JP2015500319A - ピペラジン誘導体およびmGlu5受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
ピペラジン誘導体およびmGlu5受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
グルタミン酸の媒介による神経伝達は、シナプス可塑性、学習および記憶の両方に関与する長期の増強作用、ならびに感覚認知などの多くの生理学的過程において肝要であることが明らかになっている(総説については、Riedel et al, Behav. Brain Res. 2003, 140: 1-47)。さらに、グルタミン酸神経伝達の不均衡が、種々の神経疾患および精神疾患の病態生理において重要な役割を果たすことも実証されている。
グルタミン酸による興奮性神経伝達は、少なくとも2種の異なるクラスの受容体、すなわち、イオンチャネル型グルタミン酸受容体(NMDA、AMPA、およびカイニン酸)と代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)によって媒介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、2つのニューロン間の急速な神経伝達の調節を担当すると考えられる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するだけでなく、神経伝達物質の放出の程度ならびにシナプス後の受容体活性化を調節するようにも思われる、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)である。
(式中、
R1は、フェニル、ピリジルを表し、後の2種の基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-5アルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)N(R5)(R6)(後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から互いに独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R2は、5〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリールを表し、後の2種の基は、−OH、ハロゲン、シアノ、4〜9員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜9員ヘテロアリール、C1-5アルキル、−C1-5アルキル−OH、−O−C1-5−アルキル、−O−C1-5アルキル−O−C1-5−アルキル、−O−C3-5アルキニル、−C1-5アルキル−O−C1-5−アルキル、C3-7シクロアルキル、−O−C3-7シクロアルキル、−O−CH2−C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル−CO−、−C1-5アルキル−N(R5)(R6)、−N(R5)(R6)、−S(O)2−C1-5アルキル(後の16種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、独立に、水素、C1-3アルキル、−C1-3アルキル−O−C1-3アルキルを表し、後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、R3およびR4の両方が水素であることはなく、
または
R3およびR4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(後の7種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される環を形成していてもよく、
R5およびR6は、独立に、水素、C1-5アルキル、ベンジル、−C(O)−C1-5アルキル、−C(S)−C1-5アルキル、−S(O)2−C1-5アルキルを表し、後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル環を形成しており、後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Qは、CHまたはNを表す)。
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-5アルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)N(R5)(R6)(後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から互いに独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
(式中、R1、R2、R3、R4、Qは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有する)。
R3およびR4は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−CH2−O−CH3を表し、後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、R3およびR4の両方が水素であることはなく、
または
R3およびR4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される環を形成していてもよい。
R5およびR6は、独立に、水素、C1-3アルキル、ベンジル、−C(O)−C1-3アルキルを表し、後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル(後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される基を形成している。
別の実施形態では、一般式I、Iaにおいて、R1、R2、Qは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
R3およびR4は、メチルを表す。
(式中、
R2、R3、R4、Qは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-5アルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)N(R5)(R6)を表し、後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
R5およびR6は、独立に、水素、C1-3アルキル、ベンジル、−C(O)−C1-3アルキルを表し、後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル(後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される基を形成している)。
(式中、
R2、R3、R4、Qは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-5アルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)N(R5)(R6)を表し、後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
R5およびR6は、独立に、水素、C1-3アルキル、ベンジル、−C(O)−C1-3アルキルを表し、後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル(後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される基を形成している)。
R7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表す。
別の実施形態では、一般式I、Ia、Ib、Icにおいて、R1、R2、R3、R4、R7は、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Qは、CHを表す。
Qは、Nを表す。
R2は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、アザ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾジオキソラニル、イソキノリル、ベンゾジオキサニル、イミダゾ−チアゾリル、インドリジン、ピラゾロ−ピリミジンを表し、
後の24種の基は、
ハロゲン、シアノ、−NMe2、アセチル、C1-4−アルキル、−O−C1-4−アルキル、−CH2−O−C1-4−アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、フェニル、−CH2−O−フェニル、4〜6員ヘテロシクリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル(後の13種の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−NH−COCH3、−NMe2、フェニル、−O−CH2−エチニル、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、−O−CH2−C3-6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、−O−C1-4−アルキル、−O−C1-2アルキル−OC1-2アルキル(後の7種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい。
R2は、フェニル、ナフチル、3−イソキノリル、
R9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、−O−CH2−C3-6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、−O−C1-4−アルキル、−O−CH2−エチニル、−O−C1-2アルキル−OC1-2アルキル、CF3、−O−CF3、CF2H、−NMe2、フェニル、
R10、R11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、−CF2H、−OCH3、−OCF3、−NH−COCH3を表す。
(式中、
R2は、フェニル、ナフチル、3−イソキノリル、
R7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
R9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、−O−CH2−C3-6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、−O−C1-4−アルキル、−O−CH2−エチニル、−O−C1-2アルキル−OC1-2アルキル、CF3、−O−CF3、CF2H、−NMe2、フェニル、
(式中、
R2は、フェニル、ナフチル、3−イソキノリル、
R7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
R9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、−O−CH2−C3-6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、−O−C1-4−アルキル、−O−CH2−エチニル、−O−C1-2アルキル−OC1-2アルキル、CF3、−O−CF3、CF2H、−NMe2、フェニル、
R1が、フェニル、
R2が、
を表し、
R3およびR4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−CH2−O−CH3を表し、後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、R3およびR4の両方が水素であることはなく、
または
R3およびR4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される環を形成していてもよい、
式I、Iaの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を包含する。
一般定義
本明細書で詳細に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者が当てることになる意味が当てられるべきである。しかし、本明細書で使用するとき、そうでないと明記しない限り、以下の用語は、指定された意味を有し、以下の規則に従う。
本発明の化合物を化学名形式および式として示す場合において、不一致があれば、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義するコア分子に接続する結合を示すのに使用することができる。
詳細に明記しない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲では終始、所与の化学式または化学名は、互変異性体、すべての立体、光学、および幾何異性体(たとえば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、E/Z異性体など)とそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の割合の異なる混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を始めとする塩、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた、たとえば水和物などの、その溶媒和物を包含するものとする。
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、また妥当な利益/リスク比に合致して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すのに用いる。
本明細書では、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸または塩基塩を作ることにより修飾されたものである、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。たとえば、そのような塩として、アンモニア、L−アルギニン、ベタイン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’−イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、2−アミノエタノール、エチレンジアミン、N−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2”−ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、4−アセトアミド−安息香酸、(+)−ショウノウ酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D−グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソ酪酸、DL−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(−)−L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。別の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンに対して生成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい)。
たとえば、本発明の化合物の精製または単離に有用である、上述のもの以外の酸の塩(たとえば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部をなす。
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
アルキル:
nが2〜nの整数である、用語「C1-n−アルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、1〜n個のC原子を有する、非環式の分枝状または線状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語C1-5−アルキルは、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
用語「C2-n−アルキニル」は、その炭素原子の少なくとも2個が三重結合によって互いに結合する場合、少なくとも2個の炭素原子を有する、「C1-n−アルキル」の定義において定めたとおりの基に使用する。
シクロアルキル:
nが4〜nの整数である、用語「C3-n−シクロアルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、3〜n個のC原子を有する環状非分枝状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語C3-7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
本明細書で使用する用語「アリール」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、6個の炭素原子を含んだ炭素環式の単環式芳香族基を意味し、芳香族でも飽和でも不飽和でもよい第2の5または6員炭素環基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定はしないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが挙げられる。アリールは、0〜3個のフッ素ラジカルで置換されていてもよいC1-4−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノなどの1個または複数の残基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリル」とは、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2である)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでおり、3〜14個の環原子からなり、ヘテロ原子はいずれも芳香環の一部でない、芳香族環系を含めて、飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロ環」は、考えられるすべての異性体形態を包含するものである。ヘテロシクリルは、0〜3個のフッ素ラジカルで置換されていてもよいC1-4−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ(hadroxy)、アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノなどの1個または複数の残基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」とは、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2である)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでおり、5〜14個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、考えられるすべての異性体形態を包含するものである。
本発明の化合物は、以下のスキームに示すとおりの反応を、文献で知られ、実験の欄に例示し、または当業者に明白である他の標準の操作に加えて用いることにより調製できる。本明細書に記載しない出発材料は、市販品として入手可能であり、または文献に記載され、もしくは当業者に明白である反応を用いて調製することができる。以下の例は、本発明がより十分に理解されるように提供しており、実例にすぎず、限定するものと解釈すべきでない。
−アミノ−アルキルアミノまたはイミノ基用:アセチル−(actyl−)、トリフルオロアセチル−(trifluoracetyl−)、ベンゾイル−、エトキシカルボニル−、N−tert−ブトキシカルボニル(BOC)、N−ベンジルオキシカルボニル−(Cbz)、ベンジル−、メトキシベンジル−、2,4−ジメトキシベンジル、およびアミノ基については、加えてフタリル基、
−アミド基用:N−メトキシメチル(N−methoxynethyl)(MOM)、N−ベンジルオキシメチル(BOM)、N−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、N−tert−ブチル−ジメチルシロキシメチル−、N−tert−ブチル−ジメチルシリル(TBDMS)、N−トリイソプロピルシリル−(TIPS)、N−ベンジル−、N−4−メトキシベンジル(PMB)、N−トリフェニルメチル−(Tr)、N−tert−ブトキシカルボニル(BOC)、N−ベンジルオキシカルボニル−(Cbz)、N−トリメチルシリルエチルスルホニル−(SES)、
−ヒドロキシ基用:メトキシ−、ベンジルオキシ−、トリメチルシリル−(TMS)、アセチル−、ベンゾイル−、tert−ブチル−、トリチル−、ベンジル−、またはテトラヒドロピラニル(THP)基、
−カルボキシル基用:トリメチルシリル−(TMS)、メチル− エチル−、tert−ブチル−、ベンジル−、またはテトラヒドロピラニル(THP)基。
mGluR5のポジティブのモジュレーションを、ヒト組換え型mGluR5を発現しているHEK293細胞系において測定し、カルシウムに基づくFLIPRアッセイで検出する。細胞を、10%のFCS、2μg/mLのテトラサイクリン、100μg/mLのハイグロマイシン、および500μg/mLのgneticinを補充したDMEMで培養する。アッセイの3〜7日前に、細胞培養液を、テトラサイクリン不使用の細胞培養液と交換する。アッセイの1日前に、細胞培養液を、グルタミンおよびフェノールレッドなしのDMEMと交換し、10%のFCS、100μg/mLのハイグロマイシン、および500μg/mLのgeneticinを補充する。アッセイ当日、やや集密な培養物の培養液を除去し、175cm2培養フラスコあたり2.5mlのEDTA(0.02%)を加えて1分間かけて細胞を分離する。細胞をリンガー液(140mMのNaCl、5mMのKCl、2.5mMのCaCl2、1.5mMのMgCl2、5mMのグルコース、10mMのHepes;NaOHでpH7.4に調整したもの)に再懸濁し、プールし、リンガー液を加えて体積を50mLに調整する。細胞懸濁液を1500U/分(425g)で5分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を2回目に50mlの新鮮なリンガー液で洗浄し、再び前のように遠心分離する。上清を再び除去し、ペレットをリンガー液に再懸濁して細胞1,000,000個/ml(細胞1×106個/mL)とする。細胞をBD BioCoatポリ−D−リシン384ウェルプレートに播く(細胞20,000個/ウェル、20μl/ウェル)。次いで、ふたを被せたプレートを、37℃/10%CO2で、使用するまでインキュベートする。染料の添加については、20μlのCalcuium−4アッセイキット溶液(リンガー液中に、製造者の説明に従って調製したもの)を細胞に加え、プレートを37℃で80分間、次いで室温で10分間インキュベートする。
各アッセイプレートは、「高」および「低」対照:
低対照 1%DMSO/リンガー液+基底グルタミン酸活性化(100%CTLと定める)
高対照 10μM CDPPB+基底グルタミン酸活性化(200%CTLと定める)
のウェルを収容した。
次いで、各化合物溶液20μlをアッセイプレートに移し、Ca2+動態を測定して、固有の化合物活性を明らかにする。FLIPRデバイス中で5分間インキュベートした後、グルタミン酸含有リンガー液(可能な最大グルタミン酸効果のおよそ5%の基底刺激に調整したグルタミン酸濃度)20μlによる第2の刺激を加え、モジュレーション効果について、ウェルの動力学的なCa2+反応を測定した。
本発明は、限定はしないが、精神障害、認知障害、および認知症の治療を始めとする、mGluR5ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患および/または状態の治療において有用である、一般式Iの化合物を対象とする。
一般式Iの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害;加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療に有用である。
したがって、本発明はまた、医薬としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、精神障害、認知障害、および認知症を治療するための、一般式Iの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害;加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症を治療するための、一般式Iの化合物の使用に関する。
本発明の別の態様では、本発明は、有効量の一般式Iの化合物をヒトに投与することを含む、上述の疾患および状態の治療または予防方法に関する。
1日に適用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、普通は0.1〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mg、より好ましくは5〜500mg、最も好ましくは10または100mgである。各投与量単位は、0.1〜500mg、好ましくは10〜100mgを好都合に含有してよい。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の重症度などの、当業者に知られている要素に応じて決まる。いかなる場合でも、組合せ薬は、患者特有の状態に基づき薬学的有効量の送達が可能になる投与量および方法で投与する。
式の化合物の投与に適する製剤は、当業者には明白なところとなり、たとえば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などが挙げられる。薬学的に活性のある化合物の含有量は、全体としての組成物の1〜99重量%、好ましくは10〜90重量%、より好ましくは20〜70重量%の範囲にすべきである。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体が混合された式Iの化合物を含む医薬製剤である。
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物を別の活性化合物と一緒に投与する併用療法に関する。したがって、本発明はまた、その一方が本発明の活性化合物である、活性成分のそのような組合せ薬を提供する医薬製剤に関する。そうした組合せ薬は、固定由用量組合せ薬(活性成分が別個の医薬製剤中にある)でもよい。
本発明による活性化合物は、アミトリプチリン イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレイン酸塩、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンのような抗うつ薬とも組み合わせることができる。
あるいは、本発明による活性化合物は、アラプロクラート、シタロプラム エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンスム(brasofensme)、テソフェンシンなどのセロトニン(5−HT)再取込み阻害剤と組み合わせることもできる。
別の活性物質と組み合わせた、本発明による活性化合物または生理学的に許容されるその塩は、同時に、または時間をずらして、但し特に時期を近づけて使用することができる。同時に投与する場合、2種の活性物質は、一緒に患者に与えられ、時間をずらして投与する場合、2種の活性物質は、12時間以下、特に6時間以下の期間内に連続的に患者に与えられる。
剤形は、各投与量単位が、存在する各活性構成要素の一用量を供給するように構成されている、投与量単位にして製剤すると有利である。成分は、投与経路および剤形に応じてしかるべく選択する。
上述の組合せパートナーの投与量は、便宜上、通常推奨される最低用量の1/5から、通常推奨される用量の1/1まででよい。
剤形は、製剤の性質に応じて、たとえば、1日に1、2、3、または4回患者に投与する。遅延もしくは延長放出製剤または他の医薬製剤の場合では、それを各様に(たとえば、週1回または月1回など)適用することができる。本発明の活性化合物は、1日3回またはより少ない回数、より好ましくは1日1回または2回投与することが好ましい。
別段記載しない限り、以下に記載する例の化合物の1つまたは複数の互変異性体型は、その場で調製および/または単離することができる。以下に記載する例の化合物のすべての互変異性体型が開示されたとみなすべきである。
略語
AcOH 酢酸
AN アセトニトリル
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
conc. 濃
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン
EI 電子イオン化
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU (2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCl 塩酸
HCOOH ギ酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS HPLCを質量分析とつなげたもの
i.vac. 真空中
MeOH メタノール
MS 質量分析
MW 分子量
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4OH 水酸化アンモニウム(30%アンモニア水溶液)
PE 石油エーテル
Rf (薄層クロマトグラフィーからの)保持値
RT 室温
Rt (HPLCからの)保持時間
TBTU (2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)
THF テトラヒドロフラン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
方法1
カラム:XBridge C18、4.6×30mm、3.5μm(Waters)
溶媒A:0.1%のTFAを含有する水、溶媒B:0.1%のTFAを含有するメタノール
流量:4mL/分、温度:60℃
カラム:StableBond C18、3×30mm、1.8μm(Zorbax)
溶媒A:0.1%のHCOOHを含有する水、溶媒B:0.1%のHCOOHを含有するアセトニトリル
流量:1.6mL/分、温度:室温
中間体1:(2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノン
1.1:1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸
1.00g(10.7mmol)のアニリンの4M塩酸溶液に、0℃で、741mg(10.7mmol)の亜硝酸ナトリウムの水溶液を滴下した。得られる混合物を0℃で15分間撹拌した。別のフラスコにおいて、4.40g(53.7mmol)の酢酸ナトリウムを10mLの水に溶かした溶液に、1.21g(10.7mmol)のイソシアノ酢酸エチルを10mLのエタノールに溶かした溶液を加えた。氷/アセトンで冷却しながら、イソシアノアセテート混合物にジアゾニウム塩混合物を滴下した。完全に変換させた後(30分)、エタノールを蒸留によって除去し、EtOAcを加え、有機相を水で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残余物に、15mLのエタノールおよび15mLの1M水酸化リチウム溶液を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。4M HCl水溶液を加え、沈殿している生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:550mg(26%)
ESI−MS:m/z=190(M+H)+
Rt(HPLC):0.82分(方法8)
10.0mL(110mmol)のアニリンを30mLのテトラフルオロホウ酸(48%水溶液)に懸濁させた懸濁液を、30mLの水で希釈し、0℃に冷却した。7.56g(110mmol)の亜硝酸ナトリウムを10mLの水に溶かした溶液を加え、得られる混合物を0℃で1時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、14.2g(64%)のテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを得た。
収率:7.70g(55%)
ESI−MS:m/z=190(M+H)+
Rt(HPLC):0.82分(方法8)
7.52g(61.7mmol)のフェニルボロン酸と8.00g(61.7mmol)のメチル1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレートを200mLのDCMに混ぜた混合物に、15.0mL(186mmol)のピリジンを加えた後、11.2g(61.7mmol)の酢酸銅(II)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いでceliteで濾過した。濾液を1M KHSO4水溶液および飽和炭酸水素塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、6.4gの固体を得た。この未精製材料を30mLのTHFに溶かし、室温において20mLの4M NaOH水溶液で処理した。完全に変換された時点で、THFを蒸留によって除去し、氷水を加え、混合物を4M HCl水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率:4.33g(33%)
ESI−MS:m/z=190(M+H)+
Rt(HPLC):0.66分(方法5)
2.50g(23.3mmol)のm−トルイジンの4M塩酸溶液に、0℃で、1.61g(23.3mmol)の亜硝酸ナトリウムの水溶液を滴下した。得られる混合物を0℃で15分間撹拌した後、9.57g(117mmol)の酢酸ナトリウムを10mLの水に溶かした溶液を加え、続いて2.55mL(23.3mmol)のイソシアン酸エチルおよび50mLのEtOHを加えた。得られる混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣をMeOH/水に溶かした。1M水酸化リチウム溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。けん化が完了したとき、MeOHを蒸留によって除去し、濃HClで生成物を沈殿させ、濾過し、水で洗浄した。粗生成物をジエチルエーテルでの摩砕によって精製した。
収率:1.44g(27%)
ESI−MS:m/z=204(M+H)+
Rt(HPLC):0.99分(方法8)
5.00mL(49.2mmol)のm−トルイジンを20mLのテトラフルオロホウ酸(48%水溶液)に懸濁させた懸濁液を、20mLの水で希釈し、0℃に冷却した。3.20g(46.3mmol)の亜硝酸ナトリウムを10mLの水に溶かした溶液をゆっくりと加え、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、6.00g(63%)のテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを得た。
収率:2.70g(27%)
ESI−MS:m/z=204(M+H)+
Rt(HPLC):0.99分(方法8)
ESI−MS:m/z=268(M+H)+
Rt(HPLC):1.00分(方法8)
4.1:1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸メチルエステル
収率:14.8g(62.3%)、ESI−MS:m/z=238(M+H)+、Rt(HPLC):1.01分(方法5)
収率:10.4g(90%)
ESI−MS:m/z=224(M+H)+
Rt(HPLC):0.85分(方法5)
ESI−MS:m/z=208(M+H)+
Rt(HPLC):0.82分(方法8)
ESI−MS:m/z=208(M+H)+
Rt(HPLC):0.87分(方法8)
ESI−MS:m/z=226(M+H)+
Rt(HPLC):0.67分(方法6)
ESI−MS:m/z=222(M+H)+
Rt(HPLC):1.10分(方法9)
ESI−MS:m/z=222(M+H)+
Rt(HPLC):0.85分(方法6)
9.1:2,2−ジメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル
収率:23.0g(81%)
ESI−MS:m/z=249(M−BOC+H)+
Rt(HPLC):1.60分(方法1)
収率:25.0g(定量的)
ESI−MS:m/z=249(M+H)+
Rt(HPLC):0.86分(方法5)
10.1:4−(6−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
収率:0.480g(定量的)
ESI−MS:m/z=394(M+H)+
Rt(HPLC):1.27分(方法6)
中間体 10.2.a
ESI−MS:m/z=260(M+H)+
Rt(HPLC):0.67分(方法6)
中間体 10.2.b
ESI−MS:m/z=262(M+H)+
Rt(HPLC):0.72分(方法6)
収率:200mg(92%、純度70%)
ESI−MS:m/z=360(M+H)+
Rt(HPLC):1.31分(方法5)
中間体10.3.b:
収率:70.0mg(75%、純度70%)
ESI−MS:m/z=362(M+H)+
Rt(HPLC):1.32分(方法5)
収率:200mg(96%)
ESI−MS:m/z=260(M+H)+
Rt(HPLC):0.70分(方法5)
収率:55.0mg(96%)
ESI−MS:m/z=262(M+H)+
Rt(HPLC):0.76分(方法5)
11.1:4−(6−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
収率:1.10g(87%)
ESI−MS:m/z=384(M+H)+
Rt(HPLC):1.07分(方法3)
収率:660mg(92%)
ESI−MS:m/z=250(M+H)+
Rt(HPLC):0.55分(方法23)
ESI−MS:m/z=300(M+H)+
Rt(HPLC):0.91分(方法2)
13.1:4−(3−クロロ−ベンゾイル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
収率:3.20g(99%)
ESI−MS:m/z=387(M+H)+
Rt(HPLC):1.32分(方法5)
収率:1.60g(87%)
ESI−MS:m/z=253(M+H)+
Rt(HPLC):0.69分(方法5)
14.1:1−シクロプロピル−イソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル
収率:370mg(75%)
ESI−MS:m/z=228(M+H)+
Rt(HPLC):1.15分(方法5)
収率:250mg(76%)
ESI−MS:m/z=214(M+H)+
Rt(HPLC):0.77分(方法5)
収率:420mg(92%)
ESI−MS:m/z=310(M+H)+
Rt(HPLC):0.94分(方法5)
15.1:エチル2−クロロ−2−(2−(3−クロロフェニル)ヒドラゾノ)アセテート
収率:9.00g(68%)
ESI−MS:m/z=253(M+H)+
Rt(HPLC):6.93分(方法15)
収率:5.50g(88%)
ESI−MS:m/z=223(M−H)-
Rt(HPLC):4.68分(方法14)
ESI−MS:m/z=209(M+H)+
Rt(HPLC):3.31分(方法16)
ESI−MS:m/z=209(M+H)+
Rt(HPLC):2.73分(方法13)
ESI−MS:m/z=209(M+H)+
Rt(HPLC):3.33分(方法13)
ESI−MS:m/z=205(M+H)+
Rt(HPLC):1.01分(方法8)
20.1:3,3−ジメチル−4−(1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
収率:850mg(99%)
ESI−MS:m/z=386(M+H)-
Rt(HPLC):1.20分(方法23)
収率:3.63g(85%)
ESI−MS:m/z=286(M+H)-
Rt(HPLC):0.67分(方法5)
ESI−MS:m/z=320(M+H)+
Rt(HPLC):0.79分(方法23)
ESI−MS:m/z=300(M+H)+
Rt(HPLC):0.82分(方法4)
ESI−MS:m/z=318(M+H)+
Rt(HPLC):0.63分(方法6)
ESI−MS:m/z=318(M+H)+
Rt(HPLC):0.79分(方法6)
ESI−MS:m/z=287(M+H)+
Rt(HPLC):0.79分(方法5)
ESI−MS:m/z=305(M+H)+
Rt(HPLC):0.83分(方法5)
ESI−MS:m/z=321(M+H)+
Rt(HPLC):0.92分(方法5)
収率:205mg(30%)
ESI−MS:m/z=304(M+H)+
Rt(HPLC):1.24分(方法3)
29.1:6−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
収率:1.00g(41%)
ESI−MS:m/z=192(M+H)+
Rt(HPLC):1.15分(方法1)
収率:510mg(60%)、ESI−MS:m/z=164(M+H)+、Rt(HPLC):0.30分(方法6)
30.1:6−シクロペンチル−安息香酸エチルエステル
懸濁液をEtOAcで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をAlox(EtOAC)で濾過し、真空中で濃縮した。
収率:1.10g(81%)
ESI−MS:m/z=219(M+H)+
Rt(HPLC):1.73分(方法7)
収率:890mg(93%)
ESI−MS:m/z=191(M+H)+
Rt(HPLC):1.29分(方法5)
ESI−MS:m/z=177(M+H)+
Rt(HPLC):1.44分(方法5)
ESI−MS:m/z=178(M+H)+
Rt(HPLC):0.53分(方法5)
33.1:3−(3−ヨード−フェニル)−オキセタン−3−オール
収率:660mg(39%)
ESI−MS:m/z=275(M−H)-
Rt(HPLC):0.99分(方法5)
収率:360mg(71%)
ESI−MS:m/z=278(M+)
Rt(HPLC):1.19分(方法5)
収率:200mg(73%)
ESI−MS:m/z=211(M+H)+
Rt(HPLC):1.02分(方法5)
収率:150mg(80%)
ESI−MS:m/z=195(M−H)-
Rt(HPLC):0.86分(方法5)
収率:190mg(58%)
ESI−MS:m/z=168(M+H)+
Rt(HPLC):0.38分(方法6)
35.1:2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イルアミン
収率:5.00g(79%)、ESI−MS:m/z=159(M+H)+、Rt(HPLC):0.41分(方法5)
収率:1.20g(34%)、ESI−MS:m/z=183(M+H)+、Rt(HPLC):0.40分(方法5)
収率:650mg(49%)
ESI−MS:m/z=202(M+H)+
Rt(HPLC):1.12分(方法5)
収率:540mg(92%)
ESI−MS:m/z=188(M+H)+
Rt(HPLC):0.96分(方法5)
36.1:2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イルアミン
収率:5.00g(79%)
ESI−MS:m/z=159(M+H)+
Rt(HPLC):0.41分(方法5)
収率:1.20g(34%)
ESI−MS:m/z=183(M+H)+
Rt(HPLC):0.40分(方法5)
収率:2.50g(56%)
ESI−MS:m/z=246(M+H)+
収率:45.0mg(19%)
ESI−MS:m/z=232(M+H)+
Rt(HPLC):1.00分(方法5)
37.1:3−クロロ−1,6−ジメトキシ−イソキノリン
収率:840mg(98%)
ESI−MS:m/z=224(M+)
Rt(HPLC):1.34分(方法5)
収率:550mg(60%)
ESI−MS:m/z=248(M+H)+
Rt(HPLC):1.23分(方法5)
収率:460mg(98%)
ESI−MS:m/z=234(M+H)+
Rt(HPLC):1.11分(方法5)
38.1:3−クロロ−6−フルオロ−1−メトキシ−イソキノリン
収率:620mg(98%)
ESI−MS:m/z=211(M+)
Rt(HPLC):1.35分(方法5)
収率:690mg(99%)
ESI−MS:m/z=236(M+H)+
Rt(HPLC):1.23分(方法5)
収率:50.0mg(8%)
ESI−MS:m/z=222(M+H)+
Rt(HPLC):1.10分(方法5)
ESI−MS:m/z=264(M+H)+
Rt(HPLC):1.02分(方法5)
40.1:1−ブロモ−3−(1−メトキシ−エチル)−ベンゼン
収率:2.60g(49%)
ESI−MS:m/z=214(M+)
収率:1.31g(56%)
ESI−MS:m/z=195(M+H)+
Rt(HPLC):1.29分(方法1)
収率:1.14g(95%)
ESI−MS:m/z=179(M−H)-
Rt(HPLC):1.14分(方法1)
収率:1.8g(47%)、ESI−MS:m/z=360(M+)、Rt(HPLC):1.69分(方法1)
収率:350mg(27%)
Rt(HPLC):1.63分(方法1)
収率:200mg(54%)、純度:90%
ESI−MS:m/z=253(M−H)-
Rt(HPLC):0.58分(方法4)
ESI−MS:m/z=195(M+H)+
Rt(HPLC):1.12分(方法6)
収率:1.10g(76%)
ESI−MS:m/z=291(M+H)+
Rf(TLC):0.23(DCM/MeOH=19:1)
収率:790mg(84%)
ESI−MS:m/z=273(M+H)+
Rf(TLC):0.70(DCM/MeOH=50:1)
収率:650mg(88%)
ESI−MS:m/z=259(M+H)+
Rf(TLC):0.59(DCM/MeOH=9:1)
44.1:2−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステル
収率:2.20g(64%)
ESI−MS:m/z=332(M+H)+
Rf(TLC):0.30(DCM/MeOH=19:1)
収率:700mg(85%)
ESI−MS:m/z=503(M+H)+
Rt(HPLC):1.42分(方法22)
収率:16.8mg(33%)
ESI−MS:m/z=507(M+H)+
Rt(HPLC):1.20分(方法11)
収率:15.0mg(31%)、ESI−MS:m/z=490(M−H)+、Rt(HPLC):1.55分(方法22)
48.1:[2,2−ジメチル−4−(3−メチルアミノ−4−ニトロ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−(1−フェニル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル)−メタノン
収率:445mg(96%)
ESI−MS:m/z=464(M+H)+
Rt(HPLC):1.10分(方法5)
収率:440mg(99%)
ESI−MS:m/z=434(M+H)+
Rt(HPLC):1.27分(方法5)
収率:5.60g(100%)
ESI−MS:m/z=168(M+H)+(メチルエステル)
Rt(HPLC):1.04分(方法8)(メチルエステル)
収率:1.50g(93%)、純度:90%
ESI−MS:m/z=319(M+H)+
Rt(HPLC):1.15分(方法8)
収率:1.00g(88%)、純度:85%、ESI−MS:m/z=229(M+H)+、Rt(HPLC):0.94分(方法8)
51.1:2−メチル−4−(1−m−トリル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
収率:4.00g(95%)、純度:90%
ESI−MS:m/z=386(M+H)+
Rt(HPLC):1.48分(方法8)
収率:1.54g(55%)
ESI−MS:m/z=286(M+H)+
Rt(HPLC):0.79分(方法8)
収率:520mg(58%)
ESI−MS:m/z=300(M+H)+
Rt(HPLC):0.80分(方法8)
70.1:1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニルクロリド
収率:3.90g(100%)
ESI−MS:m/z=372(M+H)+
Rt(HPLC):1.38分(方法8)
収率:1.60g(53%)
ESI−MS:m/z=272(M+H)+
Rt(HPLC):0.71分(方法8)
80.1:4−(6−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−3,3−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
収率:780mg(84%)
ESI−MS:m/z=350(M+H)+
Rt(HPLC):1.23分(方法3)
収率:600mg(74%)
ESI−MS:m/z=250(M+H)+
Rt(HPLC):0.66分(方法4)
81.1:[ベンジル−(1−シアノ−2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミノ]−酢酸エチルエステル
収率:550mg(33%)
ESI−MS:m/z=291(M+H)+
Rt(HPLC):1.21分(方法4)
収率:240mg(54%)
ESI−MS:m/z=249(M+H)+
Rt(HPLC):1.04分(方法4)
収率:125mg(97%)
ESI−MS:m/z=235(M+H)+
Rt(HPLC):1.04分(方法4)
収率:170mg(82%)、純度:90%
ESI−MS:m/z=370(M+H)+
Rt(HPLC):1.48分(方法1)
収率:100mg(86%)
ESI−MS:m/z=280(M+H)+
Rt(HPLC):1.46分(方法24)
(例1)
[4−(5−ブロモ−2−メチル−ベンゾフラン−3−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−メタノン
収率:45.0mg(70%)
ESI−MS:m/z=540(M+H)+
Rt(HPLC):1.55分(方法1)
収率:44.0mg(51%)
ESI−MS:m/z=435(M+H)+
Rt(HPLC):1.02分(方法4)
収率:25mg(58%)
ESI−MS:m/z=466(M+H)+
Rt(HPLC):1.34分(方法5)
[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−{4−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン
収率:9.1mg(18%)
ESI−MS:m/z=520(M+H)+
Rt(HPLC):1.17分(方法11)
収率:35.0mg(67%)
ESI−MS:m/z=432(M+H)+
Rt(HPLC):1.27分(方法5)
[4−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−[1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノン
収率:20.0mg(21%)
ESI−MS:m/z=514(M+H)+
Rt(HPLC):1.20分(方法6)
[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[4−(1−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン
収率:59mg(63%)
ESI−MS:m/z=503(M+H)+
Rt(HPLC):1.30分(方法6)
収率:40mg(55%)
ESI−MS:m/z=483(M+H)+
Rt(HPLC):1.24分(方法5)
収率:34mg(72%)
ESI−MS:m/z=474(M+H)+
Rt(HPLC):1.32分(方法5)
[4−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−[2−(3−クロロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−メタノン
収率:37mg(48%)
ESI−MS:m/z=517(M+H)+
Rt(HPLC):1.30分(方法5)
[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノン
収率:25mg(55%)
ESI−MS:m/z=458(M+H)+
Rt(HPLC):1.25分(方法5)
[4−(4,5−ジメチル−フラン−2−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノン
ESI−MS:m/z=426(M+H)+
Rt(HPLC):1.18分(方法3)
[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−{2,2−ジメチル−4−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−メタノン
収率:13mg(77%)
ESI−MS:m/z=509(M+H)+
Rt(HPLC):1.24分(方法22)
[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[4−(6−シクロペンチル−ピリジン−2−カルボニル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン
収率:12mg(80%)
ESI−MS:m/z=493(M+H)+
Rt(HPLC):1.56分(方法22)
[4−(2−シクロペンチルメチル−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−(1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノン
収率:22mg(15%)
ESI−MS:m/z=526(M+H)+
Rt(HPLC):1.02分(方法5)
[4−(6−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−(2−フェニル−2H−テトラゾール−5−イル)−メタノン
収率:12mg(33%)
ESI−MS:m/z=432(M+H)+
Rt(HPLC):1.25分(方法5)
[4−(3−クロロ−ベンゾイル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−(1−フェニル−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル)−メタノン
収率:35mg(83%)
ESI−MS:m/z=424(M+H)+
Rt(HPLC):1.18分(方法5)
[1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン
収率:30mg(66%)
ESI−MS:m/z=457(M+H)+
Rt(HPLC):1.10分(方法6)
[4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−(1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノン
収率:10.0mg(16%)
ESI−MS:m/z=433(M+H)+
Rt(HPLC):1.19分(方法5)
[2−(3−フルオロ−フェニル)−2H−テトラゾール−5−イル]−[4−(1−メトキシ−イソキノリン−3−カルボニル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル]−メタノン
ESI−MS:m/z=490(M+H)+
Rt(HPLC):1.93分(方法12)
収率:120mg(57%)
ESI−MS:m/z=556(M+H)+
Rt(HPLC):1.50分(方法8)
ESI−MS:m/z=422(M+H)+
Rt(HPLC):0.75分(方法19)
(R)−{4−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン
収率:70mg(53%)
ESI−MS:m/z=441(M+H)+
Rt(HPLC):1.24分(方法8)
(R)−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[2−メチル−4−(1−m−トリル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
収率:108mg(86%)
ESI−MS:m/z=421(M+H)+
Rt(HPLC):1.29分(方法8)
(S)−{4−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−2−メチル−ピペラジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン
収率:101mg(76%)
ESI−MS:m/z=441(M+H)+
Rt(HPLC):1.30分(方法8)
(S)−[4−(4,5−ジブロモ−フラン−2−カルボニル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−(1−m−トリル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノン
収率:70mg(43%)
ESI−MS:m/z=536(M+H)+
Rt(HPLC):1.48分(方法8)
収率:80mg(49%)
ESI−MS:m/z=540(M+H)+
Rt(HPLC):1.44分(方法8)
{4−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン
収率:53mg(53%)
ESI−MS:m/z=455(M+H)+
Rt(HPLC):0.96分(方法2)
{4−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−2−エチル−ピペラジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン
収率:20mg(23%)、ESI−MS:m/z=455(M+H)+、Rt(HPLC):1.43分(方法1)
[4−(4,5−ジブロモ−フラン−2−カルボニル)−3−エチル−ピペラジン−1−イル]−[1−(3−(フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−メタノン
収率:85mg(63%)
ESI−MS:m/z=554(M+H)+
Rt(HPLC):1.53分(方法8)
(S)−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−2−プロピル−ピペラジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン
収率:26mg(61%)
ESI−MS:m/z=453(M+H)+
Rt(HPLC):1.37分(方法8)
(2R*,6S*)−1−[(6−メトキシピリジン−2−イル)カルボニル]−2,6−ジメチル−4−{[1−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}ピペラジン
収率:85.0mg(59%)、ESI−MS:m/z=435(M+H)+、Rt(HPLC):1.34分(方法8)
収率:190mg(66%)
ESI−MS:m/z=441(M+H)+
Rt(HPLC):1.19分(方法5)
ESI−MS:m/z=421(M+H)+
Rt(HPLC):0.67分(方法19)
(S)−{4−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−3−メチル−ピペラジン−1−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン
収率:70mg(53%)
ESI−MS:m/z=441(M+H)+
Rt(HPLC):1.31分(方法8)
収率:65mg(49%)
ESI−MS:m/z=441(M+H)+
Rt(HPLC):1.32分(方法8)
(2R*,6S*)−4−[(6−メトキシピリジン−2−イル)カルボニル]−2,6−ジメチル−1−{[1−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}ピペラジン
収率:60mg(41%)
ESI−MS:m/z=435(M+H)+
Rt(HPLC):0.96分(方法3)
{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタ−7−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン
収率:43mg(43%)
ESI−MS:m/z=437(M+H)+
Rt(HPLC):1.69分(60℃で方法24)
(3−クロロ−フェニル)−{4−[1−(3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−3,3−ジエチル−ピペラジン−1−イル}−メタノン
収率:35mg(73%)
ESI−MS:m/z=486(M+H)+
Rt(HPLC):1.32分(方法5)
Claims (15)
- 式Iの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
(式中、
R1は、フェニル、ピリジルを表し、後の2種の基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-5アルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)N(R5)(R6)(後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から互いに独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R2は、5〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリールを表し、後の2種の基は、−OH、ハロゲン、シアノ、4〜9員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜9員ヘテロアリール、C1-5アルキル、−C1-5アルキル−OH、−O−C1-5−アルキル、−O−C1-5アルキル−O−C1-5−アルキル、−O−C3-5アルキニル、−C1-5アルキル−O−C1-5−アルキル、C3-7シクロアルキル、−O−C3-7シクロアルキル、−O−CH2−C3-7シクロアルキル、C1-5アルキル−CO−、−C1-5アルキル−N(R5)(R6)、−N(R5)(R6)、−S(O)2−C1-5アルキル(後の16種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、独立に、水素、C1-3アルキル、−C1-3アルキル−O−C1-3アルキルを表し、後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、R3およびR4の両方が水素であることはなく、
または
R3およびR4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル(後の7種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される環を形成していてもよく、
R5およびR6は、独立に、水素、C1-5アルキル、ベンジル、−C(O)−C1-5アルキル、−C(S)−C1-5アルキル、−S(O)2−C1-5アルキルを表し、後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル環を形成しており、後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Qは、CHまたはNを表す) - R3およびR4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−CH2−O−CH3を表し、後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、R3およびR4の両方が水素であることはなく、
または
R3およびR4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される環を形成していてもよい、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物。 - R3およびR4が、メチルを表す、
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。 - 式Ibの化合物である請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
(式中、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-5アルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)N(R5)(R6)を表し、後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
R5およびR6は、独立に、水素、C1-3アルキル、ベンジル、−C(O)−C1-3アルキルを表し、後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル(後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される基を形成している) - 式Icの化合物である請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
(式中、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、−O−C1-5アルキル、−N(R5)(R6)、−C(O)N(R5)(R6)を表し、後の5種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
R5およびR6は、独立に、水素、C1-3アルキル、ベンジル、−C(O)−C1-3アルキルを表し、後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル(後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される基を形成している) - R2が、フェニル、ナフチル、3−イソキノリル、
R9が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、−O−CH2−C3-6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、−O−C1-4−アルキル、−O−CH2−エチニル、−O−C1-2アルキル−OC1-2アルキル、CF3、−O−CF3、CF2H、−NMe2、フェニル、
R10、R11が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、−CF2H、−OCH3、−OCF3、−NH−COCH3を表す、
請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。 - 式IIの化合物である請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
(式中、
R2は、フェニル、ナフチル、3−イソキノリル、
R7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
R9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、−O−CH2−C3-6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、−O−C1-4−アルキル、−O−CH2−エチニル、−O−C1-2アルキル−OC1-2アルキル、CF3、−O−CF3、CF2H、−NMe2、フェニル、
R10、R11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、−CF2H、−OCH3、−OCF3、−NH−COCH3を表す) - 式IIIの化合物である請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
(式中、
R2は、フェニル、ナフチル、3−イソキノリル、
R7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
R9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル、−O−C3-6シクロアルキル、−O−CH2−C3-6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクリル、−O−C1-4−アルキル、−O−CH2−エチニル、−O−C1-2アルキル−OC1-2アルキル、CF3、−O−CF3、CF2H、−NMe2、フェニル、
R10、R11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、−CF2H、−OCH3、−OCF3、−NH−COCH3を表す) - R1が、フェニル、
R2が、
を表し、
R3およびR4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−CH2−O−CH3を表し、後の4種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、R3およびR4の両方が水素であることはなく、
または
R3およびR4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(後の3種の基は、1個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい)から選択される環を形成していてもよい、
請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。 - 医薬として使用するための、請求項1から12までのいずれかに記載の化合物。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および/または担体が混合された、請求項1から12までのいずれかに記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害;加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療において使用するための、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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