JP2015231994A - EphA3に対する抗体を用いた、白血病および慢性骨髄増殖性疾患の治療方法 - Google Patents
EphA3に対する抗体を用いた、白血病および慢性骨髄増殖性疾患の治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2009年3月6日に出願した米国特許仮出願第61/158,285号および2009年4月9日に出願した米国特許仮出願第61/168,130号の恩典を主張し、これらの出願は参照により本明細書に組み入れられる。
Eph受容体チロシンキナーゼ(Eph)は、チロシン残基においてタンパク質をリン酸化するキナーゼである受容体チロシンキナーゼ(RTK)の大きな群に属する。Ephおよびそれらの膜結合型エフリンリガンド(エフリン)は、細胞の位置決めおよび組織の組織化を制御する(非特許文献1/Poliakov, et al., Dev Cell 7:465-80, 2004)。他の受容体チロシンキナーゼとは対照的に、Eph受容体の活性化は、リガンド結合および二量体化を必要とするばかりでなく、予め形成されたリガンドオリゴマーを必要とする。したがって、Eph受容体のチロシンリン酸化は、クラスター形成型または膜結合型のエフリンリガンドの提示を必要とする(非特許文献2/Davis et al., Science 266:816-819, 1994)。機能的でかつ生化学的なEph応答は、より高度なリガンドオリゴマー形成状態で起こる(非特許文献3/Stein et al., Genes Dev 12:667-678, 1998)。
本発明は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、骨髄異形成症候群(MDS)、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、または特発性骨髄線維症(IM)を有する患者から得られた骨髄および末梢血試料中の、新生物骨髄幹細胞を含む新生物骨髄細胞が、細胞表面上にEphA3タンパク質を発現する、ならびにそのような細胞が、活性化抗EphA3抗体またはADCCを誘導する抗体を用いて殺傷され得るという発見に一部基づいている。
定義
本明細書で使用する「骨髄増殖性疾患」とは、慢性骨髄増殖性疾患(CMPD)として分類される特定の慢性骨髄増殖性疾患;急性骨髄性白血病(AML);骨髄異形成症候群(MDS);慢性骨髄単球性白血病(CMML);および若年性骨髄単球性白血病(JMML)を指す。したがって本発明との関連において、「骨髄増殖性疾患」とは、慢性骨髄性白血病(CML);真性赤血球増加症(PV);本態性血小板血症(ET);原発性骨髄線維症とも称される特発性骨髄線維症(IM);AML;MDS;CMML;およびJMMLを指す。「JMML」という用語は、若年性慢性骨髄性白血病(JCML)、乳児慢性骨髄単球性白血病、および乳児モノソミー7症候群と称されるすべての診断を包含する。骨髄増殖性疾患は、例えば世界保健機関(WHO)基準、フランス-アメリカ-イギリス(FAB)分類システム、国際予後判定システム(IPSS)等といった公知の基準を用いて診断することができる。2008 WHO分類では、CMPDは骨髄増殖性新生物(MPN)と称される。骨髄増殖性疾患は、特定の変異の存在を特徴とする場合が多い。例えば、CMLはBCR-ABLの存在を特徴とする。PV、ET、およびIMは、これらの疾患がBCR-ABLを有さないという理由で、「非BCR-ABL」(本明細書では、「BCR-ABLマイナス」または「BCR-ABL陰性」とも称される)CMPDである。しかしながら、BCR-ABL陰性疾患は、CMLでは稀であるJAK2変異の存在を特徴とする場合が多い。
本発明は、骨髄増殖性疾患を有する患者におけるEphA3を発現している新生物芽細胞および/または新生物幹細胞が、EphA3を発現している該骨髄増殖性疾患細胞を、活性化抗体および/またはADCCを誘導する抗体と接触させることにより殺傷され得るという発見に一部基づいている。したがって1つの局面において、本発明は、CML、PV、ET、IM、AML、MDS、CMML、またはJMML患者を治療する方法であって、活性化抗EphA3抗体を該患者に投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の方法は、ADCCを誘導する抗EphA3抗体をCML、PV、ET、IM、AML、MDS、CMML、またはJMML患者に投与する段階を含む。いくつかの態様において、CML、PV、ET、IM、AML、MDS、CMML、またはJMML患者に投与される抗EphA3抗体は、(i) 活性化抗EphA3抗体であり、かつ(ii) ADCCを誘導する。
本発明の抗EphA3抗体は、EphA3タンパク質もしくは断片に対して産生させることができ、または組換えにより作製することもできる。数多くの技法を用いて、抗体結合特異性を決定することができる。例えば、抗体の特異的免疫反応性を決定するために使用できる免疫測定法の形式および条件の記載については、Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988)を参照されたい。
本発明において使用するための抗体は、ADCCにより、EphA3を活性化し、および/またはEphA3+を死滅させる。本発明との使用に適した例示的な抗体は、mAb IIIA4の結合特異性を有する抗体である。モノクローナル抗体mAb IIIA4は、天然EphA3球状エフリン結合ドメインに結合する(Smith, et al., J. Biol. Chem. 279:9522-9531, 2004;およびVearing et al., Cancer Res. 65:6745-6754, 2005)。EphA3表面に対する高親和性mAb IIIA4結合は、EphA3とのエフリン-A5相互作用の全体的な親和性にほとんど影響を及ぼさない。
いくつかの態様において、本発明との使用に適した抗体は、ヒトEphA3に対して高親和性結合を有する。本発明の目的のため、抗体の解離定数(KD)が<約10 nM、例えば約5 nM、または約2 nM、または約1 nM、またはそれ未満である場合に、抗体と抗原との間に高親和性結合が存在する。当業者に周知のように、表面プラズモン共鳴アッセイ法、飽和アッセイ法、またはELISAもしくはRIAなどの免疫測定法などの種々の方法を用いて、抗体のその標的抗原に対する結合親和性を決定することができる。結合親和性を決定するための例示的な方法は、Krinner et al., (2007) Mol. Immunol. Feb;44(5):916-25. (Epub 2006 May 11)に記載されているように、CM5センサーチップを使用するBIAcore(商標) 2000装置(Biacore AB、ドイツ、フライブルク)での表面プラズモン共鳴解析によるものである。
EphA3に結合し、EphA3受容体を二量体化し、または活性化する他のタンパク質を、白血病またはCMPDを有する患者に投与することもできる。このようなタンパク質には、可溶性エフリンA5-Fcタンパク質が含まれる。
本発明はまた、骨髄増殖性疾患を有する患者が抗EphA3抗体による治療の候補であるかどうかを判定する方法を提供する。本方法は、患者由来の骨髄増殖性疾患細胞におけるEphA3の発現を検出する段階を含む。いくつかの態様において、EphA3の発現は芽細胞において検出される。いくつかの態様において、EphA3発現は幹細胞において検出される。いくつかの態様において、EphA3発現は芽細胞および幹細胞の双方において検出される。
1つの局面において、本発明の方法は、AML、CML、PV、ET、IM、MDS、CMML、またはJMMLを有し、かつ細胞表面上にEphA3を発現する新生物骨髄増殖性疾患細胞を有する患者に、抗EphA3剤、典型的には抗EphA3抗体を投与する段階を含む。いくつかの態様では、新生物骨髄幹細胞(CD34+、CD123+、およびCD38-を特徴とする)がEphA3を発現する患者に、抗体などの抗EphA3剤を投与する。本発明に従って、抗EphA3剤、例えば抗EphA3で治療されるAML患者などの患者は、したがって、EphA3を発現する造血幹細胞および芽細胞の双方を有する。本明細書に記載する方法および組成物を用いて治療される他の患者は、芽細胞においてのみEphA3を発現し得る。さらなる他の患者は、幹細胞においてのみEphA3を発現し得る。いくつかの態様において、抗EphA3抗体で治療される患者は、表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患芽細胞を有するAMLまたはMDS患者である。
実施例1. 表面上にEphA3を発現するCMPDおよび白血病の同定
フローサイトメトリーを使用して、骨髄増殖性疾患と診断された患者に由来する腫瘍細胞の表面上のEphA3の発現を評価した。末梢血(バフィーコート細胞調製物;末梢血単核細胞(PBMC))または骨髄穿刺液から単離された細胞を、Fc受容体結合をブロッキングするための1μg標準IgG(ラットIgG;US Biologicalまたは抗FcR抗体)を添加したフローサイトメトリー緩衝液(PBS、2 mM EDTA、2%ウシ胎仔血清、0.05%アジカナトリウム)中に、1×106個細胞/0.1 mlで懸濁した。抗EphA3抗体または陰性対照ヒトIgG1を5μg/mlで添加し、氷上で20分間インキュベートした。フローサイトメトリー緩衝液で希釈し、1000 rpmで5分間遠心分離することにより、細胞を洗浄した。細胞ペレットを、フローサイトメトリー緩衝液で希釈したFITC結合ヤギF(ab)'2抗ヒトIgG抗体(Caltag)(1:20)中に再懸濁し、氷上で20分間インキュベートした。細胞を遠心分離により一度洗浄し、1:1000に希釈したヨウ化プロピジウム(Sigma)を含むフローサイトメトリー緩衝液中に再懸濁した。ヨウ化プロピジウムを排除する生細胞をフローサイトメトリーにより解析して、陰性対照抗体で染色した細胞と比較してEphA3発現細胞を同定した。
*細胞の少なくとも5%が、アイソタイプ対照抗体で染色された試料における蛍光強度よりも高い免疫蛍光を示した場合に、試料を陽性と定義する
本実施例は、抗EphA3抗体が骨髄増殖性疾患細胞においてアポトーシスを誘導したことを実証する。
α 1,6-フコースが欠損している抗EphA3抗体の調製
記載されるように、組換え改変ヒト抗EphA3抗体(IgG1k)を発現するCHO細胞を、2μg/mlキフネシンを含むCHO-SFM II培地(Invitrogen)中で培養して、α 1,6-フコースが欠損している改変グリコシル化パターンを有する抗体を作製した(Zhou et al., Biotechnol. Bioeng. 99:652-665, 2008)。プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにより精製した抗体は、タンパク質ブロットにおいてレンズマメ(Lens culinaris)レクチン(Sigma)の結合により測定されるα 1,6-フコースのレベルの有意な低下を示し、この糖成分を含む抗体分子は10%未満であった。
標準的な技法に従って、ヒトPBMCエフェクター細胞を、Ficoll-hypaque密度分離によりバフィーコート試料から単離した。白血病または骨髄増殖性疾患を有する患者からの骨髄または末梢血に由来する初代単核細胞を、ADCCアッセイにおける標的細胞として使用した。PBMCについて、腫瘍標的細胞をヒトエフェクター細胞と共に、100:1または200:1のエフェクター:標的比で16時間インキュベートした。死細胞から放出された乳酸脱水素酵素(LDH)をCytoTox 96アッセイ(Promega)により測定した。本アッセイにおいて、エフェクター細胞の非存在下における標的細胞と抗体のインキュベーションは、検出可能な細胞傷害性を示さなかった。
表5は、AMLおよび骨髄異形成症候群患者からの骨髄穿刺液に由来するより幅広い一連の初代試料によるEphA3発現細胞の細胞表現型に関するデータを要約し、アポトーシスの直接的な誘導、またはエフェクター細胞媒介性のADCC活性のいずれかにより抗EphA3抗体によって殺傷された各試料中の細胞の割合を示す。これらの試料において、CD123+ CD34+ CD38-白血病幹細胞(LSC)が同定され得る各症例では、これらLSCの100%がEphA3発現についても陽性であった。試料の大部分において、改変ヒト抗EphA3抗体によって媒介されるADCCまたはアポトーシスのいずれかにより殺傷された細胞の割合と、フローサイトメトリーによりEphA3について陽性であると検出された細胞の割合の間には良好な相関が存在し、EphA3発現細胞に対する該抗体の特異性が示唆される。
[本発明1001]
細胞表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を殺傷する方法であって、該細胞を抗EphA3抗体と接触させる段階を含み、該抗EphA3抗体が(i) EphA3を活性化し、かつ(ii) 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を誘導する、前記方法。
[本発明1002]
骨髄増殖性疾患を有し、かつ細胞表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の抗EphA3抗体を該患者に投与する段階を含み、該抗EphA3抗体が(i) EphA3を活性化し、かつ(ii) ADCCを誘導する、前記方法。
[本発明1003]
骨髄増殖性疾患細胞が慢性骨髄増殖性疾患(CMPD)細胞である、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
CMPD細胞がBCR-ABL陰性CMPD細胞である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
CMPD細胞がCML細胞である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
少なくとも1つの付加的な治療薬を投与する段階をさらに含み、該少なくとも1つの付加的な治療薬が化学療法薬である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
化学療法薬がメシル酸イマチニブ、ニロチニブ、またはダサチニブである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
抗体がヒト重鎖のγ-1またはγ-3定常領域を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1009]
抗体が低フコシル化されている、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
抗EphA3抗体がEphA3に対する結合においてmab IIIA4と競合する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
抗EphA3抗体が組換え抗体またはキメラ抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
抗EphA3抗体がヒト抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1013]
抗EphA3抗体がモノクローナル抗体である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
抗EphA3抗体がポリクローナル抗体である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1015]
抗体がmAb IIIA4のV H 領域のCDR3およびV L 領域のCDR3を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1016]
抗EphA3抗体がmAb IIIA4のV H 領域およびV L 領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を殺傷する方法であって、該細胞を、EphA3を活性化するかまたはADCCを誘導する抗EphA3抗体と接触させる段階を含み、該骨髄増殖性疾患細胞が急性骨髄性白血病(AML)細胞または骨髄異形成症候群(MDS)細胞である、前記方法。
[本発明1018]
骨髄増殖性疾患を有し、かつ細胞表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の抗EphA3抗体を該患者に投与する段階を含み、該抗EphA3抗体がEphA3を活性化するかまたはADCCを誘導し、該骨髄増殖性疾患がAMLまたはMDSである、前記方法。
[本発明1019]
骨髄増殖性疾患細胞がAML細胞である、本発明1017または本発明1018の方法。
[本発明1020]
少なくとも1つの付加的な治療薬を投与する段階をさらに含み、該少なくとも1つの付加的な治療薬が、単独であるかまたはダウノルビシンと併用したシトシンアラビノシドである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
抗体がEphA3を活性化する、本発明1017または本発明1018の方法。
[本発明1022]
抗体がヒト重鎖定常領域を含む、本発明1017〜1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
抗EphA3抗体がEphA3結合においてmAb IIIA4と競合する、本発明1017〜1038のいずれかの方法。
[本発明1024]
抗体が(Fab') 2 である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1025]
抗EphA3抗体が組換え抗体またはキメラ抗体である、本発明1017〜1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
抗EphA3抗体がヒト抗体である、本発明1017〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
抗EphA3抗体がポリクローナル抗体である、本発明1017〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
抗EphA3抗体がモノクローナル抗体である、本発明1017〜1026のいずれかの方法。
[本発明1029]
抗EphA3抗体がFab、Fab'、またはFvを含む多価抗体である、本発明1017〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
抗EphA3抗体がmAb IIIA4のV H 領域およびV L 領域を含む、本発明1017〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
抗EphA3抗体がmAb IIIA4のV H 領域およびV L 領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、本発明1017〜1029のいずれかの方法。
[本発明1032]
抗体がmAb IIIA4のV H 領域のCDR3およびV L 領域のCDR3を含む、本発明1017〜1029のいずれかの方法。
[本発明1033]
抗EphA3抗体がADCCを誘導する、本発明1017〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
抗体がEphA3に対するエフリンA5リガンドの結合を阻止する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
抗体が低フコシル化されている、本発明1033の方法。
[本発明1036]
抗体がヒトのγ-1またはγ-3定常領域を有する、本発明1033の方法。
[本発明1037]
抗体がEphA3に対するエフリンA5リガンドの結合を阻止する、本発明1033の方法。
[本発明1038]
ヒト重鎖定常領域がγ-2またはγ-4領域である、本発明1022〜1032のいずれかの方法。
[本発明1039]
AML患者またはMDS患者が抗EphA3抗体による治療の候補であると判定する方法であって、
該患者に由来する骨髄増殖性疾患細胞を含む試料を提供する段階;および
該骨髄増殖性疾患細胞におけるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。
[本発明1040]
EphA3が芽細胞において検出される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
EphA3が幹細胞において検出される、本発明1039の方法。
[本発明1042]
EphA3が芽細胞および幹細胞の双方において検出される、本発明1039の方法。
[本発明1043]
EphA3の発現を検出する段階が、細胞表面上のタンパク質発現を検出する段階を含む、本発明1039の方法。
[本発明1044]
EphA3の発現を検出する段階が、EphA3 RNAレベルを検出する段階を含む、本発明1039の方法。
[本発明1045]
EphA3 RNAレベルを検出する段階が増幅反応を行う段階を含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
増幅反応がRT-PCRを含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
CMPD患者が抗EphA3抗体による治療の候補であると判定する方法であって、
該患者に由来する新生物幹細胞を含む試料を提供する段階、および
該新生物幹細胞によるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。
[本発明1048]
EphA3 + 骨髄増殖性細胞を伴う骨髄増殖性疾患を有する患者の治療の有効性をモニターする方法であって、該骨髄増殖性疾患がAMLまたはMDSであり、
骨髄増殖性疾患の治療処置後に、該患者から骨髄増殖性疾患幹細胞および/または芽細胞を含む試料を採取する段階;ならびに
該骨髄増殖性疾患幹細胞および/または芽細胞におけるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。
[本発明1049]
EphA3を発現する新生物骨髄増殖性疾患幹細胞を有するCMPD患者の治療の有効性をモニターする方法であって、
CMPDの治療処置後に、該患者から新生物幹細胞を含む試料を採取する段階;および
該幹細胞におけるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。
Claims (49)
- 細胞表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を殺傷する方法であって、該細胞を抗EphA3抗体と接触させる段階を含み、該抗EphA3抗体が(i) EphA3を活性化し、かつ(ii) 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を誘導する、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患を有し、かつ細胞表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の抗EphA3抗体を該患者に投与する段階を含み、該抗EphA3抗体が(i) EphA3を活性化し、かつ(ii) ADCCを誘導する、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患細胞が慢性骨髄増殖性疾患(CMPD)細胞である、請求項1または請求項2記載の方法。
- CMPD細胞がBCR-ABL陰性CMPD細胞である、請求項3記載の方法。
- CMPD細胞がCML細胞である、請求項3記載の方法。
- 少なくとも1つの付加的な治療薬を投与する段階をさらに含み、該少なくとも1つの付加的な治療薬が化学療法薬である、請求項5記載の方法。
- 化学療法薬がメシル酸イマチニブ、ニロチニブ、またはダサチニブである、請求項6記載の方法。
- 抗体がヒト重鎖のγ-1またはγ-3定常領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が低フコシル化されている、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がEphA3に対する結合においてmab IIIA4と競合する、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体が組換え抗体またはキメラ抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がヒト抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がポリクローナル抗体である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 抗体がmAb IIIA4のVH領域のCDR3およびVL領域のCDR3を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がmAb IIIA4のVH領域およびVL領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項15記載の方法。
- 表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を殺傷する方法であって、該細胞を、EphA3を活性化するかまたはADCCを誘導する抗EphA3抗体と接触させる段階を含み、該骨髄増殖性疾患細胞が急性骨髄性白血病(AML)細胞または骨髄異形成症候群(MDS)細胞である、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患を有し、かつ細胞表面上にEphA3を発現する骨髄増殖性疾患細胞を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の抗EphA3抗体を該患者に投与する段階を含み、該抗EphA3抗体がEphA3を活性化するかまたはADCCを誘導し、該骨髄増殖性疾患がAMLまたはMDSである、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患細胞がAML細胞である、請求項17または請求項18記載の方法。
- 少なくとも1つの付加的な治療薬を投与する段階をさらに含み、該少なくとも1つの付加的な治療薬が、単独であるかまたはダウノルビシンと併用したシトシンアラビノシドである、請求項19記載の方法。
- 抗体がEphA3を活性化する、請求項17または請求項18記載の方法。
- 抗体がヒト重鎖定常領域を含む、請求項17〜20のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がEphA3結合においてmAb IIIA4と競合する、請求項17〜38のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が(Fab')2である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体が組換え抗体またはキメラ抗体である、請求項17〜23のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がヒト抗体である、請求項17〜25のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がポリクローナル抗体である、請求項17〜26のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がモノクローナル抗体である、請求項17〜26のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がFab、Fab'、またはFvを含む多価抗体である、請求項17〜28のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がmAb IIIA4のVH領域およびVL領域を含む、請求項17〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がmAb IIIA4のVH領域およびVL領域のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項17〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗体がmAb IIIA4のVH領域のCDR3およびVL領域のCDR3を含む、請求項17〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗EphA3抗体がADCCを誘導する、請求項17〜32のいずれか一項記載の方法。
- 抗体がEphA3に対するエフリンA5リガンドの結合を阻止する、請求項33記載の方法。
- 抗体が低フコシル化されている、請求項33記載の方法。
- 抗体がヒトのγ-1またはγ-3定常領域を有する、請求項33記載の方法。
- 抗体がEphA3に対するエフリンA5リガンドの結合を阻止する、請求項33記載の方法。
- ヒト重鎖定常領域がγ-2またはγ-4領域である、請求項22〜32のいずれか一項記載の方法。
- AML患者またはMDS患者が抗EphA3抗体による治療の候補であると判定する方法であって、
該患者に由来する骨髄増殖性疾患細胞を含む試料を提供する段階;および
該骨髄増殖性疾患細胞におけるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。 - EphA3が芽細胞において検出される、請求項39記載の方法。
- EphA3が幹細胞において検出される、請求項39記載の方法。
- EphA3が芽細胞および幹細胞の双方において検出される、請求項39記載の方法。
- EphA3の発現を検出する段階が、細胞表面上のタンパク質発現を検出する段階を含む、請求項39記載の方法。
- EphA3の発現を検出する段階が、EphA3 RNAレベルを検出する段階を含む、請求項39記載の方法。
- EphA3 RNAレベルを検出する段階が増幅反応を行う段階を含む、請求項44記載の方法。
- 増幅反応がRT-PCRを含む、請求項45記載の方法。
- CMPD患者が抗EphA3抗体による治療の候補であると判定する方法であって、
該患者に由来する新生物幹細胞を含む試料を提供する段階、および
該新生物幹細胞によるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。 - EphA3+骨髄増殖性細胞を伴う骨髄増殖性疾患を有する患者の治療の有効性をモニターする方法であって、該骨髄増殖性疾患がAMLまたはMDSであり、
骨髄増殖性疾患の治療処置後に、該患者から骨髄増殖性疾患幹細胞および/または芽細胞を含む試料を採取する段階;ならびに
該骨髄増殖性疾患幹細胞および/または芽細胞におけるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。 - EphA3を発現する新生物骨髄増殖性疾患幹細胞を有するCMPD患者の治療の有効性をモニターする方法であって、
CMPDの治療処置後に、該患者から新生物幹細胞を含む試料を採取する段階;および
該幹細胞におけるEphA3の発現を検出する段階
を含む、前記方法。
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