JP2010506146A

JP2010506146A - 心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断

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Publication number: JP2010506146A
Application number: JP2009529533A
Authority: JP
Inventors: アンドレアスベルクマン，; ニールスモルゲンターラー，; ジャナパパッソチリオー，; ジョアシャンストラック，
Original assignee: ブラームズアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2006-10-01
Filing date: 2007-10-01
Publication date: 2010-02-25
Anticipated expiration: 2027-10-01
Also published as: EP2084545B1; JP5663531B2; EP2084545A2; DE102006046996A1; JP2012185187A; CN101553733B; US20100047835A1; CN101553733A; JP5058263B2; HK1137807A1; US8465941B2; WO2008040328A2; ES2455168T3; WO2008040328A3

Abstract

本発明は、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患を診断する方法に関連し、そこでは、そのマーカーであるプロカルシトニンまたはその部分的配列を、特に患者をリスクによって分類するために、検査する患者において決定する。本発明はさらに、その方法を行うための診断装置およびキットに関連する。本発明は、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断の方法を提供し、そこでは、そのマーカーであるプロカルシトニン（ＰＣＴ）またはその部分的な配列の決定を、検査する患者において行う。

Description

本発明は、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患を診断する方法に関連し、そこでは、そのマーカーであるプロカルシトニンまたはその部分的配列の決定を、特には患者をリスクによって分類する目的のために、検査する患者において行う。さらに、本発明は、その方法を実施するための診断装置およびキットに関連する。

ヨーロッパにおいて、１年に約１００万人の患者が、急性呼吸困難の症状で診療所の救急入院部門を訪れる。呼吸困難は、多くの疾患の主要な症状であり、そして約３５−４７％の症例は心不全に（ＪａｎｕｚｚｉＪＬＪｒ、ＣａｍａｒｇｏＣＡ、ＡｎｗａｒｕｄｄｉｎＳ、ＢａｇｇｉｓｈＡＬ、ＣｈｅｎＡＡ、ＫｒａｕｓｅｒＤＧ、ＴｕｎｇＲ、ＣａｍｅｒｏｎＲ、ＮａｇｕｒｎｅｙＪＴ、ＣｈａｅＣＵ、Ｌｌｏｙｄ−ＪｏｎｅｓＤＭ、ＢｒｏｗｎＤＦ、Ｆｏｒａｎ−ＭｅｌａｎｓｏｎＳ、ＳｌｕｓｓＰＭ、Ｌｅｅ−ＬｅｗａｎｄｒｏｗｓｋｉＥ、ＬｅｗａｎｄｒｏｗｓｋｉＫＢ、ＴｈｅＮ−ｔｅｒｍｉｎａｌＰｒｏ−ＢＮＰｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｄｙｓｐｎｅａｉｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ（ＰＲＩＤＥ）ｓｔｕｄｙ、ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ．９５（８）（２００５）、９４８−９５４頁およびＭａｉｓｅｌＡＳ、ＫｒｉｓｈｎａｓｗａｍｙＰ、ＮｏｗａｋＲＭ、ＭｃＣｏｒｄＪ、ＨｏｌｌａｎｄｅｒＪＥ、ＤｕｃＰ、ＯｍｌａｎｄＴ、ＳｔｏｒｒｏｗＡＢ、ＡｂｒａｈａｍＷＴ、ＷｕＡＨ、ＣｌｏｐｔｏｎＰ、ＳｔｅｇＰＧ、ＷｅｓｔｈｅｉｍＡ、ＫｎｕｄｓｅｎＣＷ、ＰｅｒｅｚＡ、ＫａｚａｎｅｇｒａＲ、ＨｅｒｒｍａｎｎＨＣ、ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈＰＡ；ＢｒｅａｔｈｉｎｇＮｏｔＰｒｏｐｅｒｌｙＭｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、ＲａｐｉｄｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆＢ−ｔｙｐｅｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｉｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３４７（３）（２００２）、１６１−１６７頁）、そして約１１％の症例は肺炎に（ＪａｎｕｚｚｉＪＬら、２００５（前出））起因し得る。心不全は肺炎の発生に関する決定的な危険因子であるので（ＨｕｎｔｅｍａｎｎＩ、ＬｏｒｅｎｚＪ、ＡｍｂｕｌａｎｔｅｒｗｏｒｂｅｎｅＰｎｅｕｍｏｎｉｅ｛Ｐｎｅｕｍｏｎｉａａｃｑｕｉｒｅｄａｓａｎｏｕｔ−ｐａｔｉｅｎｔ｝（ＡＥＰ）、ｏｖｅｒｖｉｅｗａｒｔｉｃｌｅｏｎｔｈｅＣＡＰＮＥＴＺｗｅｂｓｉｔｅ：ｗｗｗ．ｃａｐｎｅｔｚ．ｄｅ）、その２つの疾患はお互いに関連し得、そして救急治療室に来る患者のいくらかは、肺炎および心不全の両方に罹患している（Ｃｈｒｉｓｔ−ＣｒａｉｎＭ、ＳｔｏｌｚＤ、ＢｉｎｇｉｓｓｅｒＲ、ＭｕｌｌｅｒＣ、ＭｉｅｄｉｎｇｅｒＤ、ＨｕｂｅｒＰＲ、ＺｉｍｍｅｒｌｉＷ、ＨａｒｂａｒｔｈＳ、ＴａｍｍＭ、ＭｕｌｌｅｒＢ、ＰｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎＧｕｉｄａｎｃｅｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙｉｎＣｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄＰｎｅｕｍｏｎｉａ：ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＴｒｉａｌ、ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ１７４（１）（２００６）、８４−９３頁）。適切な治療を始めるために、救急治療室において、既に起こっている基の疾患（単数または複数）を早期に診断および区別することが必要である。２つの疾患（心不全および肺炎）の非特異的な症状（呼吸困難、咳）のために、２つの病気の間の区別および識別の両方、およびそれらが同時に起こっていると認識することは、多くの場合困難である（ＨｕｎｔｅｍａｎｎＩら（前出）およびＭａｉｓｅｌＡＳら、２００２（前出））。診断を促進するために、行われる実験室的研究は、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、すなわちＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのようなそのホルモンの断片（ＪａｎｕｚｚｉＪＬら、２００５（前出）およびＭａｉｓｅｌＡＳら、２００２（前出））およびＣ反応性タンパク質の決定である。１００ｐｇ／ｍｌ未満の低いＢＮＰ値は、心不全の診断の除外を導き得るし（ＭａｉｓｅｌＡＳら、２００２（前出）およびＲａｙＰ、ＬｅｆｏｒｔＹ、ＵｓｅｆｕｌｎｅｓｓｏｆＢ−ｔｙｐｅｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｉｎｅｍｅｒｇｅｎｃｙｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＲｅｖＭｅｄＩｎｔｅｒｎｅ２７（２００６）、印刷前の電子出版）；５００ｐｇ／ｍｌより高い、非常に高い値を示す場合は、心不全が存在する可能性がある（ＲａｙＰら（２００６）（前出））。肺炎の確定または除外のためのＣＲＰの評価は、より困難である。一方で、病原体によって引き起こされない多くの疾患（自己免疫疾患、組織壊死、心筋梗塞）において、ＣＲＰは非特異的に上昇し得る（ＷｉｃｈｅｒＪ、Ｃ−ｒｅａｋｔｉｖｅＰｒｏｔｅｉｎ（ＣＲＰ）ｉｎＬａｂｏｒｕｎｄＤｉａｇｎｏｓｅ、ＩｎｄｉｋａｔｉｏｎｕｎｄＢｅｗｅｒｔｕｎｇｖｏｎＬａｂｏｒｂｅｆｕｎｄｅｎｆｕｅｒｄｉｅｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｋ｛Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＲＰ）ｉｎｌａｂｏｒａｔｏｒｙｗｏｒｋａｎｄｄｉａｇｎｏｓｉｓ、ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎａｎｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｌａｂｏｒａｔｏｒｙｆｉｎｄｉｎｇｓｆｏｒｍｅｄｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ｝、ＬｏｔｈａｒＴｈｏｍａｓによって１９９８年に出版、第５版、ＴＨ−ＢｏｏｋｓＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ１９９８）。他方、心不全自体がＣＲＰの上昇を引き起こし得る（ＫａｒｄｙｓＩ、ＫｎｅｔｓｃｈＡＭ、ＢｌｅｕｍｉｎｋＧＳ、ＤｅｃｋｅｒｓＪＷ、ＨｏｆｍａｎＡ、ＳｔｒｉｃｋｅｒＢＨ、ＷｉｔｔｅｍａｎＪＣ、Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｒｉｓｋｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．ＴｈｅＲｏｔｔｅｒｄａｍＳｔｕｄｙ、ＡｍＨｅａｒｔＪ．１５２（３）（２００６）：５１４−５２０頁）。これらの理由のために、通常の実験室的研究を用いても、心不全を有する患者において肺炎の同時存在を決定することは困難である。しかし、上記で既に述べたように、心不全の存在は肺炎を促進し、そして早い診断およびその結果としての、抗生物質による肺炎の早い治療は、患者の予後を有意に改善し（ＷｅｌｔｅＴ、Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄａｎｄｎｏｓｏｃｏｍｉｃａｌｐｌｅｕｍｏｎｉａ｛原文のまま−ｐｎｅｕｍｏｎｉａであるべき｝、Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ（Ｂｅｒｌ）４４（２００３）、４４−５８頁）、そして治療コストの抑制を導くので、これは非常に重要である。

技術水準において、プロカルシトニン（ＰＣＴ）の決定は、細菌性敗血症（閾値＞０．５ｎｇ／ｍＬ）を他の疾患原因から区別する研究の目的のために記載されている（ＥＰ０６５６１２１）。ＰＣＴはまた、肺炎と関連して文献において記載され、そこでは、その研究は主に、診断に関して、既に診断された肺炎症例において種々の病原体の型の違いを区別することに関連する（ＰｒａｔＣ、ＤｏｍｉｎｇｕｅｚＪ、ＡｎｄｒｅｏＦ、ＢｌａｎｃｏＳ、ＰａｌｌａｒｅｓＡ、ＣｕｃｈｉｌｌｏＦ、ＲａｍｉｌＣ、Ｒｕｉｚ−ＭａｎｚａｎｏＪ、ＡｕｓｉｎａＶ、Ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎａｎｄｎｅｏｐｔｅｒｉｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈａｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｐｎｅｕｍｏｎｉａ、ＪＩｎｆｅｃｔ．５２（３）（２００６）：１６９−１７７頁およびＭａｓｉａＭ、ＧｕｔｉｅｒｒｅｚＦ、ＳｈｕｍＣ、ＰａｄｉｌｌａＳ、ＮａｖａｒｒｏＪＣ、ＦｌｏｒｅｓＥ、ＨｅｒｎａｎｄｅｚＩ、ＭａｓｉａＭ、ＧｕｔｉｅｒｒｅｚＦ、ＳｈｕｍＣ、ＰａｄｉｌｌａＳ、ＮａｖａｒｒｏＪＣ、ＦｌｏｒｅｓＥ、ＨｅｒｎａｎｄｅｚＩ｛原文のまま−オリジナルにおいて名前の反復｝、Ｃｈｅｓｔ１２８（４）（２００５）：２２２３−２２３９頁、ＢｏｕｓｓｅｋｅｙＮ、ＬｅｒｏｙＯ、ＧｅｏｒｇｅｓＨ、ＤｅｖｏｓＰ、ｄ’ＥｓｃｒｉｖａｎＴ、ＧｕｅｒｙＢ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｓｏｆａｄｍｉｓｓｉｏｎｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａｉｎａｎｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ３３（４）（２００５）：２５７−６３頁）。Ｚｈｏｕらによる研究において（ＺｈｏｕＣＤらＺｈｏｎｇｕｏＷｅｉＺｈｏｎｇＢｉｎｇＪｉＪｉｕＹｉＸｕｅ．２００６年６月、１８（６）、３７０−２）、ＰＣＴは、集中治療室において、人工呼吸器関連肺炎の初期診断のための診断マーカーとして紹介されている。ＰＣＴはまた、肺炎の診断マーカーとしても記載されている（Ｐｒａｔら、２００６（前出）およびＭａｓｉａＭら、２００５（前出）、ＢｏｕｓｓｅｋｅｙＮら、２００５（前出）、Ｃｈｒｉｓｔ−ＣｒａｉｎＭ、ＭｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒＮＧ、ＳｏｌｚＤ、ＭｕｌｌｅｒＣ、ＢｉｎｇｉｓｓｅｒＲ、ＨａｒｂａｒｔｈＳ、ＴａｍｍＭ、ＳｔｒｕｃｋＪ、ＢｅｒｇｍａｎｎＡ、ＭｕｌｌｅｒＢ、Ｐｒｏ−ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎｔｏｐｒｅｄｉｃｔｓｅｖｅｒｉｔｙａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｉｎｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ、ＣｒｉｔＣａｒｅ１０（３）（２００６）：Ｒ９６頁）。さらに、ＰＣＴを用いて、それぞれ＞０．１ｎｇ／ｍＬおよび＞０．２５ｎｇ／ｍＬの閾値濃度において、抗生物質治療を必要とする臨床的に関連する感染（細菌性肺炎を含む）が、気道下部の感染（肺炎を含む）を有することが疑われる患者において検出されることを示した研究が存在する（非特許文献１および非特許文献２、非特許文献３）。

しかし、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断のための方法は知られていない。

Ｃｈｒｉｓｔ−ＣｒａｉｎＭ、ＳｔｏｌｚＤ、ＢｉｎｇｉｓｓｅｒＲ、ＭｕｌｌｅｒＣ、ＭｉｅｄｉｎｇｅｒＤ、ＨｕｂｅｒＰＲ、ＺｉｍｍｅｒｌｉＷ、ＨａｒｂａｒｔｈＳ、ＴａｍｍＭ、ＭｕｌｌｅｒＢ、ＰｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎＧｕｉｄａｎｃｅｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙｉｎｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄＰｎｅｕｍｏｎｉａ：ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＴｒｉａｌ、ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ１７４（１）（２００６）、８４−９３頁Ｃｈｒｉｓｔ−ＣｒａｉｎＭ、Ｊａｃｃａｒｄ−ＳｔｏｌｚＤ、ＢｉｎｇｉｓｓｅｒＲ、ＧｅｎｃａｙＭＭ、ＨｕｂｅｒＰＲ、ＴａｍｍＭ、ＭｕｌｌｅｒＢ、Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｇｕｉｄｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｕｓｅａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｉｎｌｏｗｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｃｌｕｓｔｅｒ−ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ−ｂｌｉｎｄｅｄｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ、Ｌａｎｃｅｔ２１；３６３（９４０９）（２００４）：６００−６０７頁ＳｔｏｌｚＤ、Ｃｈｒｉｓｔ−ＣｒａｉｎＭ、ＧｅｎｃａｙＭＭ、ＢｉｎｇｉｓｓｅｒＲ、ＨｕｂｅｒＰＲ、ＭｕｌｌｅｒＢ、ＴａｍｍＭ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｓｉｇｎｓ，ｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｌａｂｏｒａｔｏｒｙｖａｌｕｅｓｉｎｌｏｗｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＳｗｉｓｓＭｅｄＷｋｌｙ８；１３６（２７−２８）（２００６）：４３４−４４０頁

従って、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断の方法を利用可能にすることが、本発明の課題である。

この課題を、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断の方法によって達成するが、そこでは、そのマーカーであるプロカルシトニン（ＰＣＴ）またはその部分的な配列の決定を、検査する患者において行う（以下、本発明による方法）。

左：救急治療室に入院した時に、呼吸困難を有していた患者におけるＰＣＴによる、肺炎の診断のＲＯＣ曲線。肺炎ではない患者：ｎ＝２０８；肺炎の診断のみの患者：ｎ＝２１；肺炎および心不全の診断を有する患者：ｎ＝２０。曲線下面積は０．７９２である（９５％ＣＩ０．７３６−０．８４０；ｐ＝０．０００１）。右：異なる閾値濃度（カットオフ［ｎｇ／ｍＬ］）におけるＰＣＴによる肺炎の診断の感度および特異性。強調した閾値において診断の正確度が最も高い。心不全（ＣＨＦ）を有する呼吸困難患者におけるＰＣＴ測定値の分布。合併する肺炎ありまたはなしの患者の比較。個々の値を、中央値および四分位範囲と共に示す。マン−ホイットニーのＵ検定：２つのグループの間に有意差（ｐ＜０．０００１）。左：救急治療室に入院した時に、心不全を有していた患者におけるＰＣＴによる、肺炎の診断のＲＯＣ曲線。肺炎を有さない心不全患者：ｎ＝１１７；肺炎および心不全の診断を有する患者：ｎ＝２０。曲線下面積は０．８９８である（９５％ＣＩ０．８３５−０．９４５；ｐ＝０．０００１）。右：異なる閾値濃度（カットオフ［ｎｇ／ｍＬ］）におけるＰＣＴによる肺炎の診断の感度および特異性。強調した閾値において診断の正確度が最も高い。左：救急治療室に入院した時に、心不全を有していた患者におけるＰＣＴによる、肺炎の診断のＲＯＣ曲線。図３との比較において、その研究は合併症なしの心不全患者および肺炎を有する患者にのみ関連する；合併症を有さない心不全患者：ｎ＝８５；肺炎および心不全の診断を有する患者：ｎ＝２０。曲線下面積は０．９３９である（９５％ＣＩ０．８７４−０．９７６；ｐ＝０．０００１）。右：異なる閾値濃度（カットオフ［ｎｇ／ｍＬ］）におけるＰＣＴによる肺炎の診断の感度および特異性。強調した閾値において診断の正確度が最も高い。左：救急治療室に入院した時に、心不全を有していた患者におけるＰＣＴによる、腐敗性気管支炎の診断のＲＯＣ曲線。合併症を有さない心不全患者：ｎ＝８５；腐敗性気管支炎の診断を有する患者：ｎ＝６。曲線下面積は０．８５３である（９５％ＣＩ０．７６３−０．９１８；ｐ＝０．０００４）。右：異なる閾値濃度（カットオフ［ｎｇ／ｍＬ］）におけるＰＣＴによる腐敗性気管支炎の診断の感度および特異性。強調した閾値において診断の正確度が最も高い。左：ＰＣＴによる肺炎の診断のＲＯＣ曲線。ＲＯＣ分析は、健康なテスト対象者および呼吸困難の症状で救急治療室を訪れ、そして肺炎と診断された患者に関連する。肺炎の診断を有する心不全患者：ｎ＝４１；健康な対照の個人：ｎ＝２０６。曲線下面積は０．９６７である（９５％ＣＩ０．９４０−０．９８４；ｐ＝０．０００１）。右：異なる閾値濃度（カットオフ［ｎｇ／ｍＬ］）におけるＰＣＴによる肺炎の診断の感度および特異性。強調した閾値において診断の正確度が最も高い。

本発明による方法の好ましい実施態様において、有意な範囲は０．０１ｎｇ／ｍＬから１ｎｇ／ｍＬの決定されたプロカルシトニン（ＰＣＴ）であり、閾値は０．０３ｎｇ／ｍＬから０．０６ｎｇ／ｍＬのＰＣＴである（ＲＯＣ曲線、実施例および図を参照のこと）。

「心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患」という用語は、特にこれらの徴候の同時罹患率を含む、すなわち、存在する基礎疾患（指標疾患）、すなわち心不全に加えて、存在する、診断的に区別可能な疾患プロファイル、すなわち感染または炎症性疾患を決定する、すなわち、１つの疾患プロファイルは他の疾患プロファイルと重なるので、特に症状の類似性のために（呼吸困難、胸痛）、不正確な診断または不正確な解釈を導き得る、関連する疾患プロファイルが存在する。

本発明による方法によって、特に有利な方式で、そして特に救急および／または集中治療の医療の場合に、信頼できる診断を行い得る。本発明による方法は、迅速な治療の成功に導く臨床的な決定を可能にする。そのような臨床的な決定はまた、心不全の処置または治療のための、および気道および肺の感染／炎症性疾患の処置または治療のための薬剤による治療をさらに含む。

別の好ましい実施態様において、本発明による方法は、従って気道および肺の感染／炎症性疾患の抗生物質による処置に関する治療コントロールに関連する。

この理由のために、本発明はまた、好ましくは、時間が決定的である集中治療医療または救急医療において、患者のリスクを分類する方法、特に臨床的決定のために患者のリスクを分類する方法に関連する。

本発明による方法の別の好ましい実施態様において、予防のために、初期の認識および鑑別診断による認識のために、重症度の程度の評価のために、そして治療の過程を通して、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の進展の評価のために、その診断を行う。

本発明による方法の別の実施態様において、検査する患者から血液を、任意で全血または血清を採取し、そしてインビトロ／エキソビボ、すなわちヒトまたは動物の体の外で診断を行う。少なくとも１つの患者サンプルに存在する、マーカーであるプロカルシトニンおよびその量の決定に基づいて、その診断を行い得る。

本発明の範囲内で、「心不全」という用語は、休息時またはストレス下の組織代謝を保証するために、心臓が組織に十分な血液を供給することが急性または慢性的にできないこと、そしてこの結果として十分な酸素を供給できないことである｛欠落した言葉：〜を意味すると理解される｝。臨床的には、収縮期または拡張期機能不全の意味で心機能不全によって引き起こされる、典型的な症状（呼吸困難、疲労、体液貯留）が存在するなら、心不全が存在する。本発明によって、慢性心不全（ＣＨＦ）も含まれる（Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｅ｛Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ｝ｃｏｍｐａｃｔ、ＣｈｒｉｓｔｉａｎＭｅｗｉｓ、ＲｅｉｍｅｒＲｉｅｓｓｅｎ、およびＩｏａｋｉｍＳｐｙｒｉｄｏｐｏｕｌｏｓによって出版、変更無しの第２版、Ｔｈｉｅｍｅ２００６）。

本発明の範囲内で、「肺および気道の感染」は、特に、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫によって引き起こされる感染、例えば気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心臓性肺浮腫のような徴候を意味すると理解される。さらに、気管支炎、腐敗性気管支炎、肺炎が、本発明によって好ましい。肺炎が特に非常に好ましい。

本発明の範囲内で、肺炎（肺の炎症）は、肺組織の急性または慢性の炎症と理解され、そして感染は、細菌、ウイルス、または真菌によって引き起こされ、まれに毒性物質の吸入のために毒によって、または免疫学的に引き起こされる。臨床医にとって、肺炎は、胸部Ｘ線において見られ得る、少なくとも１つの浸潤と組み合わせた、様々な症状（熱または低体温、震え、咳、胸膜炎胸郭痛、痰の産生増加、呼吸数増加、聴診の減衰、気管支呼吸音、耳に近い捻髪音、胸膜の摩擦）の一群である（ＨａｒｒｉｓｏｎｓＩｎｎｅｒｅＭｅｄｉｚｉｎ｛Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ｝、ＭａｎｆｒｅｄＤｉｅｔｅｌ、ＮｏｒｂｅｒｔＳｕｔｔｏｒｐ、およびＭａｒｔｉｎＺｅｉｔｚによって出版、ＡＢＷＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ２００５）。

本発明の範囲内で、「肺および気道の炎症疾患」または「肺および気道の炎症性疾患」は、間質性肺疾患および肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（特にＣＯＰＤ感染増悪）、気管支喘息（特に気管支喘息の場合の感染増悪）、気管支癌腫のような徴候であると理解される。

述べられた全ての徴候はさらに、例えばＰｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ、ＤｅＧｒｕｙｔｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ２００４において記載される。

本発明の範囲内で、「プロカルシトニン」は、ＥＰ０６５６１２１、申請者のＥＰ１１２１６００、およびＤＥ１００２７９５４Ａ１において記載されたような、１−１１６アミノ酸または２−１１６アミノ酸（ＰＣＴ２−１１６）、または３−１１６アミノ酸（ＰＣＴ３−１１６）のアミノ酸配列を有する、ヒトタンパク質またはポリペプチドであると理解される。さらに、本発明によるプロカルシトニンは、糖鎖付加、脂質化、または誘導体化のような、翻訳後修飾を示し得る。さらに、プロカルシトニンの部分的配列または断片も含まれる。

別の実施態様において、プロカルシトニンの決定をさらに、さらなるマーカー、具体的に好ましくは既に心不全または気道および肺の感染／炎症性疾患を示すマーカーと共に行い得る。

この理由のために、本発明は、本発明による方法の実施態様に関連し、ここでその決定をさらに、検査する患者において、炎症性マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーのグループから選択される、少なくとも１つのさらなるマーカーと共に行う。

本発明によって、その炎症性マーカーを、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、例えばＴＮＦ−アルファのようなサイトカイン、例えばＩＬ−６のようなインターロイキン、およびＶＣＡＭまたはＩＣＡＭのような接着分子、ＧＤＦ−１５またはＳＴ２のグループの少なくとも１つのマーカーから選択し得、そして心血管マーカーを、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、ナトリウム利尿タンパク質、特にＡＮＰ（またはＡＮＦ）、ｐｒｏＡＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ、ＢＮＰ、ｐｒｏＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、または各例におけるその部分的配列、心筋トロポニン、ＣＲＰのグループの少なくとも１つのマーカーから選択し得る。さらに、この用語はまた、特にプロ−ガストリン放出ペプチド（ｐｒｏＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−ニューロペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−ニューロペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチン、またはプロ−アドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）、または各例におけるその部分的配列のような、循環調節（プロ）ホルモンを意味することが理解される。

虚血マーカーを、トロポニンＩおよびＴ、ＣＤ−ＭＢのグループの少なくとも１つのマーカーから選択し得る。さらに、神経ホルモンマーカーは、少なくとも１つのナトリウム利尿タンパク質、特にＡＮＰ（またはＡＮＦ）、ｐｒｏＡＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ、ＢＮＰ、ｐｒｏＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、または各例におけるその部分的配列であり得る。

本発明の別の実施態様において、本発明による方法を、複数のマーカーの平行または同時決定によって行い得（例えば９６個またはそれ以上の穴を有するマルチタイタープレート）、そこではその決定を、少なくとも１つの患者サンプルに対して行う。

さらに、本発明による方法およびその決定を、自動化分析装置を用いて、特にＫｒｙｐｔｏｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｒｙｐｔｏｒ．ｎｅｔ／）を用いて行い得る。

別の実施態様において、本発明による方法およびその決定を、単一パラメーターまたは複数パラメーターの決定のいずれかを用いて、迅速なテスト（例えば側方流動試験）によって行い得る。

さらに、本発明は、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断のための、プロカルシトニンまたはその部分的配列の使用、および上記で説明したように、必要に応じさらなるマーカーの使用に関連する。

別の課題は、本発明による方法を実施するための、対応する診断装置、または本発明による方法を実施するためのその使用を利用可能にすることである。

本発明の範囲内で、診断装置は特に、本発明による方法を実施するための装置という最も広い意味で、アレイまたはアッセイ（例えば免疫アッセイ、ＥＬＩＳＡ等）であると理解される。

本発明はさらに、そのマーカーであるプロカルシトニンまたはその部分的配列、および必要に応じ上記で述べたさらなるマーカー、を決定するための検出試薬を含む、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断またはリスク分類のためのキットに関連する。そのような検出試薬は、例えば抗体、免疫蛍光等を含む。

以下の実施例および図は、本発明のより詳細な説明に役立つが、本発明をこれらの実施例および図に限定しない。

実施例１
最初の検査の間に、呼吸困難の主症状で病院の救急治療室に来院した患者の血液サンプルを採取した。遠心によって得たＥＤＴＡ血漿を、アリコートに分け、そしてＰＣＴの測定を行うまで−８０℃で保存した。ＰＣＴをアッセイＢ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・ＳＰＣＴ感受性ＬＩＡ（ＢＲＡＨＭＳＡＧ、Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した（ＭｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒＮＧ、ＳｔｒｕｃｋＪ、Ｆｉｓｃｈｅｒ−ＳｃｈｕｌｚＣ、ＢｅｒｇｍａｎｎＡ、ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＩｍｍｕｎｏｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃＡｓｓａｙｆｏｒｔｈｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＰｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ、ＣｌｉｎＣｈｅｍ４８（２００２）、７８８−７９０頁）。そのアッセイは、０．０１ｎｇ／ｍＬの分析的アッセイ感度を有する。

検査した患者における心不全の診断は、心不全プラス収縮期または拡張期機能不全の超音波検査（ｅｃｈｉｏｇｒａｐｈｉｃ）の証拠に関して、ＦｒａｍｉｎｇｈａｍＳｃｏｒｅに基づいた（ＭｃＫｅｅＰＡ、ＣａｓｔｅｌｌｉＷＰ、ＭｃＮａｍａｒａＰ、およびＫａｎｎｅｌＷＢ、Ｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅＦｒａｍｉｎｇｈａｍｓｔｕｄｙ、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２８５（１９７１）、１４４１−１４４６頁）。以前には未知の浸潤がＸ線で観察され、そして少なくとも２つの呼吸器系症状（咳、呼吸困難、または腐敗性の駆出）が起こったなら、肺炎と診断した。

さらに、いかなる既知の疾患も有さない健康な個人から血液サンプルを採り、そしてＥＤＴＡ血漿を遠心によって得た。ＰＣＴの測定（Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・ＳＰＣＴ感受性ＬＩＡ（ＢＲＡＨＭＳＡＧ、Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙ））まで、そのサンプルを−２０℃で保存した。

Claims

心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断のための方法であって、マーカーであるプロカルシトニンまたはその部分的な配列の決定が、検査される患者において行われることを特徴とする、方法。
インビトロ診断であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記プロカルシトニンの前記決定が、０．０１ｎｇ／ｍＬから１ｎｇ／ｍＬの範囲において、０．０３ｎｇ／ｍＬから０．０６ｎｇ／ｍＬの閾値を実証する、請求項１または２に記載の方法。
前記マーカーであるプロカルシトニンが、アミノ酸１−１１６および／またはアミノ酸３−１１６からなる、請求項１または２に記載の方法。
前記気道または肺の感染が、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫によって引き起こされ、そして気管支炎、特に腐敗性気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心臓性肺浮腫からなる群より選択される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記気道または肺の炎症性疾患は、間質性肺疾患および肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にＣＯＰＤ感染増悪、気管支喘息、特に気管支喘息の場合の感染増悪、気管支癌腫からなる群より選択される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
さらに、炎症性マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、または虚血マーカーからなる群より選択される少なくとも１つの他のマーカーの決定が、検査する患者において行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記炎症性マーカーが、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、例えばＴＮＦ−アルファのようなサイトカイン、例えばＩＬ−６のようなインターロイキン、およびＶＣＡＭまたはＩＣＡＭのような接着分子、ＧＤＦ−１５またはＳＴ２の群の少なくとも１つのマーカーから選択されることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
心血管マーカーが、クレアチンキナーゼ、ミオグロビン、ナトリウム利尿タンパク質、特にＡＮＰ（またはＡＮＦ）、ｐｒｏＡＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ、ＢＮＰ、ｐｒｏＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、または各例におけるそれらの部分的配列、心筋トロポニン、ＣＲＰ、ならびに、特にプロ−ガストリン放出ペプチド（ｐｒｏＧＲＰ）、プロ−エンドセリン−１、プロ−レプチン、プロ−ニューロペプチド−Ｙ、プロ−ソマトスタチン、プロ−ニューロペプチド−ＹＹ、プロ−オピオメラノコルチン、またはプロ−アドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）、または各例におけるそれらの部分的配列のような、循環調節（プロ）ホルモンの群の少なくとも１つのマーカーから選択されることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記虚血マーカーが、トロポニンＩおよびＴ、ＣＫ−ＭＢの群からの少なくとも１つのマーカーから選択されることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記神経ホルモンマーカーが、少なくとも１つのナトリウム利尿タンパク質、特にＡＮＰ（またはＡＮＦ）、ｐｒｏＡＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ、ＢＮＰ、ｐｒｏＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、またはそれらの部分的配列であることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記マーカーの平行または同時決定が行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記決定が、少なくとも１つの患者サンプルに対して行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記決定が、自動化分析装置を用いて、特にＫｒｙｐｔｏｒによって行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記決定が、迅速なテストにより、特に単一パラメーターまたは複数パラメーターの決定を用いて行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記決定が、リスクに従って患者を分類するために行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記診断が、臨床的な決定のため、特に心不全の処置または治療のため、そして気道および肺の感染／炎症性疾患の処置または治療のための薬剤によるさらなる処置のため、ならびに抗生物質の治療コントロールのため、そして／または特に集中治療医療または救急医療において、リスクに従って患者を分類するために行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記診断が、予防のために、早期の認識および鑑別診断による認識のために、重症度の程度の評価のために、そして治療の過程を通して、心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の進展の評価のために、行われることを特徴とする、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断のための、プロカルシトニンまたはその部分的配列、および必要に応じて請求項７〜１１のいずれか１項に記載の他のマーカーの、使用。
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法を行うための、診断装置。
心不全を伴う気道および肺の感染または炎症性疾患の診断またはリスク分類のためのキットであって、そのマーカーであるプロカルシトニンまたはその部分配列および必要に応じて請求項７〜１１のいずれか１項に記載の他のマーカーと、付属品とを含む、キット。