〜7.1)年の追跡期間中に783人(41.8%)の患者が死亡し、そのうちの447人は心血管が原因であった。一変数分析では、log(PCT)が、総死亡率、心血管死亡率、非心血管死亡率と強く相関していた(それぞれ、ハザード比[HR]:95%のCIで1.91:(1.73〜2.11)、HR:1.94(1.71〜2.21)、HR:1.89(1.61〜2.22)。すべてでp<0.001)。一変数Cox回帰分析でのPCT四分位数による総死亡率のHR(年齢と性別で調整していないものと調整したもの)を表3に示す。多変数Cox回帰モデルでは、総死亡率について、PCTが、17個の標準臨床変数(年齢、性別、病因、糖尿病、COPD、症状、生活の質、NYHA、BMI、心拍数とリズム、収縮期の血圧、浮腫、心室不全の重篤度、ヘモグロビン、クレアチニン、NT-プロBNP)に追加の予後情報を与えた。
研究集団と手続き
実施例1に参加した患者に加え、安定な慢性心不全が疑われる651人の追加の患者を研究に含めた。ここでも、研究参加への同意書に署名したこれらの患者で、以前の病歴、投薬、症状、兆候、心電図、心エコー図、標準的な血液学的プロファイル、標準的な生化学的プロファイル、PCTの測定、アミノ末端脳後ナトリウム排泄増加ペプチド(NT-プロBNP)を含む系統的評価を実施した。
参加した合計で2542人の患者のうち、1100人は左心室収縮不全(LVSD)であった。LVSDがない1442人の患者のうち、n=415人の患者は、主要構造心疾患(MSHD)であった。患者の特徴は、血漿PCTの四分位数(表4)と、極端な値の影響を示すための十分位数の最上位と最下位によって記述した。変数は、百分率として、または中央値および四分位数範囲として示す。単純線形回帰モデルと多重線形回帰モデルを使用して、PCTの逆変換に関連する独立変数を同定した(表5)。総死亡率(PCTありとPCTなしを含む)の予測因子を表6に示す。イベントのある患者、PCTの最高四分位数と最低四分位数に関するハザード比、C-統計を表7にまとめてある。カプラン-マイヤー曲線を使用し、具体的なケースの生存確率(総死亡率、心血管死亡率)を表現型(それぞれ、LVSDのある患者、MSHDのある患者、MSHDはないが心房性細動があるかNT-プロBNP>400ng/lである患者、洞調律状態にあってNT-プロBNP<400ng/lである患者)によって比較した(図2〜図9)。
配列ID番号1(PCTのアミノ酸配列)
1 APFRSALESS PADPATLSED EARLLLAALV QDYVQMKASE LEQEQEREGS
51 SLDSPRSKRC GNLSTCMLGT YTQDFNKFHT FPQTAIGVGA PGKKRDMSSD
101 LERDHRPHVS MPQNAN
1 HPLGSPGSAS DLETSGLQEQ RNHLQGKLSE LQVEQTSLEP LQESPRPTGV
51 WKSREVATEG IRGHRKMVLY TLRAPR
1 SPKMVQGSGC FGRKMDRISS SSGLGCKVLR RH
Claims (14)
- 安定な慢性心不全の患者、または安定な慢性心不全が疑われる患者が有害事象になるリスクを予測する方法であって、
前記患者の体液サンプル中の少なくとも12アミノ酸残基長のプロカルシトニン、またはその断片のレベルを測定し、
プロカルシトニンまたはその断片の前記レベルを、前記患者が有害事象になるリスクと相関させること、
を含む、方法。 - 前記相関ステップが、プロカルシトニンまたはその断片の前記レベルを閾値レベルと比較することを含み、それによって、プロカルシトニンまたはその断片の該レベルが該閾値レベルを超えている場合に、前記患者は有害事象になるリスクが高い、請求項1に記載の方法。
- 前記有害事象が、悪化している心不全または心不全の代償不全、脳血管イベント、心血管イベント、および死亡からなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記閾値レベルが0.015〜0.05ng/mlであり、より好ましくは0.015ng/ml〜0.035ng/mlであり、さらに好ましくは0.015ng/ml〜0.03ng/mlであり、より一層好ましくは0.015ng/ml〜0.025ng/mlであり、最も好ましくは0.02ng/ml〜0.015ng/ml(未満)である、請求項2に記載の方法。
- 前記患者が、急性心不全または代償不全心不全ではない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記予測が、7年以内、より好ましくは5年以内、さらに好ましくは4年以内、最も好ましくは2年以内に有害事象になる予測に関する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- プロカルシトニンまたはその断片の前記レベルを1つ以上の追加予後マーカーのレベルと相関させることを含み、それによって、プロカルシトニンまたはその断片の該レベルと追加予後マーカーの該レベルとの組み合わせは、有害事象になる、プロカルシトニンまたはその断片のそのレベルの予測値または関連マーカーのレベルの予測値を増加させる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加予後マーカーが、トロポニン、ミエロペルオキシダーゼ、CRP、ネオプテリン、GDF-15、ST2、シスタチン-C、ヘモグロビン、およびクレアチニン、並びに成熟ペプチド、前駆体、プロホルモンの形態でのペプチド、および関連するプロホルモン断片:心房性ナトリウム利尿ペプチド、アドレノメジュリン、エンドセリン、バソプレッシン、からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記追加予後マーカーの1つが、前記患者から得られたサンプル中のプレ-プロBNPまたはその断片である、請求項9に記載の方法。
- プロカルシトニンまたはその断片の前記レベルを、年齢、性別、糖尿病、COPD、症状、生活の質、NYHA、BMI、心拍数と心臓のリズム、収縮期と拡張期の血圧、浮腫、および心室不全の重篤度からなる群から選択される1つ以上の臨床変数と相関させることをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- PCTアッセイが0.05ng/ml未満の検出の下限で使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 有害事象になるリスクが増大している安定な慢性心不全の患者、または安定な慢性心不全が疑われる患者において抗生物質をガイドするためのPCTの使用であって、
前記患者の体液サンプル中の少なくとも12アミノ酸残基長のプロカルシトニン、またはその断片のレベルを測定し、
プロカルシトニンまたはその断片の該レベルを、前記患者が有害事象になるリスクと相関させること、
を含む、使用。 - 安定な慢性心不全の患者、または安定な慢性心不全が疑われる患者の体液サンプル中の少なくとも12アミノ酸残基長のプロカルシトニン、またはその断片のレベルが0.015〜0.05ng/mlであるときに抗生物質を投与することをさらに含む、請求項13に記載の使用。
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