JP2015514784A - 化合物の調製のための中間体及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年4月23日に出願された米国仮出願番号61/637170号の利益を主張し、参照によりその全文が本明細書中に援用される。
I
の5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]並びにその立体異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩に関する。式Iの5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンは、CHK1阻害剤として使用可能な化合物を調製するための方法における中間化合物として有用であり得る。
用語「含む(comprise)」、「含んでいる(comprising)」、「含む(include)」、「含んでいる(including)」及び「含む(includes)」は、本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、定められた特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するが、一つ又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はその群の存在又は追加を除外しない。
本発明による中間体は、例えば国際公開第2009/140320号に記載されるようなCHK1及び/又はCHK2を阻害する、特定の置換ピロロ[2,3−b]ピリジン及びその薬学的製剤の調製において有用であり得る。これらの化合物は、CHK1及び/又はCHK2により調節される疾病、状態及び/又は疾患の治療において潜在的に有用である。
ここに記載される化合物は、不斉又はキラル中心を含み、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ここに記載される式IからXIの化合物の全ての立体異性体形態(ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含むが、これらに限定されない)が、本発明の一部を形成すると意図される。加えて、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を含む。ここで示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない場合、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の配置を表す中黒楔又は破線により明記される場合、その立体異性体は、そのように明記され、定義される。
I
の5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]並びにその立体異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩に関する。
II
の4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを臭素化する工程を含む方法において調製することができる。
(a)式III
III
の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンをニトロ化し、式II
II
の4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得る工程と、
(b)式IIの4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを臭素化し、式Iの5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得る工程と
を含む。
IV
[上式中、
Aは、直接結合又はCRaRbから選択され;
R2は、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、飽和又は部分的不飽和C3−C6シクロアルキル、フェニル、飽和又は部分的不飽和の4から6員複素環式、5又は6員ヘテロアリール、8から10員二環式アリール、8から10員二環式複素環式、及び8から10員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、そのアルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環式、ヘテロアリール及びアリールは、OH、CN、ハロゲン、オキソ(フェニル、アリール又はヘテロアリール上ではないものを除く)、CF3、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−SO2R1、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、NReRf及びフェニルから選択される一つ又は複数の基で置換されていてもよく、ここで、そのフェニルは、OH、CN、ハロゲン、CF3、C1−C3アルキル、−O(C1−C3アルキル)、及びNRgRhから選択される一つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R3及びR4は、水素又はOH、F、−O(C1−C3アルキル)若しくはC3−C6シクロアルキルで置換されていてもよいC1−C4アルキルから独立して選択され、又は、
R3及びR4は、それに結合する原子とともに、5又は6員環を形成し;
R5は、水素及びCH3から選択され、又は、
AはCRaRbであり、Ra及びRbは水素であり、並びに、R3及びR5は、それに結合する原子とともに5又は6員環を形成し;
R6は、水素、F、OH、−OCH3、C1−C3アルキル及びシクロプロピルから選択され、又は、
Aは直接結合であり、R6aは水素であり、並びに、R3及びR6は、それに結合する原子とともに、5又は6員環を形成し;
R6aは水素、F、OH及びCH3から選択され;
R7は水素であり、又は
AはCRaRbであり、並びに、R3及びR7は、それに結合する原子とともに、5又は6員環を形成し;
Raは水素であり、
R4及びRbは存在せず、並びに、R3及びRaは、それに結合する原子とともに5又は6員芳香環を形成し;
Rbは、水素であるか又は存在せず;
Rc及びRdは、独立して選択された水素及びC1−C3アルキルであり、又は、
Rc及びRdは、それに結合する原子とともに、5又は6員環を形成し;
Re及びRfは、独立して選択された水素及びC1−C3アルキルであり;
Rg及びRhは、水素及びC1−C3アルキルから独立して選択され;
RiはC1−C3アルキルであり;並びに、
pは0、1、2、又は3である]の化合物を調製するための方法において、出発物質又は中間体として使用することができる。
(a)式I
I
の化合物を還元し、
式V
V
の化合物を得る工程と;
(b)式Vの化合物を式VI
VI
[上式中、R2は上記で定義された通りである]
の化合物と反応させ、
式VII
VII
[上式中、R2は上記で定義された通りである]
の化合物を得る工程と;
(c)標準SNAr反応条件下で、式VIIの化合物を式VIII
VIII
[上式中、A、R3、R5、R6、R6a、R7及びpは、上記で定義された通りであり、PGはアミン保護基である]
の化合物と反応させ、
式IX
IX
[上式中、A、R2、R3、R5、R6、R6a、R7及びpは、上記で定義された通りである]
の化合物を得る工程と;
(d)式IXの化合物を脱保護し、式IV
IV
[上式中、R4は上記で定義された通りである]
の化合物を得る工程と
を含む方法に従って、調製することができる。
(a)標準SNAr反応条件下で、式I
I
の化合物と
式VIII
VIII
[上式中、A、R3、R5、R6、R6a、R7及びpは、上記で定義された通りであり、PGはアミン保護基である]
の化合物を反応させ、
式X
x
[上式中、A、R2、R3、R5、R6、R6a、R7及びpは、上記で定義された通りである]
の化合物を得る工程と;
(b)式Xの化合物を還元し、式XI
XI
の化合物を得る工程と;
(c)式XIの化合物を式VI
[上式中、R2は上記で定義された通りである]
の化合物と反応させ、
式IX
IX
[上式中、R2は上記で定義された通りである]
の化合物を得る工程と;
(d)式IXの化合物を脱保護し、式IV
IV
[上式中、R4は、上記で定義された通りである]
の化合物を得る工程と
を含む方法に従って、調製することができる。
ここに記載される式IからXIの化合物の調製方法において、反応生成物を互いに、及び/又は出発物質から分離することは有益であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な技法により、分離され、及び/又は所望程度の均質性に精製される(以降、分離されると称する)。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、任意の数の方法、例えば逆相及び順相、サイズ排除、イオン交換、高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置、小規模分析用、擬似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技法を含む可能性がある。
式IVの化合物は、治療される疾患に適した任意の好都合な経路で投与され得る。適切な経路としては、経口、非経口(例えば皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外)、経皮、直腸、鼻、局所(頬及び舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内を含む。
式IVの化合物は、一つ又は複数の式IVの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与することにより、疾病又は状態を治療又は予防するために使用することができる。一実施態様において、ヒト患者は、CHK1活性を検出可能に阻害する量の式IVの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを用いて治療される。
ここに記載される式IVの化合物並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩は、単独で、又は治療用の他の治療剤と併用して、利用し得る。式IVの化合物は、一つ又は複数の追加の薬剤、例えば異なる作用機序により働く抗炎症性化合物と併用して使用することができる。薬学的併用製剤又は用量投与レジメンの第2の化合物は、それらが互いに悪影響を及ぼさないよう、好ましくは、式IVの化合物と相補的な活性を有する。そのような分子は、意図される目的に有効な量で組み合わされて、適切に存在する。化合物は、単一の薬学的組成物として一緒に、又は別々に投与され得るが、別々に投与される場合、これは、同時に、又は任意の順序で逐次的に起こり得る。このような逐次投与は、時間間隔が短くてもよいし、又は時間間隔が隔たってもよい。
工程1:濃硫酸(150mL)に4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50.0g)を分けて添加し、その間、混合物の内部温度を10℃以下に保った(注:添加時に発熱する)。濃硝酸(30.0mL)と濃硫酸(60.0mL)の混合物をゆっくりと添加し、その間、混合物の内部温度を10℃以下に保った(注:添加時に発熱する)。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。冷水(750mL)をゆっくりと添加し、その間、内部温度を20℃以下に保った(注:添加時に発熱する)。得られた固体を濾過により収集し、pH7のバッファー溶液、水、次いで、アセトニトリルで洗浄した。生成物を濾過により収集し、真空オーブン内で50℃で一晩乾燥させ、 52g(収率92%)の4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ13.5 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.2Hz, 1H).13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ148.0, 145.7, 134.7, 132.5, 127.2, 120.9, 110.0.HRMS:C7H3ClN3O2 [M-H]-についての算出値:199.9919、実測値:199.9921。
Claims (10)
- 式I
I
の5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、並びにその立体異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩。 - 式II
II
の4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを臭素化し、式I
I
の5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得る工程を含む、式Iの5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを調製するための方法。 - 臭素化が有機酸の中から選択される溶媒を使用して実施される、請求項2に記載の方法。
- 有機酸が酢酸である、請求項3に記載の方法。
- 臭素化が臭素、ピリジニウムトリブロミド、ピリジニウムジクロロブロマート、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン、テトラブロモシクロヘキサジエノン又はN−ブロモスクシンイミド(NBS)から選択される臭素化剤により実施される、請求項2から4の何れか一項に記載の方法。
- 臭素化剤がN−ブロモスクシンイミド(NBS)である、請求項5に記載の方法。
- (a)式III
III
の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンをニトロ化し、式II
II
の4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得る工程と、
(b)式IIの4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを臭素化し、式Iの5−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得る工程とを含む、請求項2から6の何れか一項に記載の方法。 - ニトロ化が硝酸から選択されるニトロ化剤を使用して実施される、請求項7に記載の方法。
- ニトロ化が酸性条件下で実施される、請求項8に記載の方法。
- ニトロ化が硫酸の存在下で実施される、請求項9に記載の方法。
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