CN108276350B - 1,2,4-三氮唑及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,2,4‑三氮唑及其制备方法，以氟硼酸芳基重氮盐、重氮酯衍生物和有机腈为反应底物，以过渡金属为催化剂，以无机碱为添加剂，通过环化反应制备得到1,2,4‑三氮唑。本发明所使用的方法具有以下特点：反应更经济、底物普适性更广、后期官能团化更容易，反应条件温和，空气中即可进行，催化剂用量少，后处理简便，有利于产物的纯化和工业化应用。同时，本发明使用的反应物、催化剂等原料廉价易得，反应组成合理，无需配体，反应步骤少，仅需一步反应即可取得较高的产率，符合当代绿色化学和药物化学的要求和方向，适于筛选高活性的1,2,4‑三氮唑药物。

Description

1,2,4-三氮唑及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种1,2,4-三氮唑及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1,2,4-三氮唑作为一种非常有价值的五元含氮杂环骨架，广泛存在于许多功能分子中，被应用于有机催化、材料科学等领域。另外，1,2,4-三氮唑骨架也出现于许多生物活性分子中，在制药业、农药中具有重要的用途。目前，制备1,2,4-三氮唑的方法有着反应步骤多，原料制备繁琐，反应条件复杂、底物范围窄等缺点。例如：
（1）Michael J. Stocks等人报道了伯胺、酰胺二缩醛衍生物、酰肼衍生物制备1,2,4-三氮唑，但是需要多步反应，反应底物范围窄（参见：Michael J. Stocks；Org. Lett.2004, 6, 2969）；
（2）Hideko Nagasawa等人报道了脒盐酸盐衍生物、有机腈制备1,2,4-三氮唑，但反应温度高，且底物范围窄（参见：Hideko Nagasawa； J. Am. Chem. Soc.2009, 131,15080）；
（3）最近，Bo Tang等人报道了以氮杂环丙烯衍生物、偶氮二羧酸酯和溴化物为反应底物制备1,2,4-三氮唑，但反应需分两步进行，且原料需要多步合成（参见：Bo Tang;Chem. Commun.2017, 53, 9644）。
因此，很有必要研发一种原料来源丰富，反应活性较高、成本低、操作简便的制备方法来有效合成1,2,4-三氮唑化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备1,2,4-三氮唑的方法，其反应原料来源丰富、反应底物普适性广，操作简便、便于后期功能化合成潜在的药物分子。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种1,2,4-三氮唑的制备方法，包括以下步骤，以氟硼酸芳基重氮盐、重氮酯衍生物和有机腈为反应底物，以铜盐为催化剂，以无机碱为添加剂，通过环化反应制备得到1,2,4-三氮唑；
其中，所述氟硼酸芳基重氮盐的化学结构通式为，式中，Ar选自未取代芳基、单取代芳基；所述未取代芳基为苯基；所述单取代芳基的化学结构式如下：
R1选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或者三氟甲氧基；
所述重氮酯衍生物的结构式如下：
式中，R2选自乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基或者苄基；
所述有机腈的化学结构式如下：
式中，R3选自甲基、异丙基、叔丁基或者苄基；
所述1,2,4-三氮唑的化学结构式如下：
R4为如下结构式的基团：
R5为如下结构式的基团：
。
R4来自重氮酯衍生物，R5来自有机腈，其中*表示连接位点。
上述技术方案中，所述环化反应的反应温度为40℃，反应时间为1小时；所述环化反应在空气中进行。
上述技术方案中，所述铜盐为卤素铜盐；所述添加剂选自碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、叔丁醇锂中的一种；优选的，卤素铜盐为溴化亚铜，所述添加剂为碳酸锂。
上述技术方案中，所述未取代芳基为苯基；
所述单取代芳基的化学结构式如下：
R1选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基。
上述技术方案中，所述催化剂用量为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的20%；所述添加剂用量为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的1倍。
上述技术方案中，有机腈的用量为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的20-50倍；所述重氮酯衍生物为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的3倍。
本发明的环化反应在空气中进行，反应完成后先用乙酸乙酯淬灭，然后用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，最后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行简单的柱层析即可得产物1,2,4-三氮唑。因此本发明还公开了根据上述方法制备得到的1,2,4-三氮唑。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明优选溴化亚铜为催化剂，碳酸锂为添加剂实现氟硼酸芳基重氮盐、重氮酯衍生物和有机腈的环化反应来制备1,2,4-三氮唑，与现有技术中的原料预制备、反应步骤多和条件苛刻相比，反应更经济、底物普适性更广、原料易得、后期官能团化更易。
2．本发明公开的方法反应条件温和，空气中即可进行，催化剂用量少，后处理简便，有利于产物的纯化和大规模工业化应用，商品化药物的一步官能团化更易进行。
3．本发明使用的反应物、催化剂等原料廉价易得，反应组成合理，无需配体，反应步骤少，仅需一步反应即可取得较高的产率，符合当代绿色化学和药物化学的要求和方向，适于筛选高活性的1,2,4-三氮唑药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
本发明的原料、催化剂、添加剂皆为市场化商品，可直接购买，也可根据常规技术制备，比如氟硼酸芳基重氮盐可以通过市场化的芳香胺、亚硝酸钠和氟硼酸反应得到；重氮酯衍生物可以通过市场化的醇与溴乙酰溴、对甲苯磺酰肼、对甲苯磺酰氯等简单原料合成。
实施例一
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4a，收率为85%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 – 7.25 (m, 4H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz,2H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 160.79, 157.28, 144.66, 139.60, 135.29, 129.33, 125.31, 62.38,21.15, 13.89, 13.72. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C13H15N3O2+Na+: 284.1006,Found: 284.1015; IR (neat, cm-1): υ 2936.42, 1731.74, 1519.50, 1255.34,1234.01, 1112.29, 1107.30, 827.78。
实施例二
反应瓶中依次装入化合物1b （0.2 mmol, 43.4 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4b，收率为71%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 – 7.25 (m, 4H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz,2H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 160.79, 157.28, 144.66, 139.60, 135.29, 129.33, 125.31, 62.38,21.15, 13.89, 13.72. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C13H15N3O2+H+: 246.1237,Found: 246.1235; IR (neat, cm-1): υ 2986.72, 1728.32, 1518.54, 1300.80,1229.34, 1118.00, 1052.76, 816.07。
实施例三
反应瓶中依次装入化合物1c （0.2 mmol,49.3 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4c，收率为70%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 – 7.30 (m, 4H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz,2H), 2.99 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H),1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.80, 157.31, 150.40,144.63, 135.51, 126.77, 125.38, 62.38, 33.82, 23.76, 13.87, 13.72. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H19N3O2+H+: 274.1550, Found: 274.1549; IR (neat, cm-1): υ 2960.85, 1739.54, 1521.23, 1224.84, 1115.14, 1057.49, 853.78, 837.46。
实施例四
反应瓶中依次装入化合物1d （0.2 mmol, 52.3 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4d，收率为66%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.39 – 7.32 (m, 2H),4.37 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.38 – 1.30 (m, 12H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 160.79, 157.32, 152.65, 144.60, 135.21, 125.70, 125.02, 62.37,34.73, 31.16, 13.88, 13.73. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C16H21N3O2+ Na +:310.1526, Found: 310.1536; IR (neat, cm-1): υ 2962.52, 1740.86, 1523.31,1483.23, 1227.50, 1104.75, 1055.22, 841.35。
实施例五
反应瓶中依次装入化合物1e （0.2 mmol, 56.5 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4e，收率为52%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.54 –7.44 (m, 4H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 4.39 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H),1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.07, 157.37, 144.74,142.48, 139.74, 136.86, 128.85, 127.86, 127.46, 127.16, 125.88, 62.56, 13.97,13.80. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C18H17N3O2+Na+: 330.1213, Found:330.1220; IR (neat, cm-1): υ 2920.13, 1745.02, 1299.15, 1220.32, 1112.49,1055.96, 770.05, 705.14。
实施例六
反应瓶中依次装入化合物1f （0.2 mmol, 40.4 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4f，收率为64%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 – 7.46 (m, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 2H),4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 160.86, 157.15, 144.66, 137.72, 129.38, 128.70, 125.50, 62.36,13.80, 13.65. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C12H13N3O2+Na+: 254.0900, Found:254.0903; IR (neat, cm-1): υ 2986.08, 1734.75, 1509.89, 1227.99, 1118.24,1053.52, 765.16, 694.81。
实施例七
反应瓶中依次装入化合物1g （0.2 mmol, 44.2 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4g，收率为60%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.32 (m, 2H), 7.23 – 7.06 (m, 2H),4.37 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 164.00, 161.51, 160.99, 157.10, 144.75, 133.82, 133.79, 127.64,127.55, 115.87, 115.64, 62.52, 13.87, 13.67. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC12H12FN3O2+Na+: 272.0806, Found: 272.0801; IR (neat, cm-1): υ 2987.77,1728.00, 1517.03, 1484.20, 1232.15, 1122.99, 1051.12, 834.38。
实施例八
反应瓶中依次装入化合物1h （0.2 mmol, 47.7 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4h，收率为54%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.42 – 7.34 (m, 2H),4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 161.23, 157.20, 144.76, 136.24, 135.48, 129.01, 126.96, 62.66,13.95, 13.75. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C12H12ClN3O2+Na+: 288.0510,Found: 288.0499; IR (neat, cm-1): υ 2923.78, 1728.88, 1479.44, 1302.47,1235.60, 1100.73, 1051.74, 830.37。
实施例九
反应瓶中依次装入化合物1i （0.2 mmol, 56.0 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4i，收率为53%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 – 7.51 (m, 2H), 7.40 – 7.24 (m, 2H),4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 161.3, 157.2, 144.7, 136.7, 132.0, 127.2, 123.5, 62.7, 14.0,13.8. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C12H12BrN3O2+Na+: 332.0005,333.9985,Found: 332.0006, 333.9983; IR (neat, cm-1): υ 2977.70, 1728.33, 1497.41,1301.34, 1235.41, 1122.10, 1099.21, 827.50。
实施例十
反应瓶中依次装入化合物1j （0.2 mmol, 58.1 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4j，收率为46%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz,2H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 161.31, 157.18, 149.58, 144.83, 136.13, 127.35, 121.15,62.71, 13.92, 13.76. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C13H12F3N3O3+Na+:338.0723, Found: 338.0718; IR (neat, cm-1): υ 2990.01, 1741.28, 1517.71,1257.97, 1203.59, 1161.03, 1122.05, 860.53。
实施例十一
反应瓶中依次装入化合物1k （0.2 mmol, 43.4 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4k，收率为69%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 – 7.19 (m,1H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (t, J = 8.0Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.87, 157.27, 144.73, 139.01, 137.70,130.24, 128.54, 126.04, 122.66, 62.41, 21.16, 13.89, 13.73. HRMS (ESI-TOF):Anal. Calcd. For C13H15N3O2+Na+: 268.1056, Found: 268.1060; IR (neat, cm-1): υ2925.21, 1732.17, 1504.01, 1231.72, 1115.47, 1062.54, 796.71, 694.59。
实施例十二
反应瓶中依次装入化合物1l （0.2 mmol, 47.7 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4l，收率为46%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.43 – 7.33 (m, 2H),4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H).13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 161.30, 157.08, 144.83, 138.72, 132.58, 129.96, 128.85, 124.41,122.10, 62.67, 13.91, 13.73. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C12H12ClN3O2+Na+:288.0510, Found: 288.0519; IR (neat, cm-1): υ 2918.90, 1728.46, 1504.34,1296.90, 1233.04, 1122.62, 786.51, 682.53。
实施例十三
反应瓶中依次装入化合物1m （0.2 mmol, 56.0 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4m，收率为40%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.46 (m, 2H), 7.45 – 7.40 (m, 1H),7.37 – 7.33 (m, 1H), 4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (t, J = 8.0Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.28, 157.08, 144.82, 138.65, 134.50,129.76, 129.72, 126.08, 123.97, 62.73, 13.93, 13.74. HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C12H12BrN3O2+Na+: 332.0005,333.9985, Found: 332.0016, 333.9995; IR(neat, cm-1): υ 2935.73, 1731.12, 1472.25, 1231.83, 1123.08, 867.37, 790.69,682.99。
实施例十四
反应瓶中依次装入化合物1n （0.2 mmol, 54.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4n，收率为31%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.69 – 7.60 (m, 2H),4.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 161.48, 157.07, 144.88, 138.17, 131.96, 131.63, 131.30, 130.97,129.41, 129.04, 126.23, 126.20, 126.16, 126.12, 124.59, 122.96, 122.92,122.89, 122.85, 121.88, 62.73, 13.84, 13.70. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC13H12F3N3O2+H+: 300.0954, Found: 300.0955; IR (neat, cm-1): υ 2957.27, 1735.31,1329.97, 1282.83, 1187.40, 1167.55, 1121.79, 803.91。
实施例十五
反应瓶中依次装入化合物1o （0.2 mmol, 45.0 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4o，收率为62%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.41 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.07 (m,1H), 7.01 (m, 1H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.29(t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.87, 157.18, 153.34,146.25, 130.74, 127.15, 126.88, 120.57, 111.54, 62.02, 55.53, 13.84, 13.77.HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C13H15N3O3+Na+: 284.1006, Found: 284.0993; IR(neat, cm-1): υ 2919.79, 1731.90, 1494.78, 1290.07, 1248.55, 1100.45,1038.55, 781.89。
实施例十六
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2b（0.6 mmol, 78.5 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5a，收率为85%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 – 7.30 (m, 2H), 7.03 – 6.93 (m, 2H),5.19 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.3Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.60, 160.07, 156.83, 145.08, 130.82,126.82, 113.76, 70.47, 55.38, 21.37, 13.69. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC14H17N3O3+H+: 276.1343, Found: 276.1355; IR (neat, cm-1): υ 2984.11, 1722.12,1518.55, 1303.28, 1244.48, 1126.76, 1102.00, 827.13。
实施例十七
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2c（0.6 mmol, 87.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5b，收率为46%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 – 7.29 (m, 2H), 7.01 – 6.93 (m, 2H),3.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.53,160.08, 156.43, 146.13, 131.16, 126.79, 113.90, 84.20, 55.49, 27.73, 13.78.HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H19N3O3+H+: 290.1499, Found: 290.1507; IR(neat, cm-1): υ 2924.07, 1732.96, 1516.63, 1250.67, 1234.74, 1114.37,1102.41, 836.77。
实施例十八
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2d（0.6 mmol, 103.0 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5c，收率为70%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 – 7.29 (m, 2H), 7.03 – 6.89 (m, 2H),5.02 – 4.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.56 – 2.46 (s, 3H), 1.94 – 1.85 (m, 2H),1.73 – 1.62 (m, 2H), 1.58 – 1.40 (m, 3H), 1.37 – 1.15 (m, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 160.68, 160.13, 156.86, 145.26, 130.94, 126.88, 113.85, 75.60,55.47, 31.18, 24.97, 23.69, 13.76. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C17H21N3O3+Na+: 338.1475, Found: 338.1463; IR (neat, cm-1): υ 2936.47, 1731.18, 1518.58,1251.82, 1221.23, 1117.26, 1049.51, 839.39。
实施例十九
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2e（0.6 mmol, 99.3 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5d，收率为86%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.33 (m, 4H), 7.27 – 7.21 (m, 1H),7.18 – 7.12 (m, 2H), 6.99 – 6.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 161.08, 160.28, 155.79, 149.73, 144.06, 130.50, 129.42,126.89, 126.42, 121.21, 113.96, 55.46, 13.80. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd.For C17H15N3O3+H+: 310.1186, Found: 310.1177; IR (neat, cm-1): υ 2823.11,1741.42, 1302.15, 1250.80, 1232.35, 830.89, 750.85, 725.17。
实施例二十
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2f（0.6 mmol, 107.9 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5e，收率为72%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.16 (m, 7H), 6.99 – 6.78 (m, 2H),5.30 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.81,160.14, 157.10, 144.60, 134.39, 130.66, 128.66, 128.54, 128.45, 126.82,113.88, 67.81, 55.41, 13.72. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C18H17N3O3+H+:324.1343, Found: 324.1350; IR (neat, cm-1): υ 2992.11, 1728.03, 1517.60,1300.65, 1251.15, 1239.09, 1120.72, 1105.86。
实施例二十一
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2g（0.6 mmol, 147.2 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5f，收率为84%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.82 (m,1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.30(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.23 (m, 2H), 6.95 – 6.87 (m, 2H), 4.68 – 4.58(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.78, 160.12, 157.19, 144.51, 133.73, 132.57,131.80, 130.60, 128.72, 127.55, 126.97, 126.74, 126.24, 125.64, 125.41,123.27, 113.84, 65.89, 55.40, 31.88, 13.74. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC23H21N3O3+H+: 388.1656, Found: 388.1645; IR (neat, cm-1): υ 2964.75, 1732.15,1517.85, 1253.72, 1214.09, 1115.14, 840.27, 809.79。
实施例二十二
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2h（0.6 mmol, 114.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5g，收率为53%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.29 (m, 2H), 7.08 – 6.89 (m, 2H),4.47 – 4.30 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.19 – 0.95 (m, 2H), 0.03(2, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.71, 160.17, 157.49, 144.87, 130.76,126.88, 113.89, 64.97, 55.46, 17.38, 13.76, -1.73. HRMS (ESI-TOF): Anal.Calcd. For C16H23N3O3Si+H+: 334.1581, Found: 334.1585; IR (neat, cm-1): υ2954.63, 1737.78, 1517.88, 1250.59, 1230.20, 1118.37, 866.69, 829.30。
实施例二十三
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2i（0.6 mmol, 96.9 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5h，收率为85%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.02 – 6.94 (m, 2H),4.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29 (s,3H), 2.50 (s, 3H), 1.99 – 1.91 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.79,160.21, 157.31, 144.73, 130.78, 126.88, 113.92, 68.67, 63.68, 58.55, 55.48,28.60, 13.75. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H19N3O4+Na+: 328.1268, Found:328.1266; IR (neat, cm-1): υ 2926.65, 1736.51, 1518.71, 1252.57, 1217.87,1116.87, 1050.56, 837.62。
实施例二十四
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2j（0.6 mmol, 102.9 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5i，收率为65%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 – 7.28 (m, 2H), 7.05 – 6.91 (m, 2H),4.66 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 161.32, 160.46, 155.74, 143.19, 130.34, 126.82, 123.66, 120.90, 114.08,61.60, 61.23, 60.86, 60.48, 55.52, 13.76. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC13H12F3N3O3+H+: 316.0904, Found: 316.0912; IR (neat, cm-1): υ 2924.86, 1754.07,1257.33, 1208.36, 112.98, 1115.47, 985.74, 833.02。
实施例二十五
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2k（0.6 mmol, 109.6 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5j，收率为65%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.32 (m,2H), 7.03 – 6.93 (m, 2H),4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (s,3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.95, 160.31, 156.74, 144.05, 130.55,126.90, 113.97, 65.06, 55.50, 27.23, 13.75. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC13H14BrN3O3+H+: 340.0291, 342.0271, Found: 340.0278, 342.0261; IR (neat, cm-1): υ 2918.23, 1726.23, 1519.05, 1300.21, 1219.98, 1122.84, 1035.80, 830.31。
实施例二十六
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2l（0.6 mmol, 120.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5k，收率为74%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 – 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.94 (m,3H), 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.83, 160.18,157.12, 144.43, 138.58, 130.62, 126.92, 126.79, 125.73, 124.12, 113.90,66.15, 55.45, 28.86, 13.75. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C17H17N3O3S+H+:344.1063, Found: 344.1070; IR (neat, cm-1): υ 2924.64, 1738.29, 1517.78,1252.31, 1222.75, 1115.15, 835.11, 719.94。
实施例二十七
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2m（0.6 mmol, 85.8 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5l，收率为60%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.04 – 6.87 (m, 2H),5.79-5.87 (m, 1H), 5.70 – 5.54 (m, 1H), 4.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.86 (s,3H), 2.50 (s, 3H), 1.78 – 1.58 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.74,160.17, 157.11, 144.63, 133.33, 130.68, 126.87, 123.73, 113.87, 66.91, 55.44,17.66, 13.73. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H17N3O3+H+: 288.1343, Found:288.1339; IR (neat, cm-1): υ 2968.55, 1726.51, 1518.78, 1481.51, 1300.97,1247.06, 1121.77, 828.25。
实施例二十八
反应瓶中依次装入化合物1a（0.2 mmol, 45.8g），CuBr (0.04 mmol, 5.8 mg),Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3a (0.5mL), 化合物2n（0.6 mmol, 85.8 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物5m，收率为72%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 – 7.31 (m, 2H), 7.05 – 6.94 (m, 2H),5.71 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.50 (s,3H), 2.49 – 2.41 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.77, 160.18, 157.25,144.62, 132.99, 130.72, 126.84, 117.71, 113.89, 65.23, 55.45, 32.63, 13.73.HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H17N3O3+H+: 288.1343, Found: 288.1340; IR(neat, cm-1): υ 2962.14, 1736.63, 1518.42, 1292.92, 1252.54, 1215.32,1118.32, 835.48。
实施例二十九
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3b (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6a，收率为76%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.01 – 6.94 (m, 2H),4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 1.40(d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ169.13, 160.11, 157.52, 144.66, 130.93, 126.93, 113.85, 62.34, 55.44, 28.24,21.45, 13.92. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H19N3O3+H+: 290.1499, Found:290.1502; IR (neat, cm-1): υ 2975.31, 1729.47, 1520.10, 1487.75, 1256.44,1288.07, 1121.29, 830.85。
实施例三十
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3c(0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6b，收率为68%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.30 (m, 2H), 7.12 – 6.82 (m, 2H),4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz,3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.76, 160.10, 157.75, 144.78, 131.11,126.99, 113.89, 62.36, 32.96, 29.49, 13.94. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC16H21N3O3+H+: 304.1656, Found: 304.1650; IR (neat, cm-1): υ 2967.49, 1736.00,1518.19, 1252.96, 1208.04, 1104.90, 1045.83, 834.61。
实施例三十一
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3d (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6c，收率为59%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 – 7.32 (m, 2H), 7.01 – 6.94 (m, 2H),4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86 – 2.79 (m, 2H), 1.80 (dt, J =15.4, 7.6 Hz, 2H), 1.48 – 1.38 (m, 2H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.62, 160.13, 157.41, 144.64,130.83, 126.89, 113.85, 62.36, 55.45, 30.32, 27.91, 22.36, 13.94, 13.69. HRMS(ESI-TOF): Anal. Calcd. For C16H21N3O3+H+: 304.1656, Found: 304.1661; IR (neat,cm-1): υ 2959.06, 1736.30, 1518.20, 1252.29, 1219.22, 1106.85, 1046.59,834.49。
实施例三十二
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3e (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6d，收率为67%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 – 7.26 (m,4H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 – 6.90 (m, 2H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2H),4.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.31 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 163.12, 160.21, 157.36, 144.98, 137.37, 130.75, 128.87, 128.45, 126.94,126.57, 113.87, 62.45, 55.48, 34.56, 13.95. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC19H19N3O3+H+: 338.1499, Found: 338.1493; IR (neat, cm-1): υ 2918.50, 1728.06,1519.02, 1250.11, 1236.24, 1125.52, 826.20, 139.74。
实施例三十三
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3f (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6e，收率为74%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.28 (m, 2H), 7.06 – 6.88 (m, 2H),4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 – 2.93(m, 2H), 2.42 – 2.23 (m, 2H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 163.04, 160.22, 157.25, 144.84, 130.66, 126.84, 113.89, 62.47,55.47, 44.11, 30.66, 25.48, 13.91. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. ForC15H18ClN3O3+H+: 324.1109, Found: 324.1104; IR (neat, cm-1): υ 2987.72,1736.64, 1519.33, 1251.20, 1221.76, 1126.54, 1109.81, 838.83。
实施例三十四
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3g (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6f，收率为52%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.04 – 6.89 (m, 2H),4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 – 3.81 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.68, 160.23,157.35, 144.91, 130.77, 126.96, 113.89, 70.35, 62.48, 58.61, 55.51, 28.80,13.98. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H19N3O4+H+: 306.1448, Found:306.1459; IR (neat, cm-1): υ 2918.89, 1732.21, 1520.34, 1251.13, 1235.39,1109.39, 1033.58, 832.50。
实施例三十五
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3h (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6g，收率为85%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 – 7.29 (m, 2H), 7.07 – 6.89 (m, 2H),6.11 (m, 1H), 5.37 – 5.06 (m, 2H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H),3.62 (dt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 162.56, 160.23, 157.32, 144.92, 133.27, 130.72, 126.94, 117.52,113.89, 62.46, 55.48, 32.84, 13.96. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H17N3O3+H+: 288.1343, Found: 288.1337; IR (neat, cm-1): υ 2928.33, 1731.60, 1250.04,1305.39, 1259.80, 1223.27, 1110.08, 853.01。
实施例三十六
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3i (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6h，收率为66%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.01 – 6.95 (m, 2H),6.95 – 6.87 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.36 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H),1.93 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 161.10, 160.19, 157.40, 144.76, 134.04, 130.79, 126.89, 119.68,113.88, 62.43, 55.46, 18.27, 13.91. HRMS (ESI-TOF): Anal. Calcd. For C15H17N3O3+H+: 288.1343, Found: 288.1343; IR (neat, cm-1): υ 2924.92, 1729.18, 1517.26,1249.18, 1226.36, 1124.60, 1023.60, 839.14。
实施例三十七
反应瓶中依次装入化合物1a （0.2 mmol, 45.8 mg），CuBr (0.04 mmol, 5.8mg), Li2CO3 (14.8 mmol,)，化合物3j (0.5mL), 化合物2a（0.6 mmol, 72.1 mg）。然后该体系在空气中40℃条件下磁力搅拌反应1小时后，用乙酸乙酯淬灭，用旋转蒸发仪除去溶剂、硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物6i，收率为71%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.61 – 7.51 (m,2H), 7.44 – 7.27 (m, 5H), 7.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.96 (m, 2H),4.39 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 161.17, 160.30, 157.33, 145.05, 135.98, 135.45, 130.75, 128.69,128.63, 126.99, 126.90, 116.38, 113.96, 62.60, 55.50, 13.96. HRMS (ESI-TOF):Anal. Calcd. For C20H19N3O3+H+: 350.1499, Found: 350.1497; IR (neat, cm-1): υ2956.80, 1732.75, 1516.56, 1247.58, 1218.95, 1134.13, 761.85, 658.87。

Claims (4)

1.一种1,2,4-三氮唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，以氟硼酸芳基重氮盐、重氮酯衍生物和有机腈为反应底物，以溴化亚铜为催化剂，以碳酸锂为添加剂，通过环化反应制备得到1,2,4-三氮唑；
其中，所述氟硼酸芳基重氮盐的化学结构通式为，式中，Ar选自未取代芳基、单取代芳基；所述未取代芳基为苯基；所述单取代芳基的化学结构式如下：
R1选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或者三氟甲氧基；
所述重氮酯衍生物的结构式如下：
式中，R2选自乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基或者苄基；
所述有机腈的化学结构式如下：
式中，R3选自甲基、异丙基、叔丁基或者苄基；
所述1,2,4-三氮唑的化学结构式如下：
R4为如下结构式的基团：
R5为如下结构式的基团：
。
2.根据权利要求1所述1,2,4-三氮唑的制备方法，其特征在于：所述环化反应的反应温度为40℃，反应时间为1小时；所述环化反应在空气中进行。
3.根据权利要求1所述1,2,4-三氮唑的制备方法，其特征在于：所述催化剂用量为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的20%；所述添加剂用量为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的1倍。
4.根据权利要求1所述1,2,4-三氮唑的制备方法，其特征在于：有机腈的用量为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的20～50倍；所述重氮酯衍生物为氟硼酸芳基重氮盐摩尔量的3倍。
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