JP2015502552A - C型肝炎ウイルスによる感染の検出方法 - Google Patents
C型肝炎ウイルスによる感染の検出方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
C型肝炎ウイルスによる感染は、特に、輸血時において、長い間認識されてきた厄介な健康問題である。
本発明者らは、HCV感染を検出するためのさらにより有益な方法を提案する。
定義
本明細書では、用語「C型肝炎ウイルス」または「HCV」は、C型肝炎に関するウイルスの全ての株、全てのタイプ、サブタイプおよび遺伝子型を包含する。本発明の方法は、実際に、その起源およびその遺伝子型に関わらず、いずれのHCV感染をも検出することを目的とする。これには、特に、ヨーロッパ、米国、日本などに蔓延しているウイルスの周知のタイプおよびサブタイプ(すなわち、6種類の主要な遺伝子型:1、2、3、4、5、6およびそれらのサブタイプ1a、1b、3aなど)が含まれる。Stuyverら(1994);Bukh(1995)。HCVキャプシドタンパク質は、配列番号:1:
1 mstnpkpqrk tkrntnrrpq dvkfpgggqi vggvyllprr gprlgvratr ktsersqpr
61 rrqpipkarq pegrawaqpg ypwplygneg mgwagwllsp rgsrpswgps dprrrsrnlg
121 kvidtltcgf adlmgyiplv gaplggaara lahgvrvled gvnyatgnlp gcsfsiflla
181 llscltipas a
の191個のアミノ酸のタンパク質である。
本発明で用いられる抗体は、抗原の特異的な抗体であり、このため、モノクローナル抗体または単一特異性ポリクローナル抗体であり、すなわち、1つのエピトープのみを特異的に認識するものである。
1MSTNPKPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGG 34 YLLPRRGPRL
のペプチドである。
6KPQRKTKRNTNRRPQDVKFPGGGQIVGGG 34 YLL37
のペプチドである。
本発明の方法は、生物学的試料中に存在するHCVキャプシドタンパク質および前記キャプシドタンパク質に対する抗体の同時検出を特徴とし、前記方法は、a)前記生物学的試料を、前記キャプシドタンパク質に対する捕捉抗体、および前記試料中に存在する抗キャプシドタンパク質抗体を捕捉することができる捕捉抗原と接触させ;b)前記混合物を、抗原抗体複合体の形成を可能にする条件でインキュベートし;c)適宜、捕捉されたキャプシドタンパク質に結合することができる標識された検出抗体を用いて、および/または適宜、捕捉されたキャプシドに対する抗体に結合することができる標識された検出抗原を用いて、形成された抗原抗体複合体を検出することを特徴とする。
本発明の方法による生物学的試料中のHCV感染の検出に有用であるキットおよび試薬は、多くの生物学的試料に適用可能な本発明の簡便な実際の適用を提供しうる。
a1)多くてもアミノ酸1〜アミノ酸44のHCVキャプシドに由来する抗原フラグメントを含むか、またはからなるペプチドである捕捉抗原(前記抗原フラグメントは、i)34位におけるアミノ酸の少なくとも1つの点変異を有するHCVキャプシドタンパク質のアミノ酸6〜37の配列、またはii)これらの相同配列を含み、またはからなる);
a2)好ましくは、タンパク質NS3、NS4、および/またはNS5のいずれかまたは全てを含む抗非構造タンパク質抗体の捕捉抗原、
b)HCVキャプシドタンパク質に対する捕捉抗体(前記捕捉抗原および前記捕捉抗体は、固相上に固定されている);ならびに
c1)標識された検出抗体、
c2)多くてもアミノ酸1からアミノ酸44のHCVキャプシドに由来する抗原フラグメントを含み、またはからなるペプチドである抗原フラグメントを含み、またはである抗免疫グロブリン抗体が含まれ、あるいは、適宜、標識された検出抗原が含まれていてもよい(前記抗原フラグメントは、i)33〜36位における少なくとも1つのアミノ酸の点変異を有するHCVキャプシドタンパク質のアミノ酸6〜37の配列またはii)前記配列の相同配列を含み、またはからなる)。
アッセイプロトコールの材料:
1)選択した固相:Nunc(デンマーク)のMaxisorpマイクロプレート。
2)抗キャプシドモノクローナル抗体−ビオチン抱合体(「acm−POD」):ペルオキシダーゼで標識した抗キャプシドモノクローナル抗体の抱合体、Acm2は、特許出願EP0752102に記載のプロトコールに従って調製する。別の抗キャプシドモノクローナル抗体であるAcm1もまた用いる。
3)マウス抗IgG(Fc)ヒトポリクローナル抗体−POD抱合体:この抱合体は、米国のJackson Immunoserch Laboratoriesから取得する(間接ELISA型)。ビオチン標識キャプシドペプチド抱合体(サンドウィッチ型)。
4)本発明によるプロトコールの第1および第2ステップのための希釈剤:
第1ステップのための希釈剤:0.25%でIGEPAL CA 630(Sigma)を加えたpH6.7のTris緩衝液、NaCl 0.05M。
第2ステップのための希釈剤:20%のグリセロール中のpH6.7のクエン酸緩衝液(50mM)。
5)発色溶液:発色溶液は、
5a)基質緩衝液:0.015%でH2O2および4%でジメチルスルホキシド(DMSO)(PROLABO)を含有するpH4.0のクエン酸(0.075M)および酢酸ナトリウム(0.1M)の溶液、および
5b)色素原:テトラメチルベンジジン(TMB)(8mM)を含有する溶液(Sigma)
からなった。
試料(血清または血漿)中のC型肝炎ウイルスのキャプシド抗原および抗体(抗キャプシドおよび抗NS3、NS4)の同時検出のためのプロトコール
感作溶液を最初に:
緩衝液Tris0.5M、pH7.4中で
・HCV抗原の混合物:配列番号:2を含む変異の入ったペプチドCHx−1−44(G34)(キャプシド)、ならびに非構造領域NS3(AA1192−1657)およびNS4(AA1694−1735)から選択されるクローンから大腸菌によって産生された2種類の組み換えタンパク質、ならびに
・抗キャプシドモノクローナル抗体(Acm1)
を用いて調製する。
ペルオキシダーゼで標識した抗キャプシドモノクローナル抗体Acm2を含有する100μlの第1ステップのための希釈剤、続いて50μlの前記試料(血清または血漿)を各ウェルに連続して分配する。
閾値は、ROC(受信者動作特性)曲線(BerckおよびSchultz(1986))を用いて、特異性および感度についてのデータの統計学的解析後に決定した。
市販品として入手可能なセロコンバージョン試料の3つのパネルPHV905、907および914(すなわち、HCV感染後またはセロコンバージョン中の2人の患者から取得した血清または血漿の2種類の連続試料)(Seracare Life Sciences/BBI Diagnostics,米国)を、サンドウィッチプロトコールに従って試験した。次いで、キャプシドペプチド1−44G34(配列番号:2)をビオチンで標識し、該複合体をストレプトアビジン−ペルオキシダーゼで視覚化した。よって、単一の抗キャプシド検出である。
異なる特異性を有する9個の商業的に利用可能なセロコンバージョンパネル(米国のSeracare Life Sciences/BBI;米国のImpath)は、指示プロトコールによる本発明に従うアッセイを用いて試験し、その結果を一連の商業的に利用可能な試験で比較した。この比較は、RNA検出(PCRアッセイ)と比較した検出における遅延日数を説明する。よって、最小の合計を示すキットは、早期検出について最高の効能を付与するものである。これらのパネルは、HCVウイルスのNS3タンパク質およびキャプシドに対する抗原および/または抗体に陽性であることが見出される(Ortho Clinical Diagnostics社によって市販されるRIBA試験によって行われる特徴付け)。
表2:
- Atherton et al. (1989) "Solid phase peptide synthesis, a practical approach", IRL Press,, Oxford University Press, pp. 25-34
- Bukh, Semin. Liver Dis. (1995) 15: 41-63;
- Maiolini et al., (1978) Journal of Immunological Methods, 20, pp. 25-34
- Merrifield (1963) J. Amer. Chem. Soc,, 85, pp. 2149-2154
- Sheppard, in "Peptides 1971", Nesvadba H (ed.) North Holland, Amsterdam, p. 111
- Stuyver et al. (1994), P. N. A. S. USA, 91, pp. 10134-10138
Claims (20)
- 生物学的試料中のC型肝炎ウイルス(HCV)による感染のインビトロ検出方法であって、生物学的試料中に存在するHCVキャプシドタンパク質および前記キャプシドタンパク質に対する抗体の同時検出を特徴とし、a)生物学的試料を、前記キャプシドタンパク質に対する捕捉抗体および前記試料中に存在する抗キャプシドタンパク質抗体を捕捉することができる捕捉抗原と接触させ;b)前記混合物を、抗原抗体複合体の形成を可能にする条件でインキュベートし;c)形成された抗原抗体複合体を検出し(捕捉されたキャプシドタンパク質に結合することができる標識された検出抗体を適宜用いてもよく、および/または捕捉されたキャプシドに対する抗体に結合することができる標識された検出抗原を適宜用いてもよい);前記捕捉抗原は、多くてもアミノ酸1からアミノ酸44のHCVキャプシドに由来する抗原フラグメントを含み、またはからなるペプチドであり、前記抗原フラグメントは、i)HCVキャプシドタンパク質のアミノ酸6から37であって、33〜36位における少なくとも1つのアミノ酸の点変異を有するもの、またはii)これらの相同配列を含み、またはからなることを特徴とする方法。
- 捕捉抗原が、アミノ酸34の点変異を有するペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 捕捉抗原が、HCVキャプシドタンパク質の配列1〜44からなり、34位におけるアミノ酸の点変異を有するペプチドである、請求項2に記載の方法。
- 34位におけるアミノ酸が、グリシン残基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記捕捉抗体および前記捕捉抗原が、固相上に固定されているものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記固相が、キャプシドではないHCVタンパク質、好ましくは、NS3またはNS4に由来する少なくとも1つの抗原をさらに含むものである、請求項5に記載の方法。
- 検出抗体が、抗原抗体複合体が形成した後に混合物に加えられるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 検出抗体および/または検出抗原が、捕捉抗体および捕捉抗原と同時に生物学的試料と接触されるものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 多くてもアミノ酸1〜アミノ酸44のHCVキャプシドに由来する抗原フラグメントを含むか、またはからなるペプチドであって、前記抗原フラグメントが、HCVキャプシドタンパク質のアミノ酸6〜37からの配列を含み、またはからなり、33〜36位における少なくとも1つのアミノ酸の点変異を有するもの、あるいはii)これらの相同配列である、ペプチド。
- アミノ酸34の点変異を有する、請求項9に記載のペプチド。
- HCVキャプシドタンパク質の配列1〜44からなり、34位におけるアミノ酸の点変異を有する、請求項10に記載のペプチド。
- 34位におけるアミノ酸が、グリシン残基である、請求項9〜11のいずれか1項に記載のペプチド。
- N末端でスペーサーに共有結合された請求項9〜12のいずれか1項に記載のペプチドを含む、抱合されたペプチド。
- 前記スペーサーが、C−Hx(式中、Cは、システインであり、Hxは、6−アミノヘキサン酸である)である、請求項13に記載の抱合されたペプチド。
- 請求項9〜12のいずれか1項に記載のペプチドが、それ自体に共有結合しているか、またはスペーサーを介して運搬分子を有している、請求項13または14に記載の抱合されたペプチド。
- 抗HCVキャプシド抗体の捕捉抗原として、請求項9〜12のいずれか1項に記載のペプチドを含む、生物学的試料中のHCVウイルスによる感染を検出するために有用なキット。
- 捕捉抗原の他に、生物学的試料中に存在し、前記捕捉抗原と複合体を形成する前記抗HCV抗体を検出する手段を含み、前記検出手段が、好ましくは、標識された抗免疫グロブリンまたは抗アイソタイプ抗体である、請求項16に記載のキット。
- a1)請求項9〜12のいずれか1項に記載のペプチドである抗HCVキャプシド抗体の捕捉抗原;
a2)好ましくは、非構造タンパク質NS3、NS4、および/またはNS5のいずれかまたは全てを含む抗非構造タンパク質抗体の捕捉抗原、
b)HCVキャプシドタンパク質に対する捕捉抗体(前記捕捉抗原および前記捕捉抗体は、固相上に固定されている);ならびに
c1)標識された検出抗体,
c2)請求項9〜12のいずれか1項に記載のペプチドである抗免疫グロブリン抗体または適宜標識されていてもよい検出抗原
を含む、請求項16または17に記載のキット。 - 固相上に固定されたキャプシドタンパク質の天然エピトープ33−36に対する抗HCVキャプシド抗体の捕捉抗体、ならびに前記HCVキャプシドタンパク質の部分33−36、より一般的には、6−37に存在する天然エピトープとは異なるエピトープに対する直接または間接的に標識された検出抗体を含む、請求項16〜18のいずれか1項に記載のキット。
- 前記HCVキャプシドタンパク質の部分33−36、より一般的には、6−37に存在する天然エピトープとは異なるエピトープに対する固相上に固定された抗HCVキャプシド抗体の捕捉抗体、ならびに前記HCVキャプシドタンパク質の天然エピトープ33−36に対する直接または間接的に標識された検出抗体を含む、請求項16〜18のいずれか1項に記載のキット。
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