JP2015163614A - 1日1回処置を使用する再発性口唇ヘルペスの処置のためのファムシクロビル - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物、および式(A)の下に定義の通りのその塩および誘導体である。XがC1−6アルコキシまたはNH2である式(B)の化合物はEP−A−141927に開示され、EP−A−182024(Beecham Group p.l.c.)に開示のXが水素である式(B)の化合物は好ましいプロドラッグである。特に好ましい式(B)の化合物の例は、Xが水素であるもの、およびEP−A−182024の実施例2に記載の2個のOH基がアセチル誘導体であるもの(以後ファムシクロビルと呼ぶ)である。
本発明は、1日処置レジメンを使用した再発性口唇ヘルペスの処置のための、ここに記載の式(A)および(B)の化合物、好ましくはファムシクロビルまたはペンシクロビルの使用に関する。
本発明により、上記化合物が、高投与量1日処置として投与したときに、免疫適格性患者における再発性口唇ヘルペスの治癒時間または病巣存在期間の短縮に特に有効であることが判明した。
本治験設計は、再発性口唇ヘルペスを有する成人免疫適格性患者における患者開始型(initiated)治療の並行群、二重盲検、ダブルダミー、無作為化プラセボ対照治験である。
・グループ1、1日当たりファムシクロビル1500mg(1500mg po、続いて12時間後にプラセボ)
・グループ2、1日当たりファムシクロビル1500mg(750mg po b.i.d.)または
・グループ3、対比プラセボカプセル(po b.i.d.)。
評価の基準は一次効果変数および二次効果変数を含む。一次効果変数は、処置開始から痂皮が消失するまでの時間と定義する(紅斑は存在していてもよい)、進展が止まっていない一次病巣コンプレックスの治癒(再上皮化)までの治験医が評価する時間である。二次効果変数は、全ての進展が止まっていない病巣(一次病巣コンプレックスおよび二次病巣)の治癒時間、全病巣(進展が止まっていないおよび進展が止まった;後者は治癒時間0とする)、および進展が止まった病巣を有する患者の割合を含み得る。
(a)その次に最も進んだ段階の存在;
(b)優勢な(>50%)段階;または
(c)ある段階の完全な不存在または消失。
本治験の一次効果解析は、各活性処置レジメンとプラセボの口唇ヘルペスの一エピソードにおける一次病巣コンプレックスの治癒時間の比較である。本比較は、治癒までの推定中央時間およびそれらの信頼区間、ならびに治癒時間の推定解析を使用して示す。
(1)ファムシクロビル1500mg 1回投与対プラセボ
HO1:θファムシクロビル1500mg=0、
(2)1日ファムシクロビル750mg b.i.d.対プラセボ
HO2:θファムシクロビル750mg b.i.d.1日=0。
一次効果仮説を、感受性の目的でパー・プロトコール(per−protocol)集団にわたり繰り返す。処置レジメンについての比例ハザードの仮説は、log−log生存時間プロットを使用して評価する。経時的な比例処置効果は、文献中のデータに基づき予測する。しかしながら、例えば、処置効果が最初の2−3日間に大きくその後小さいときのような、著しい非比例が判明したら、データの時間軸に沿った分割による提示が考慮される。
安全性の評価は、主に有害事象の頻度に基づく。有害事象は、各処置群について、何らかの有害事象を有する、各体組織に有害事象を有するおよび各個々の有害事象を有する患者の数および割合の提示により要約する。回収した何らかの他の情報(例えば、重症度または治験薬への関係性)を適宜列記する。
安全性およびITT集団は、治験薬に曝された(何らかの治験薬を摂取する)全無作為化患者を含む。上記定義を使用して、安全性およびITT集団は同じ患者を含む。標準提示との互換性の為に、全安全性要旨は、安全性集団を使用して標準化し、一方適当な効果要旨(二次パラメータのために水疱および非水疱病巣の両方を含む)はITT集団を使用して標準化する。
この集団は、治験法に何ら重大な違反をしていない全修飾ITT患者を含む。重大な違反と見なされるプロトコールからの逸脱は:最初の前駆症状後1時間を超えて以後の最初の治験薬の摂取;および最初の治験薬の投与の前日から一次病巣コンプレックスの治癒までの間の治験薬以外の抗ウイルス剤の摂取を含む。感受性および診査理由のため、一次効果解析をパー・プロトコール集団について繰り返す。
無作為化され、各解析集団内にある患者の数を処置により示す。ITT集団内の患者について、下記情報を要約する:治験薬の最初の投与から最後の来院までの測定としての治験期間、治験来院回数、治験を中止した患者数、中止理由ならびにプロトコール逸脱および違反。
スクリーニング時の患者の統計的および他のバックグラウンド特徴の記述統計学、ならびにウイルスサンプルの試験結果をITT集団にわたる処理により示す。人口学的変数上の処置群の間の統計学的比較を行い、p値を得る。カテゴリー変数(例えば、性別、人種)について、比較は、施設により層を成すコクラン−マンテル−ヘンツェル検定に基づく。連続的尺度で測定する変数(例えば、年齢)について、分散分析(ANOVA)モデルを、計数としての処置および施設と共に使用する。これらのp値は説明目的であり、効果モデルにおける共変数参入の決定に使用しない。
本治験の計画されたサンプルサイズは、処置群あたり150名の評価が可能な患者である。これは、一次水疱性病巣コンプレックスの中央治癒時間に基づき、プラセボと比較したファムシクロビルの2種のレジメン(1日1,500mgを1回量としてまたは750mg b.i.d.として)の処置効果の信頼ある評価を提供するために選択する。
S(t)=exp(−λtγ) (式中γ=22)
の形の生存関数を有し、ワイブル分布と一致する加速を示す傾向にある。
*n-Query Advisor(登録商標) 4.0から
(1)ファムシクロビル1,500mg 1回投与対プラセボ
HO1:θファムシクロビル1500mg=0、
(2)1日ファムシクロビル750mg b.i.d.(bis in dieまたは1日2回)対プラセボ
HO2:θファムシクロビル750mg b.i.d.1日=0。
示す信頼区間は95%範囲に基づく。全統計学的試験はα=0.05を使用した両側である。
変数1である一次効果変数は、処置開始から痂皮の消失までの時間として定義する、一次病巣コンプレックスの治験医が評価する治癒時間である(水疱/潰瘍の段階のみを介して進行する水疱性(古典的)病巣については、紅斑は許される)。
二次効果変数は変数2−7を含む。変数2は一次病巣コンプレックスの治癒時間(痂皮の消失)である(非水疱病巣は時間0を指定する)。変数3は全水疱病巣の治癒時間(痂皮の消失)である(非水疱病巣は時間0を指定する)。変数4は、全病巣が正常皮膚に戻る時間である(紅斑なし)。変数5は進展が止まった病巣(すなわち、非水疱性)を有する患者の割合である。変数6は病巣圧痛および疼痛を有する患者の割合である。変数7は、発生から消失までと定義する病巣圧痛および疼痛の期間である。
一次病巣(最初の日に出現する病巣)の治癒時間は、FCV 1回1,500mgおよび1日750mg2回について、プラセボと比較して有意に速く、各々4.4および4.0日対6.2日であった(p<.001)。同様に、全病巣(一次および二次複合)の治癒時間は、プラセボ群と比較して2つのFCV群で減少し、各々中央時間4.5および4.1日対6.6日間であった(p<.001)。病巣の治癒時間は両FCV レジメンで類似であった。進展が止まったエピソードを有する患者の割合については群間で差異はなかった。高投与量FCVは十分に耐容性であり、プラセボと同程度安全であった。
Claims (12)
- 処置を必要とするヒトにおける再発性口唇ヘルペスの処置法であって、該ヒトに有効量の化合物9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブト−1−イル)−2−アミノプリン(ファムシクロビル)、または薬学的に許容されるその塩を1日の処置期間投与することを含む、方法。
- 処置を前駆症状が発症して1時間以内に開始する、請求項1記載の方法。
- 処置を前駆症状の24時間以内に開始する、請求項2記載の方法。
- 処置期間が1日である、請求項1記載の方法。
- 処置を再発性口唇ヘルペスを有する免疫適格性ヒトで行う、請求項1記載の方法。
- ファムシクロビルを1日の期間、1,500mgの投与量で投与する、請求項1記載の方法。
- ファムシクロビルを250mgの投与量で1日6回投与する、請求項6記載の方法。
- ファムシクロビルを500mgの投与量で1日3回投与する、請求項6記載の方法。
- ファムシクロビルを750mgの投与量で1日2回投与する、請求項6記載の方法。
- 処置を、再発性口唇ヘルペスを有する免疫適格性ヒトで行う、請求項1記載の方法。
- ファムシクロビルを経口で投与する、請求項1記載の方法。
- 化合物を非経腸的に投与する、請求項1記載の方法。
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