JP6170101B2 - プロバソプレシン、特にコペプチンもしくはニューロフィジンｉｉによる、気道および肺の感染および慢性疾患の診断および／または危険性の層化 - Google Patents

Description

本発明は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患、特に、下気道感染（ＬＲＴＩ）およ
びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の診断および／または危険性の層化のための方法に関す
る。ここでプロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチ
ド、特に、コペプチン（ｃｏｐｅｐｔｉｎ）もしくはニューロフィジンＩＩの決定が行わ
れる。さらに、本発明は、この目的に適した、インビトロ診断のための生体マーカーの組
み合わせに関する。

適切な治療の目的で、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の初期診断および区別（ｄ
ｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）は、臨床的決定を行うことの必要性と関連して、救急救
命室において既に必要とされている。気道および肺の感染もしくは慢性疾患の場合におけ
る非特異的症状（呼吸困難 ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）が原因で、他
の疾患からの区別および識別（ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）の両方、ならびに気道および肺
の具体的感染もしくは慢性疾患の認識は、必須である。

コペプチン（Ｃ末端プロＡＶＰともいう）は、ＷＯ２００６／０１８３１５（ＢＲＡＨ
ＭＳ ＡＧ）において、心疾患および関連する肺機能不全（「肺障害」）のインビトロ診
断のための生体マーカーとして記載されている。これに関連するコペプチンアッセイは、
Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒら（Ｎｉｌｓ Ｇ．Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｊｏａｃｈｉ
ｍ Ｓｔｒｕｃｋ，Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ａｌｏｎｓｏ ａｎｄ Ａｎｄｒｅａｓ Ｂｅ
ｒｇｍａｎｎ，Ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｐｅ
ｐｔｉｎ，ａ Ｓｔａｂｌｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒ
ｅｃｕｒｓｏｒ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ５２：１１２−１１９，２００６）に記載される。

当該分野の技術水準において、上記プロカルシトニン（ＰＣＴ）測定は、細菌性敗血症
（閾値＞０．５ｎｇ／ｍＬ）を他の疾患原因から区別するための研究の目的について記載
される（ＥＰ０６５６１２１）。ＰＣＴはまた、上記研究が主に診断と関連している場合
に、既に診断されている肺炎の原因における異なる病因タイプ間を区別するために、肺炎
と関連する文献中に記載される（Ｐｒａｔ Ｃ，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ Ｊ，Ａｎｄｒｅｏ
Ｆ，Ｂｌａｎｃｏ Ｓ，Ｐａｌｌａｒｅｓ Ａ，Ｃｕｃｈｉｌｌｏ Ｆ，Ｒａｍｉｌ
Ｃ，Ｒｕｉｚ−Ｍａｎｚａｎｏ Ｊ，Ａｕｓｉｎａ Ｖ，プロカルシトニンおよびｎｅｏ
ｐｔｅｒｉｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｓｅ
ｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．５２（３）（２００６）
：ｐｐ１６９−１７７ならびにＭａｓｉａ Ｍ，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ Ｆ，Ｓｈｕｍ Ｃ
，Ｐａｄｉｌｌａ Ｓ，Ｎａｖａｒｒｏ ＪＣ，Ｆｌｏｒｅｓ Ｅ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ
Ｉ，Ｍａｓｉａ Ｍ，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ Ｆ，Ｓｈｕｍ Ｃ，Ｐａｄｉｌｌａ Ｓ，
Ｎａｖａｒｒｏ ＪＣ，Ｆｌｏｒｅｓ Ｅ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｉ、Ｃｈｅｓｔ １２
８（４）（２００５）：ｐｐ２２２３−２２３９、Ｂｏｕｓｓｅｋｅｙ Ｎ，Ｌｅｒｏｙ
Ｏ，Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｈ，Ｄｅｖｏｓ Ｐ，ｄ’Ｅｓｃｒｉｖａｎ Ｔ，Ｇｕｅｒｙ
Ｂ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ａｄ
ｍｉｓｓｉｏｎ ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｏｍｍｕｎｉｔ
ｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ａｎ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒ
ｅ ｕｎｉｔ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ３３（４）（２００５）：ｐｐ ２５７−６３）。
Ｚｈｏｕら（Ｚｈｏｕ ＣＤら Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｗｅｉ Ｚｈｏｎｇ Ｂｉｎｇ Ｊ
ｉ Ｊｉｕ Ｙｉ Ｘｕｅ．２００６ Ｊｕｎ，１８（６），３７０−２）によって記載
される研究において、ＰＣＴは、集中治療室における人工呼吸器関連肺炎（ｖｅｎｔｉｌ
ａｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）の初期診断のための診断マーカ
ーとして表される。ＰＣＴはまた、肺炎における診断マーカーとして記載されている（Ｐ
ｒａｔら．２００６（前出）およびＭａｓｉａ Ｍら ２００５（前出），Ｂｏｕｓｓｅ
ｋｅｙ Ｎら．２００５（前出）、Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ Ｍ，Ｍｏｒｇｅｎｔｈａ
ｌｅｒ ＮＧ，Ｓｏｌｚ Ｄ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｃ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ Ｒ，Ｈａｒｂａ
ｒｔｈ Ｓ，Ｔａｍｍ Ｍ，Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ａ，Ｍｕｌｌｅｒ
Ｂ，Ｐｒｏ−ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｓｅｖｅｒｉｔｙ
ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａ，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ １０（３）（２００６）：ｐｐ Ｒ９６）。さらに、抗
生物質治療を要する臨床的に関連する感染（細菌性肺炎を含む）が、ＰＣＴを用いて、そ
れぞれ、＞０．１ｎｇ／ｍＬかつ＞０．２５ｎｇ／ｍＬの閾値濃度において下気道の感染
（肺炎を含む）を有すると疑われている患者において検出されることが示された研究が存
在する（Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ Ｍ，Ｓｔｏｌｚ Ｄ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ Ｒ，Ｍ
ｕｌｌｅｒ Ｃ，Ｍｉｅｄｉｎｇｅｒ Ｄ，Ｈｕｂｅｒ ＰＲ，Ｚｉｍｍｅｒｌｉ Ｗ，
Ｈａｒｂａｒｔｈ Ｓ，Ｔａｍｍ Ｍ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｂ，Ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ
Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉ
ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７４（１）（２００６
），ｐｐ．８４−９３およびＣｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ Ｍ，Ｊａｃｃａｒｄ−Ｓｔｏｌ
ｚ Ｄ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ Ｒ，Ｇｅｎｃａｙ ＭＭ，Ｈｕｂｅｒ ＰＲ，Ｔａｍｍ
Ｍ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｂ，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｇｕｉｄｅ
ｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｕｓｅ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍ
ｅ ｉｎ ｌｏｗｅｒ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｃｌｕｓｔｅｒ−ｒａｎ
ｄｏｍｉｚｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ−ｂｌｉｎｄｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｔｒｉａ
ｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２１；３６３（９４０９）（２００４）：ｐｐ６００−６０７，Ｓｔ
ｏｌｚ Ｄ，Ｃｈｒｉｓｔ−Ｃｒａｉｎ Ｍ，Ｇｅｎｃａｙ ＭＭ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ
Ｒ，Ｈｕｂｅｒ ＰＲ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｂ，Ｔａｍｍ Ｍ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｖ
ａｌｕｅ ｏｆ ｓｉｇｎｓ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａ
ｌｕｅｓ ｉｎ ｌｏｗｅｒ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ
Ｗｋｌｙ ８；１３６（２７−２８）（２００６）：ｐｐ ４３４−４４０）。

しかし、コペプチンおよびプロカルシトニンのマーカー組み合わせは、記載されていな
い。
ＣＯＰＤに関する特定の臨床研究は、公知である（Ｓｏｌｅｒ−Ｃａｔａｌｕｎａ Ｊ
Ｊ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｇａｒｃｉａ ＭＡ，Ｒｏｍａｎ Ｓａｎｃｈｅｚ Ｐ，ら．
Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕ
ｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｈｏｒａｘ １００５；６０：９２５−９３１；
Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ Ｉｎｃａｌｚｉ Ｒ，Ｆｕｓｏ Ｌ，Ｄｅ Ｒｏｓａ Ｍ，ら．
Ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｏｒｔ
ａｌｉｔｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉ
ｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ １９９７；
１０：２７９４−２８００；Ｙｏｈａｎｎｅｓ ＡＭ，Ｂａｌｄｗｉｎ ＲＣ，Ｃｏｎｎ
ｏｌｌｙ ＭＪ． Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ １−ｙｅａｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｄｉｓｃｈａｒｇｅｄ ｆｒｏｍ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｏｌ
ｌｏｗｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓ
ｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ ２
００５；３４：４９１−４９６；Ａｌｍａｇｒｏ Ｐ，Ｂａｒｒｅｉｒｏ Ｂ，Ｏｃｈｏ
ａ ｄｅ Ｅｃｈａｇｕｅｎ Ａ，ら． Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｈｏｓｐ
ｉｔａｌ ｒｅａｄｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉ
ｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｉｏｎ ２００６；７３：３１１−３１７）。

しかし、危険性のある患者の初期および完全な検出が成功しないことが、以前に既知の
マーカーを使用する公知の診断方法の欠点であるので、危険性の層化は、不十分な程度に
のみ起こる。従って、本発明の根底にある１つの課題は、気道および肺の感染もしくは慢
性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法を開発することにあり、これは
、危険性のある患者の改善された検出を可能にする。

当該分野の技術水準において、上記マーカーの十分な感受性および／または特異性が一
般に達成されていないことは、さらに不利である。
従って、別の課題は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危
険性の層化のための方法を利用可能にすることにある。ここで少なくとも１種のマーカー
またはマーカーの組み合わせは、十分な感受性および特異性を実証する。

従って、本発明の課題は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／また
は危険性の層化のための方法を利用可能にすることである。

この課題は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層
化のための方法によって達成され、ここでプロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはその
フラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの測
定が行われる（本明細書以降：本発明に従う方法）。

驚くべきことに、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部
分ペプチド、好ましくは、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩは、気道および肺の
感染もしくは慢性疾患の診断のための優れた感受性および特異性を実証する。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法
であって、ここでプロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分
ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの測定が行われる、方法。
［態様２］
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の増大した危険性および／または不利な予後を有す
る患者を同定するための、態様１に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断
ならびに／または危険性の層化のための方法。
［態様３］
前記患者は、徴候性の患者および／または無徴候性の患者、特に、急患である、態様１
または２に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の
層化のための方法。
［態様４］
臨床的決定、特に、薬物療法、特に抗生物質によるさらなる処置および治療、特に、集中
医療または救急救命医療において行うための、ならびに前記患者の入院のための、態様
１〜３のいずれか１項に記載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／ま
たは危険性の層化のための方法。
［態様５］
前記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプ
チド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの測定が、各場合において、試験
されるべき患者においてプロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
、またはその部分配列の群と組み合わせて、行われる、態様１〜４のいずれか１項に記
載の気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための
方法。
［態様６］
前記診断は、予防のために、予後のために、早期認識および鑑別診断による認識のために
、重篤度の程度の評価のために、ならびに治療の過程にわたる予後の評価のために行われ
ることで特徴づけられる、態様１〜５のいずれか１項に記載の気道および肺の感染もし
くは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法。
［態様７］
前記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプ
チド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの、前記診断のためのカットオフ
（閾値）、６〜２０ｐｍｏｌ／Ｌ、特に、６〜１０ｐｍｏｌ／Ｌ、または前記予後のため
のカットオフ（閾値）、１０〜５０ｐｍｏｌ／Ｌ、特に、１０〜４０ｐｍｏｌ／Ｌは、有
意（特異的）であることで特徴づけられる、態様１〜６のいずれか１項に記載の方法。
［態様８］
さらに、炎症マーカーの群から選択される少なくとも１種の他のマーカーの測定が行われ
ることで特徴づけられる、態様１〜７のいずれか１項に記載の方法。
［態様９］
前記炎症マーカーは、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、例えば、インターロイキン（
例えば、ＩＬ−６）、および例えば、接着分子（例えば、ＶＣＡＭもしくはＩＣＡＭ）の
うちの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、態様１〜８の
いずれか１項に記載の方法。
［態様１０］
前記マーカーの並行測定または同時測定が行われることで特徴づけられる、態様１〜９
のいずれか１項に記載の方法。
［態様１１］
前記測定は、少なくとも１つの患者サンプルを使用して行われることで特徴づけられる、
態様１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［態様１２］
前記測定は、自動化分析デバイスを用いて、特に、Ｋｒｙｐｔｏｒによって行われること
で特徴づけられる、態様１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［態様１３］
前記測定は、迅速試験によって、特に、単一のパラメーター測定または複数のパラメータ
ー測定を用いて行われることで特徴づけられる、態様１〜１２のいずれか１項に記載の
方法。
［態様１４］
前記危険性の層化は、予後について、初期認識および鑑別診断による認識について、重篤
度の程度の評価のために、ならびに急性冠症候群の治療過程にわたる予後の評価のために
、行われることで特徴づけられる、態様１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［態様１５］
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための、プ
ロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コ
ペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ、およびおそらくさらなるマーカーの使用。
［態様１６］
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための、プ
ロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ならびにおそらくさらな
るマーカーとの組み合わせにおける、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラ
グメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの使用。
［態様１７］
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のためのキッ
トであって、該キットは、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントお
よび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ、ならびにおそらく
態様８または９のうちの１項に記載の他のマーカー、および補助物質を測定するための
検出試薬を含む、キット。
［態様１８］
態様１〜１４のいずれか１項に記載の方法を行うための診断デバイス。

図１は、プレ−プロバソプレシンのアミノ酸配列を示す。 図２は、ＣＡＰ／肺炎を有する患者の病院滞在と、入室時の測定されたコペプチン血漿値との間の関係を示す。これは、経時的な病院退院の確率として示される。入室時にコペプチン値＜４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者は、コペプチン値＞４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者と比較して、有意に短い病院滞在を有した。示された日数（ｄ）での患者数：コペプチン＜４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝１４０（０ｄ） ８８（５ｄ） ５４（１０ｄ） ２８（１５ｄ） １２（２０ｄ） １（２５ｄ） １（３０ｄ） ０（３５ｄ）コペプチン³４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝２７（０ｄ） ２３（５ｄ）１８（１０ｄ） １２（１５ｄ） ５（２０ｄ） ４（２５ｄ） １（３０ｄ） ０（３５ｄ）。 図３は、合併症の頻度（死亡、退院後の反復入院）と、上記入室時のコペプチン血漿値吐の間の関係を示す。これは、事象がない（事象から解放されている）時間として示される。事象は、死亡または最初の退院後の反復入院として定義される。入室時にコペプチン値＜４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者は、コペプチン値＞４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者より有意に低い頻度のこの事象を有した。示された日数（ｄ）での患者数：コペプチン＜４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝１４０（０ｄ） １３３（３０ｄ） １２９（６０ｄ） １２６（９０ｄ） １２３（１２０ｄ） １２０（１５０ｄ） １１５（１８０ｄ）コペプチン＞４０ｐｍｏｌ／Ｌ：ｎ＝２７（０ｄ） ２１（３０ｄ） １６（６０ｄ） １６（９０ｄ） １５（１２０ｄ） １３（１５０ｄ） １２（１８０ｄ）。

本発明の範囲内において、用語「気道および肺の感染」とは、特に、細菌、ウイルス、
真菌、もしくは原生動物によって引き起こされる感染、例えば、下気道感染（ＬＲＴＩ）
、気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心原性肺水腫（ｎｏｎ−ｃａｒ
ｄｉａｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｄｅｍａ）のような適応症を意味すると理解される。

さらに、下気道感染（ＬＲＴＩ）、気管支炎、腐敗性気管支炎、肺炎は、本発明によれ
ば、特に好ましい。肺炎、特に、市中肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＣＡＰ）、および下気道感染（ＬＲＴＩ）は、非常に好ましい
。

本発明の範囲内において、肺炎は、肺組織の急性疾患もしくは慢性疾患を意味すること
が理解され、そしてその感染は、細菌、ウイルスもしくは真菌、原性動物、希には、毒性
物質の吸入によっても、または免疫学的に引き起こされる。臨床医に関しては、肺炎は、
胸部Ｘ線で認められ得る少なくとも１種の浸潤物との組み合わせにおいて、種々の症状（
発熱もしくは低体温症、震え、咳、胸膜性胸痛（ｐｌｅｕｒｉｔｉｃ ｔｈｏｒａｘ ｐ
ａｉｎ）、増大した喀痰生成、増大した呼吸率、鈍い打診音、気管支性呼吸、耳近くの捻
髪音、胸膜摩擦音（ｐｌｅｕｒａｌ ｒｕｂｂｉｎｇ））の一群である（Ｈａｒｒｉｓｏ
ｎｓ Ｉｎｎｅｒｅ Ｍｅｄｉｚｉｎ｛Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ｝，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｎｆｒｅｄ Ｄｉｅｔｅｌ，Ｎｏｒｂ
ｅｒｔ Ｓｕｔｔｏｒｐ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｚｅｉｔｚ，ＡＢＷ Ｗｉｓｓｅｎｓ
ｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ ２００５）。

本発明の範囲内において、「肺および気道の慢性疾患」とは、間質性肺疾患および肺線
維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にＣＯＰＤ感染悪化、気管支喘息、特に、気管
支喘息の場合における感染悪化、気管支癌のような適応症であることが理解される。ＣＯ
ＰＤ、特に、ＣＯＰＤ感染悪化が特に好ましい。

本発明によれば、ＣＯＰＤとは、咳、増大した喀痰、およびストレス下での呼吸困難に
よって特徴づけられる慢性疾患の群をいう。慢性閉塞性気管支炎および肺気腫が主に言及
されるべきである。両方の疾患プロフィールが、呼息（ｅｘｈａｌａｔｉｏｎ）（呼気作
用（ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ））が特に妨げられることで特徴づけられる。ＣＯＰＤの主な
症状の口語的用語はまた、「喫煙による咳（ｓｍｏｋｅｒ’ｓ ｃｏｕｇｈ）」である。
本発明は、急性悪化の場合において特に有利である。

本発明によれば、用語「危険性の層化」とは、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の
より集中的な診断および治療／処置の目的で、より乏しい予後を有する患者、特に急患お
よび危険性のある患者を見いだすことを包含する。この目的は、最も有利な考えられる過
程を可能にする。従って、本発明に従う危険性の層化は、医薬、特に抗生物質を用いて、
気道および肺の感染もしくは慢性疾患の場合において考えられる有効な処置方法を可能に
する｛原文のまま−文中第１の部分では、単数形の直接目的語、この直接目的語に関連す
る関連文節においては複数形を受ける動詞｝。

この目的のために、本発明はまた、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の増大した危
険性および／または不利な予後を有する患者、特に、徴候的な患者および／または無徴候
性の患者の場合において、特に、急患の同定に関する。

救急救命医療および／または集中治療医療（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ−ｃａｒｅ ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ）の場合、特に、信頼性のある層化は、本発明に従う方法によって、特に、有利
な様式において、行われ得る。従って、本発明に従う方法は、迅速な治療成功をもたらし
、死亡の回避をもたらす臨床的決定を可能にする。このような臨床的決定はまた、本発明
によれば、上記患者の入院を包含する。

この理由が原因で、本発明はまた、臨床的決定（例えば、さらなる処置および治療を行
う目的で、薬物療法、特に抗生物質によって、好ましくは、集中治療医療もしくは救急救
命医療の時間が重要な状況において、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならび
に／または危険性の層化のための方法に関する。

従って、別の好ましい実施形態において、本発明に従う方法は、気道および肺の感染ま
たは慢性疾患の治療制御に関する。
本発明に従う方法の別の好ましい実施形態において、上記診断および／または危険性の
層化は、予後のため、初期認識および鑑別診断による認識のため、重篤度の程度の評価の
ため、ならびに治療の過程にわたる進行の評価のために行われる。

別の好ましい実施形態において、本発明は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患のイ
ンビトロ診断ならびに／または危険性の層化のための方法に関し、ここで上記マーカー、
プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド（特に、
コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ）の測定は、試験される患者に対して行われる
。しかし、コペプチンまたはそのフラグメントもしくは部分配列が特に好ましい。特に、
コペプチンは、インビトロ診断の目的で、血清および血漿中での特に優れた安定性を示す
（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，Ａｌｏｎｓｏ Ｃ．ら． Ａｓ
ｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｐｅｐｔｉｎ，ａ ｓｔ
ａｂｌｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ
ｏｆ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２００６；５２：１１２−１１９
）。

さらに、本発明は、上記実施形態のうちの１つによれば、気道および肺の感染および慢
性疾患の診断および／または危険性の層化のための方法、気道および肺の感染もしくは慢
性疾患の初期診断もしくは鑑別診断または予後のためのインビトロ診断のための方法に関
し、ここで上記症状の出現後、上記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそ
のフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの
６〜２０ｐｍｏｌ／Ｌのカットオフ（閾値）値は、診断および／または危険性の層化に対
して有意（特異的）である。さらに、好ましくは、上記症状の出現の２時間後に、６〜１
０ｐｍｏｌ／Ｌ、特に、９ｐｍｏｌ／Ｌのカットオフ（閾値）が好ましい。

さらに、本発明は、上記実施形態のうちの１つによれば、気道および肺の感染もしくは
慢性疾患の診断ならびに／または危険性の層化のための方法、あるいは気道および肺の感
染もしくは慢性疾患の初期診断もしくは鑑別診断または予後のための方法に関し、ここで
上記症状の出現後、上記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメ
ントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの１０〜５０
ｐｍｏｌ／Ｌのカットオフ（閾値）は、予後および／または危険性の層化に対して有意（
特異的）である。さらに、１０〜４０ｐｍｏｌ／Ｌのカットオフ（閾値）が好ましい。

これに基づいて、本発明に従うこれらの方法は、有利なことには、感受性である。
本発明に従う方法の一実施形態において、体液、特に血液、必要に応じて、全血もしく
は血清もしくは入手可能な血漿が試験されるべき患者から採取され、上記診断は、インビ
トロで／エキソビボで（すなわち、ヒトもしくは動物の身体の外で）行われる。上記マー
カープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特
に、コペプチンおよびニューロフィジンＩＩの測定に基づいて、気道および肺の感染もし
くは慢性疾患に対する優れた感受性および特異性が達成され、そして上記診断または危険
性の層化は、少なくとも１種の患者サンプル中に存在するその量を使用して行われ得る。
しかし、上記マーカーコペプチン（ｐｒｏＡＶＰの安定なフラグメントまたはプレ−プロ
バソプレシン）またはそのフラグメントもしくは部分配列が特に好ましい。

本発明の範囲内において、「プロバソプレシン」とは、プレ−プロバソプレシンから得
られ得るヒトタンパク質もしくはポリペプチドであると理解され、そして上記プレ−プロ
バソプレシンの範囲内のアミノ酸２９−１６４（ＷＯ２００６／０１８３１５および図１
もまた参照のこと）、およびそれから得られ得るフラグメントもしくは部分ペプチド、特
に、コペプチン（フラグメント：アミノ酸１２６−１６４（３９アミノ酸配列：ＡＳＤＲ
ＳＮＡＴＱＬ ＤＧＰＡＧＡＬＬＬＲ ＬＶＱＬＡＧＡＰＥＰ ＦＥＰＡＱＰＤＡＹ）も
しくはニューロフィジンＩＩ（フラグメント：プレ−プロバソプレシンのアミノ酸３２−
１２４（９３アミノ酸配列：ＡＭＳＤＬＥＬＲＱＣ ＬＰＣＧＰＧＧＫＧＲ ＣＦＧＰＳ
ＩＣＣＡＤ ＥＬＧＣＦＶＧＴＡＥ ＡＬＲＣＱＥＥＮＹＬ ＰＳＰＣＱＳＧＱＫＡ Ｃ
ＧＳＧＧＲＣＡＡＦ ＧＶＣＣＮＤＥＳＣＶ ＴＥＰＥＣＲＥＧＦＨ ＲＲＡ）を含む。
さらに、本発明に従うこれらポリペプチドは、翻訳後修飾（例えば、グリコシル化、脂質
化、もしくは誘導体化を示し得る。

別の実施形態において、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントお
よび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの測定は、さらなる
マーカー、具体的に好ましくは、気道および肺の感染もしくは慢性疾患を既に示すものを
用いてさらに行われ得る。

この理由が原因で、本発明は、上記測定が、試験されるべき患者において、炎症マーカ
ーの群から選択される少なくとも１種のさらなるマーカーでさらに実施される、本発明に
従う方法の一実施形態に関する。

本発明によれば、上記炎症マーカーは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、サイトカイン
（例えば、ＴＮＦ−α）、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−６）、例えば、プ
ロカルシトニン（１−１１６、３−１１６）、ならびに接着分子（例えば、ＶＣＡＭもし
くはＩＣＡＭ）の群から選択される少なくとも１種のマーカーから選択され得る。

特に好ましい実施形態において、本発明は、生体マーカー、具体的には、プロバソプレ
シン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンも
しくはニューロフィジンＩＩと、プロカルシトニン（１−１１６、３−１１６）および／
またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の群との特に有利な組み合わせに関する。

この理由が原因で、本発明は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患のインビトロ診断
ならびに／または危険性の層化のための方法に関し、ここで上記マーカープロバソプレシ
ン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもし
くはニューロフィジンＩＩの測定は、試験されるべき患者において、各場合において、プ
ロカルシトニン（１−１１６、３−１１６）もしくはその部分配列と組み合わせて行われ
る。繰り返すと、ニューロフィジンＩＩ、コペプチンおよびプロカルシトニンの組み合わ
せは特に好ましく、特に、コペプチンおよびプロカルシトニンの組み合わせが好ましい。
これら述べられた生体マーカー組み合わせは、特に有利な様式で相乗効果を実証し、診断
に対して改善された特異性および感受性がもたらされる。

本発明の範囲内において、「プロカルシトニン」とは、出願人のＥＰ０６５６１２１、
ＥＰ１１２１６００、およびＤＥ１００２７９５４Ａ１に記載されるように、１−１１６
アミノ酸もしくは２―１６アミノ酸（ＰＣＴ ２−１１６）もしくは３−１１６アミノ酸
（ＰＣＴ ３−１１６）のアミノ酸配列を有するヒトタンパク質またはポリペプチドであ
ると理解される。さらに、本発明に従うプロカルシトニンは、翻訳後修飾（例えば、グリ
コシル化、脂質化、または誘導体化）を実証し得る。さらに、プロカルシトニンの部分配
列またはフラグメントはまた、含められる。

本発明の別の実施形態において、本発明に従う方法は、上記マーカーの並行測定または
同時測定（例えば、９６穴以上を有するマルチタイタープレート）によって、インビトロ
診断の範囲内で行われ得る。ここで上記測定は、少なくとも１名の患者のサンプルに対し
て行われる。

さらに、本発明に従う方法およびその測定は、自動化分析デバイスを用いて、特に、Ｋ
ｒｙｐｔｏｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｒｙｐｔｏｒ．ｎｅｔ／）を用いて行われ得る
。

別の実施形態において、本発明に従う方法およびその測定は、単一のパラメーター測定
を使用するかまたは複数のパラメーター測定を使用するかに関わらず、迅速な試験（例え
ば、側方流試験（ｌａｔｅｒａｌ ｆｌｏｗ ｔｅｓｔ））によって行われ得る。特に好
ましい実施形態において、これは、救急救命時診断における使用に適した自己試験もしく
はデバイスである。

さらに、本発明は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険
性の層化のための、ならびに／あるいは気道および肺の感染もしくは慢性疾患の初期診断
もしくは鑑別診断のためのインビトロ診断または気道および肺の感染もしくは慢性疾患の
予後のための、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペ
プチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩの使用に関する。

特定の実施形態において、本発明は、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断なら
びに／または危険性の層化のための、各場合における、プロカルシトニン（１−１１６、
３−１１６）またはその部分配列との組み合わせにおける、プロバソプレシン（ｐｒｏＡ
ＶＰ）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロ
フィジンＩＩの使用に関する。

本発明に従う使用は、必要に応じて、少なくとも１種の他の適切なマーカー（「パネル
」もしくは「クラスター」といわれる）とともに行われ得る。
別の課題は、本発明に従う方法を行うための対応する診断デバイスを利用可能にするこ
とである。

本発明の範囲内において、このような診断デバイスは、アレイもしくはアッセイ（例え
ば、免疫アッセイ、ＥＬＩＳＡなど）、最も広義において、本発明に従う方法を行うため
のデバイスであることが特に理解される。

本発明はさらに、気道および肺の感染もしくは慢性疾患の診断ならびに／または危険性
の層化のためのキットに関し、これらのキットは、上記プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ
）またはそのフラグメントおよび部分ペプチド、特に、コペプチンもしくはニューロフィ
ジンＩＩを測定するための検出試薬、およびおそらく上記で言及されるさらなるマーカー
を含む。このような検出試薬は、例えば、抗体などを含む。

以下の実施例および図面は、本発明のより詳細な例示を果たすが、本発明をこれら実施
例および図に限定することはない。

実施例１
血液サンプルを、呼吸窮迫の主な症状を有する、病院の救急救命室に来た患者から、初
期評価（ｉｎｉｔｉａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）の間に採取した。
試験被験体の数：１６７
サンプル採取、生体マーカー分析：
血液サンプルを、標準血清モノベット（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ）によって採取した。２０
〜４０分間の凝固時環の後、２０００ｇで１５分間、遠心分離を行った；その後の血清分
離を、デカントすることにより行った。上記血清サンプルを、さらに使用するときまで−
２０℃で保存した。

Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒら（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，
Ａｌｏｎｓｏ Ｃ，ら Ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ
ｃｏｐｅｐｔｉｎ， ａ ｓｔａｂｌｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ
ｔｈｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｏｆ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ， Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ
２００６； ５２：１１２−１１９）に従うコペプチンアッセイ。
検出限界：１．７ｐｍｏｌ／Ｌ。

急性の悪化（事象）の場合のＣＯＰＤ：
コペプチン、ＣＲＰ、およびプロカルシトニンは、１４日後または６ヶ月後に有意に増
大することを測定することが可能であった。

１６７人の患者（年齢（平均）７０歳）のコペプチン値を研究した。上記患者は、現存
のＣＯＰＤの急性悪化が原因で救急救命室に来た。上記患者を、入室の１４日後、および
６ヶ月後に、彼らの肺機能に関して臨床的に試験した。表１は、救急救命室に入室した際
の上記患者の臨床パラメーターの全体像を示す。

多変量分析（ｐ＝０．００６、コックス回帰分析）において、上記測定されたコペプチ
ン値は、年齢、現存の併存疾患、低酸素血、および制限された肺機能とは無関係に、乏し
い臨床経過の予測変数であった。入室時に４０ｐｍｏｌ／Ｌ以上のコペプチン値を有した
患者のうちの４４％において、成功裏の長期治療を達成することが可能であるに過ぎなか
った。これとは対照的に、４０ｐｍｏｌ／Ｌ未満のコペプチン値を有した患者のうちの８
２％において成功を達成することが可能であった（ｐ＜０．０００１）。

このことから、コペプチンは、ＣＯＰＥ（および他の肺疾患）を有する患者の場合にお
いて、不利な臨床経過の予後マーカーを表すことが明らかになっている。コペプチンは、
初期時点で、彼らの現存する肺疾患に対して特に集中治療を要する患者を同定することが
できた。

表２ならびに図２および図３は、詳細にその状況を説明する。

Claims (16)

1. 肺炎又は市中肺炎（ＣＡＰ）の診断ならびに／または危険性の層化のためのインビトロ測定方法であって、ここで体液サンプル中におけるプロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）、コペプチン、またはニューロフィジンＩＩを測定する方法。
2. 肺炎又は市中肺炎（ＣＡＰ）の増大した危険性および／または不利な予後を有する患者の診断ならびに／または危険性の層化のための、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者は、徴候性の患者および／もしくは無徴候性の患者、または急患である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記診断ならびに／または危険性の層化が、臨床的決定、薬物療法、抗生物質によるさらなる処置および治療、集中医療または救急救命医療において行うため、ならびに前記患者の入院のために行うものであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、ここでマーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）、コペプチンまたはニューロフィジンＩＩの測定が、試験されるべき患者において、プロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、またはその部分配列の群と組み合わせて行う、方法。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記診断が予防のために、予後のために、早期認識および鑑別診断による認識のために、重篤度の程度の評価のために、ならびに治療の過程にわたる進行の評価のために行うことで特徴づけられる、方法。
7. 前記マーカープロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）、コペプチンまたはニューロフィジンＩＩの、診断のためのカットオフ（閾値）については６〜２０ｐｍｏｌ／Ｌもしくは６〜１０ｐｍｏｌ／Ｌが、または予後のためのカットオフ（閾値）については１０〜５０ｐｍｏｌ／Ｌまたは１０〜４０ｐｍｏｌ／Ｌが有意（特異的）であることで特徴づけられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. さらに、炎症マーカーの群から選択される少なくとも１つのマーカーの測定を行う、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記炎症マーカーは、サイトカイン、ＴＮＦ−α、インターロイキン、ＩＬ−６、接着分子、ＶＣＡＭ、およびＩＣＡＭのうちの少なくとも１種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項８に記載の方法。
10. 前記マーカーの並行測定または同時測定を行うことで特徴づけられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記測定を、少なくとも１つの患者サンプルを使用して行うことで特徴づけられる、請求項１０に記載の方法。
12. 前記測定を、迅速試験によって、または単一のパラメーター測定もしくは複数のパラメーター測定を用いた迅速試験によって行うことで特徴づけられる、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記危険性の層化を、予後について、初期認識および鑑別診断による認識について、重篤度の程度の評価のために、ならびに治療過程にわたる予後の評価のために、行うことで特徴づけられる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 肺炎又は市中肺炎（ＣＡＰ）の診断ならびに／または危険性の層化のためのインビトロ測定における、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）、コペプチンまたはニューロフィジンＩＩ、および適切な少なくとも１つのさらなるマーカーの使用。
15. 肺炎又は市中肺炎（ＣＡＰ）のインビトロ診断ならびに／または危険性の層化のための測定における、プロカルシトニンおよび／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ならびに適切な少なくとも１つのさらなるマーカーとの組み合わせにおける、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）、コペプチンまたはニューロフィジンＩＩの使用。
16. 肺炎又は市中肺炎（ＣＡＰ）の診断ならびに／または危険性の層化のためのキットであって、該キットは、プロバソプレシン（ｐｒｏＡＶＰ）、コペプチンもしくはニューロフィジンＩＩ、ならびに請求項８または９のうちの１項に記載の他のマーカーを測定するための検出試薬、および補助物質を含む、キット。

Images