PT1865961E - Famciclovir para o tratamento do herpes labial recorrente utilizando um tratamento de um dia - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FAMCICLOVIR PARA O TRATAMENTO DO HERPES LABIAL RECORRENTE UTILIZANDO UM TRATAMENTO DE UM DIA"

Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com o tratamento do herpes labial recorrente utilizando um regime de tratamento de um dia. A invenção também se relaciona com o uso de compostos para a preparação de um medicamento para uso num regime de tratamento de um dia desta doença.

Antecedentes da Invenção EP-A-141.927 (Beecham Group p.l.c.) descreve penciclovir, o composto de fórmula (A):

e sais, ésteres de fosfato e derivados de acilo dos mesmos, como agentes antivirais. 0 hidrato de sal de sódio de 2 PE 1865961 penciclovir é descrito em EP-A-216.459 (Beecham Group p.l.c.)· 0 penciclovir e a sua actividade antiviral são também documentados no Resumo P Vll-5, p.193 de Resumos do 14 ° Congresso Internacional de Microbiologia, Manchester, Inglaterra, Setembro 7-13, 1986 (Boyd et. al.)

Os bioprecursores activos, orais do composto da fórmula (A) são os da fórmula (B):

e sais e derivados como definido na fórmula (A), em que X é Cl-6 alcóxido, NH2 ou hidrogénio. Os compostos de fórmula (B) em que X é Cl-6 alcóxido ou NH2 estão documentados na EP-A-141927 e os compostos da fórmula (B) , em que X é hidrogénio, documentados na EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.) são pró-fármacos preferidos. Um exemplo particularmente preferido de um composto da fórmula (B) é quando X é hidrogénio e os dois grupos OH estão na forma de derivado acetil, descrito no Exemplo 2 da EP-A-182024, a seguir referido como famciclovir.

Os compostos de fórmula (A) e (B) e sais e seus derivados têm sido descritos como úteis no tratamento de infecções causadas por virus do herpes, tais como herpes 3 PE 1865961 simplex tipo 1 (HSV-1), herpes simplex tipo 2 (HSV- 2), virus varicela-zoster e virus de Epstein-Barr. Especifi-camente, o HSV-1 é a principal causa do herpes labial. 0 herpes labial recorrente é uma doença comum que ocorre em 40% da população adulta. A maior causa da doença é o HSV-1 porque, normalmente, é adquirido durante a infância, com uma sero-prevalência tão alta como 90% em pessoas de idade superior a 50 anos. Embora benigno, na maioria dos casos, o herpes labial pode estar associado com consequências reais embora transitórias, tais como irritação significativa, dor e desconforto social. Em pessoas imuno-susceptiveis, como recém-nascidos e doentes imuno-comprometidos, o HSV pode causar uma morbilidade significativa .

As opções de tratamento tópico ou sistémicos actualmente disponíveis consistem em análogos de nucleó-sidos tais como o aciclovir e penciclovir. Os tratamentos tópicos com aciclovir ou penciclovir reduzem a duração dos episódios do herpes labial e permitem a cicatrização mais rápida da lesão e resolução da dor, em comparação com o placebo. Normalmente, requerem múltiplas aplicações durante vários dias e não impedem o desenvolvimento de lesões (Jensen 2004) . O aciclovir em forma oral não está aprovado para o tratamento de infecção do herpes oro labial. No entanto, os doentes tratados com aciclovir (200 mg ou 400 mg cinco 4 PE 1865961 vezes por dia durante cinco dias) demonstraram uma redução significativa, embora limitada, de tempo de cicatrização de lesões vesiculares e dor (Jensen, 2004). Nenhum dos tratamentos aumentou a proporção de doentes com lesões abortadas. O valaciclovir foi recentemente aprovado para o tratamento do herpes labial com dose recomendada de 2 000 mg duas vezes por dia, durante um dia. A eficácia deste tratamento foi avaliada em dois estudos randomizados, com dupla ocultação, controlados com placebo em doentes adultos imunocompetentes com mais de três episódios durante o ano anterior. O tempo mediano de cicatrização das lesões foi reduzido em aproximadamente um dia com valaciclovir em comparação com placebo (Spruance 2003). O famciclovir está aprovado para o tratamento de infecção oro labial recorrente pelo HSV em doentes infectados com HIV. Um estudo aleatório, com dupla ocultação e dose-dependente, de doentes adultos imunocompetentes, com uma história de herpes labial recorrente demonstrou uma redução no tempo de cicatrização e redução do tamanho das lesões quando tratados com famciclovir 500 mg três vezes por dia durante cinco dias, em comparação com o placebo (Spruance 1999).

No entanto, ainda é necessária uma terapia que alivie ou reduza a duração dos sintomas associados ao herpes labial recorrente. As vantagens de tal tratamento servem também para assegurar uma terapia prática e eficaz que possa reduzir o quadro orçamental de cuidados de saúde e aumentar a adesão à terapêutica. 5 PE 1865961

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se à utilização de compostos das Fórmulas (A) e (B) tal como aqui descrito, de preferência famciclovir ou penciclovir, para o tratamento do herpes labial recorrente usando um regime de tratamento de um dia.

Descrição Detalhada Da Invenção

Recentemente, descobriu-se que os compostos acima mencionados são particularmente eficazes na redução do tempo de cicatrização ou duração das lesões do herpes labial recorrente em doentes imunocompetentes, quando administrados em dose elevada numa toma única de um dia de tratamento.

Consequentemente, a presente invenção fornece um método para o tratamento de herpes labial recorrente em seres humanos, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto da fórmula (A) com um periodo de tratamento de um dia para o ser humano que precise deste tratamento:

6 PE 1865961 ou um bioprecursor, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster de fosfato e /ou um derivado acilo de qualquer um dos anteriores. 0 termo "derivado acilo" é aqui utilizado para incluir qualquer derivado dos compostos da fórmula (A) onde se encontram um ou mais grupos acilo. Esses derivados estão incluídos como bioprecursores dos compostos da fórmula (A) além dos derivados que são biologicamente activos "per se". 0 composto da fórmula (A) está descrito num dos formulários da EP-A-216.459 (Beecham Group p.l.c.).

Exemplos de bioprecursores,sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados são os descritos nas referências de Patentes Europeias anteriormente mencionadas, das quais se incorpora aqui por referência, a matéria objecto das mesmas.

Um composto particular de fórmula (B) de interesse é 9 - (4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il) -2-aminopurina, conhecido como famciclovir (FCV), a forma bem absorvida por via oral de penciclovir (PCV). 0 composto de fórmula (A), bioprecursores, sais e derivados podem ser preparados como descrito nas referências de Patentes Europeias anteriormente mencionadas. 0 composto, em particular, o famciclovir, pode 7 PE 1865961 ser administrado por via oral a seres humanos e pode ser combinado sob forma de xarope, comprimidos ou cápsulas. Quando na forma de um comprimido, qualquer veiculo farmacêutico adequado para formular tais composições sólidas pode ser usado, por exemplo, estearato de magnésio, amido, lactose, glucose, arroz, e carbonato de cálcio. 0 composto pode também estar sob forma de uma cápsula ingerivel, por exemplo, de gelatina, para conter o composto, ou sob forma de um xarope, solução ou suspensão. Os veículos farmacêuticos líquidos adequados incluem álcool etílico, glicerina, solução salina e água à qual se podem juntar agentes aromatizantes e corantes para formar xaropes. São também de considerar fórmulas de libertação prolongada, por exemplo, comprimidos com revestimento entérico.

Para administração parenteral, preparam-se doses unitárias sob forma líquida, contendo o composto e um veículo estéril. 0 composto pode estar dissolvido ou em suspensão, dependendo do veículo e da concentração. As soluções parenterais são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo, com esterilização por filtro, antes do enchimento e selagem em ampola ou frasco de injectável adequado. Para obter maior vantagem também se dissolvem no veículo, adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco de injectável e remoção da água sob vácuo.

As suspensões parenterais são preparadas substan- 8 PE 1865961 cialmente da mesma maneira com a excepção do composto formar uma suspensão no veículo em vez de se dissolver nele. Além disso, o composto é esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da sua suspensão no veículo estéril. Para obter maior vantagem, inclui-se na composição um agente tensoactivo ou um humectante para facilitar a distribuição uniforme do composto da invenção.

As formulações parenterais preferidas incluem formulações aquosas usando água esterilizada ou solução salina normal, com um pH de cerca de 7,4 ou maior, em particular, contendo hidrato de sal de sódio do penci-clovir.

As composições serão geralmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para utilização no tratamento médico em questão, como é costume.

Uma unidade de dose adequada pode conter entre 50-1,500 g de ingrediente activo, por exemplo, 250-1,000 mg. Essas doses ser administradas num tratamento de um dia, tal como 250 mg seis vezes por dia (num dia), 500 mg três vezes num dia, 750 mg duas vezes por dia ou 1 500 mg uma vez por dia ou qualquer regime de dosagem adequado, que perfaça 1 500 mg de dose num dia. O período de tratamento é de 1 dia. O tratamento de curta duração com esta invenção 9 PE 1865961 deve realizar-se de preferência o mais rápido possível, após o início do pródromo que precede os sinais clínicos do herpes labial recorrente, normalmente dentro de 24 horas, de preferência dentro de 12 horas,e, preferencialmente, dentro de uma hora após o primeiro sintoma prodrómico sem quaisquer sinais clínicos de lesões visíveis. A lesão clássica do herpes labial progride através de fases que envolvem eritema, pápulas, vesículas, úlceras, crostas, perda de crostas e perda de eritema. A avaliação clínica mais consistente para lesões vesiculares do herpes labial (clássico) é o tempo de cicatrização da lesão após a terapia antiviral. "Pródromo" refere-se à coexistência de prurido, ardor, formigueiro e/ ou dor no local onde ocorreram feridas causadas pelo herpes labial no passado e que foi sentida pelo doente em estudo, como premonitório, para ele ou ela, dos primeiros sintomas de herpes labial. "Eritema" refere-se a qualquer vermelhidão, mas sem evidência de uma fase mais avançada. A presença de qualquer sinal físico de um episódio indica o fim do pródromo mesmo se a dor, prurido, etc., associado com o pródromo continuar. "Pápula" refere-se a qualquer inchaço ou elevação sólida da pele, sem evidência de uma fase mais avançada. 10 PE 1865961 "Vesícula" refere-se à presença de uma elevação da pele do tipo bolha na qual o fluido é visível através do estrato córneo, sem evidência de uma fase mais avançada. 0 desenvolvimento de qualquer evidência de vesiculação, ulceração ou formação de crostas define as lesões como vesiculares, também conhecidas como "clássicas". Quando vesículas, úlceras e /ou crostas rígidas estão presentes em conjunto, então a fase da lesãdo vesicular (clássica) será descrita de acordo com a fase predominante. "Úlcera/crosta mole" refere-se à bolha que cola-psou ou se rompeu formando uma úlcera. O fundo da úlcera pode ser húmido ou conter algum exsudado parecido com um bolo mole. Quando vesículas, úlceras e /ou crostas rígidas estão presentes em conjunto, então a fase da lesão (vesicular) clássica deve ser descrita de acordo com a fase predominante. "Crosta dura" refere-se à continuação de secagem da úlcera até formar uma massa visivelmente rígida, ou uma crosta, uma escara. Quando vesículas, úlceras e /ou crostas rígidas estão presentes em conjunto, então a fase da lesão (vesicular) clássica deve ser descrita de acordo com a fase predominante. "Anormalidades residuais" referem-se ao inchaço, fragmentos de pele seca e /ou eritema que se podem encontrar após a perda da crosta dura. 11 PE 1865961 "Pele normal" refere-se ao completo desaparecimento de todos os sinais da doença. "Curado, lesões clássicas (vesicular) " refere-se a perda completa da crosta. Podem encontrar-se ainda presentes anormalidades residuais. "Lesões abortadas, curadas" refere-se ao completo desaparecimento de todos os sinais da doença (pele normal). A presente invenção também permite a utilização de um composto da fórmula (A) ou um bioprecursor, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster de fosfato e /ou derivado acilo de qualquer um dos precedentes, na preparação de um medicamento para utilização num regime de tratamento do herpes labial de um dia e, em particular, na redução do tempo de cicatrização de lesões do herpes labial. Esse tratamento pode ser efectuado da maneira como aqui se descreve. A presente invenção permite ainda obter uma composição farmacêutica para uso no tratamento, em regime de um dia, do herpes labial recorrente e, em particular, na redução do tempo de cicatrização de lesões de herpes labial, que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (A) ou um bioprecursor, ou um seu sal farma ceuticamente aceitável, éster de fosfato e /ou derivado acilo de qualquer um dos precedentes, e um veículo 12 PE 1865961 farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem ser preparadas da maneira como a seguir se descreve. 0 composto de fórmula (A) e seus pró-fármacos mostram um efeito sinérgico antiviral em conjunto com os interferões; consequentemente, o tratamento utilizando produtos de combinação compreendendo estes dois componentes para administração sequencial ou concomitante, pelas mesmas vias ou diferentes, estão dentro do âmbito da presente invenção. Tais produtos estão descritos na EP-A-271.270 (Beecham Group p.l.c.).

Os seguintes dados clínicos ilustraram a invenção.

Desenho 0 desenho deste estudo é um ensaio clínico, aleatório, de grupo paralelo, com dupla ocultação e dupla simulação controlado por placebo, para doente em início de terapia em doentes adultos imunocompetentes com herpes labial recorrente.

Seleccionaram-se doentes adultos imunocompetentes com história de herpes labial recorrente e pelo menos três episódios nos últimos 12 meses. Estes doentes têm uma história de sintomas prodrómicos anteriores, que precederam pelo menos, 50% dos seus episódios de herpes labial e uma 13 PE 1865961 história de lesões vesiculares que ocorreram em pelo menos 50% destes episódios.

Após a triagem, distribuiu-se aleatoriamente um total de 900 doentes elegíveis, para um dos três grupos de tratamento com a medicação do estudo. A proporção de distribuição total é 1:1:1.Informam-se os doentes para iniciarem o tratamento uma hora após o primeiro sintoma prodrómico sem quaisquer sinais clínicos de um episódio de herpes labial recorrente.

Cada doente toma um total de nove cápsulas durante o estudo tratamento de um dia como se segue:

Grupo 1, famciclovir 1 500 mg por dia (1 500 mg "per os" seguido por placebo 12 horas mais tarde)

Grupo 2, famciclovir 1 500 mg por dia (750 mg "per os" duas vezes/dia)

Ou

Grupo 3, as cápsulas de placebo (duas vezes/dia "per os")

Após o início da terapia, solicita-se aos doentes que voltem à clínica no prazo de 24 horas para a avaliação clínica inicial. Os doentes que falham o intervalo de uma hora, ou que apresentam sintomas ou sinais de lesões intra- 14 PE 1865961 orais ou lesões dentro das narinas são aconselhados a esperar até à próxima recorrência de herpes labial. Neste protocolo não se tratam lesões intra-orais, nem lesões nas narinas.

Após a visita inicial, os doentes devem voltar à clínica uma vez por dia durante três dias consecutivos, e, em seguida, em cada dois dias até à cicatrização das lesões. 0 tempo máximo no estudo, após a randomização, é de 10 meses. A tabela 1 (abaixo) resume o desenho do estudo para o tratamento do herpes labial.

Tabela 1 - Desenho do Estudo

Período de Tratamento Prévio Período de Tra-tamento (Ia avaliação clinica) Avaliação Clínica continuada Episódio Activo de Herpes Labial Recorrente começando com pródromo Triagem Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 5 Dia 7 Acompanhamento # Randomização * Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Cada dois dias até cicatrização da lesão Dispensa da medicação do estudo(ME) ME inicio ME nenhum ME nenhum ME nenhum ME nenhum ME nenhum * Medicação do Estudo dispensada # Acompanhamento de doentes com lesões até completa cicatrização das mesmas. 15 PE 1865961

Avaliações

Os critérios de avaliação incluem as variáveis de eficácia primária e eficácia secundária. A variável de eficácia primária é a avaliação do investigador do tempo de cicatrização (re-epitelização) do complexo da lesão primária não abortada definido como o tempo decorrido desde o inicio do tratamento, até à perda de crosta (pode ter estado presente o eritema). As variáveis secundárias de eficácia incluem o tempo de cicatrização de todas as lesões não abortadas (complexo de lesão primária e lesões secundárias) , o tempo de cicatrização de todas as lesões (não abortadas e abortadas (mais tarde atribuídas com um tempo de cicatrização de zero) e proporção de doentes com lesões abortadas. A cicatrização da lesão em lesões vesiculares é definida como a perda da crosta, embora o eritema possa ainda estar presente. Em cada visita começando com a visita 2, o investigador faz avaliações baseadas tanto na examinação da visita actual como nas entradas no diário do doente desde a última visita. Se se confirmar a cicatrização, o tempo de cicatrização é definido como o primeiro momento em que foi relatado e continuamente mantido no diário. Esta convenção aplica-se à avaliação tanto do complexo da lesão primária como de todas as lesões vesiculares. PE 1865961 16

Os tipos de lesões medidos são definidos como se segue: "Complexo da lesão primária" refere-se às primeiras lesões que aparecem durante o episódio recorrente, lesões adicionais aparecendo no mesmo dia das primeiras lesões, ou lesões que aparecem mais tarde, mas dentro de um raio de 1 cm das lesões anteriores. "Lesões secundárias" refere-se às lesões que aparecem mais de 24 horas depois e fora da proximidade de 1 cm do complexo da lesão primária. "Lesões não-abortadas" refere-se a todas as lesões que requerem re-epitelização (isto é, lesões em fase de formação vesicular, úlcera, crosta mole e/ou crosta dura) "Lesões abortadas" refere -se a lesões que não evoluíram além da fase de pápula.

Durante a avaliação da lesão, o investigador identifica os doentes cuja recorrência de herpes labial não progrediu além da fase de pápula com base no exame e registos do diário. Se essa determinação não puder ser feita devido a faltas de visitas e entradas de diário, assume-se que o doente teve lesões clássicas (vesiculares) no periodo em que não foi observado. 17 PE 1865961

As alterações nas lesões são anotados em cada visita e as fases de lesão são registadas. Uma vez que mais que uma fase de lesão pode estar presente em qualquer momento, mas apenas uma será transcrita para os registos, é importante a selecção da fase da lesão (uma fase da lesão pode ter várias lesões) que melhor caracteriza a doença. A identificação da fase da lesão deve ser a mais significativa, biologicamente, para o estudo, e, ao mesmo tempo, prática para o pessoal encarregue do estudo. Algumas fases da lesão serão perdidas pelo doente e/ou investigadores, porque foram muito breves ou ocorreram durante a noite. Por exemplo, uma crosta dura aparente pode temporariamente reverter para úlcera depois de um banho.

Ao avaliar a fase do complexo de lesão primária, determinam-se também os seguintes critérios: (a) qualquer presença da fase seguinte mais avançada; (b) a fase predominante (> 50%); ou (c) ausência completa ou desaparecimento de uma fase.

Análise estatística A análise da eficácia primária deste estudo compara o tempo de cicatrização do complexo de lesão 18 PE 1865961 primária em um único episódio de herpes labial para cada um dos regimes de tratamento activos com placebo. As comparações são apresentadas usando estimativas de tempos medianos de cicatrização e seus intervalos de confiança, bem como análises inferenciais sobre o tempo de cicatrização .

Análises inferenciais da variável primária avaliam a superioridade de qualquer dos regimes de famciclovir de curta duração com o placebo, tal como medido pelo tempo de cicatrização do complexo da lesão primária. A taxa total de erro tipo 1 é mantida ao nivel de 5% para estes testes.

As análises secundárias avaliam os regimes de famciclovir, em comparação com placebo, sobre a sua segurança e tolerabilidade; a sua eficácia na resolução da dor e irritação comparada com o placebo; a sua eficácia na prevenção do surto de feridas (lesões (clássicas) vesiculares) avaliando a proporção de doentes com lesões abortadas; e a sua eficácia medida pelo tempo de cicatrização de todas as lesões (vesicular (clássica) e abortada).

Os dados são reunidos com relação à disposição do doente, caracteristicas de avaliação inicial e demográficas, medicação do estudo, terapia concomitante, avaliação da eficácia e avaliação da segurança. Todas as variáveis continuas são resumidas utilizando estatística descritiva (média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo). As 19 PE 1865961 variáveis categóricas são resumidas utilizando tabelas de frequência. As variáveis tempo até à ocorrência são resumidas utilizando quartis.

Apresenta-se um plano de análise estatística completa antes da desocultação do estudo. 0 método de Kaplan-Meier é usado para estimar a distribuição do tempo de cicatrização para cada grupo de tratamento e o tempo mediano de cicatrização. Traçam-se curvas do tempo de sobrevida estimado. Os intervalos de confiança de 95% para a mediana de tempo de cicatrização são construídos com base na aproximação de primeira ordem em série de Taylor, dos seus erros padrão, utilizando os erros-tipo das funções de sobrevida estimadas. Os intervalos de confiança de 95% para as diferenças da mediana entre tratamento são construídos utilizando erros padrão. A distribuição total do tempo de cicatrização será comparada entre os grupos de tratamento utilizando o modelo proporcional de risco, com o tratamento e centro como as variáveis explicativas. 0 método Efron de probabilidade aproximada será utilizado para a resolução dos laços. Serão fornecidos os intervalos de confiança para as razões de risco.

As seguintes duas comparações baseadas no modelo proporcional de risco (acima) são utilizadas para a análise de eficácia primária (para qualquer tratamento activo Τ,ΘΤ 20 PE 1865961 representa a sua razão de probabilidade (Log) com o placebo): (1) Famciclovir 1500 mg em dose única vs. placebo H-oi · 0famciciovir 150 0 mg = 0, (2) Famciclovir 750 mg duas vezes por dia, por um dia vs. placebo H02: ©famciclovir 750 mg duas vezes por dia, num dia = 0 O procedimento modificado de Bonferroni para comparações múltiplas proposto por (Hochberg 1988) é utilizado como se segue para manter o nivel múltiplo (total) de 5% de significância: se ambas as comparações são simultaneamente significativas ao nivel de 5%, então as hipóteses de nulidade de ambas as comparações são rejeitadas ao nivel de 5%.Caso contrário, cada comparação será testada separadamente ao nivel de significância de 2,5%.

Sensibilidade e análise exploratória A análise de eficácia primária será repetida na população por protocolo para fins de sensibilidade. A assumpção de riscos proporcionais para os regimes de tratamento é avaliada através de parcelas log-log de sobrevivência. Esperam-se efeitos proporcionais do tratamento ao longo do tempo, com base em dados da literatura. No entanto, se se encontrarem efeitos marcados com não 21 PE 1865961 proporcionalidade, tal como quando os efeitos do tratamento foram maiores nos primeiros 2-3 dias e menores depois disso, considera-se a apresentação dos dados por partição do eixo do tempo, em conformidade.

Covariáveis e interacções são avaliadas pela adição dos seus respectivos termos, separadamente, para o modelo de análise de eficácia primária: Covariáveis e interacções incluem: sexo, idade, interacção tratamento por sexo, interacção por centro, número de recorrências de herpes labial no ano anterior (dicotomizada) , todas as outras covariáveis que possam ser adicionados ao plano de análise.

Avaliação Da Segurança A avaliação de segurança é baseada principalmente na frequência de efeitos adversos. Os efeitos adversos estão resumidos apresentando, para cada grupo de tratamento, o número e percentagem de doentes que tenham qualquer efeito adverso, que tenham uma reacção adversa em cada sistema do corpo, e que tenham cada efeito adverso especifico. Qualquer outra informação recolhida (por exemplo, gravidade ou relacionamento com a medicação do estudo) será apresentada conforme o caso.

Segurança, Intenção De Tratar (ITT), E Populações ITT Modificadas A segurança e as populações ITT incluem todos os 22 PE 1865961 doentes randomizados que estão expostos a (tomam qualquer) medicação do estudo. Usando as definições (acima), as populações de segurança e ITT compreendem os mesmos doentes. Para compatibilidade com as apresentações padrão, todos os resumos de segurança são referenciados usando a população de segurança, enquanto resumos apropriados de eficácia (para os parâmetros secundários que envolvem tanto lesões vesiculares e não-vesiculares) são referenciados usando a população ITT. A população ITT modificada inclui todos os doentes que desenvolvem lesões vesiculares de herpes labial durante a recorrência tratada. A população passível de avaliação utilizada na estimativa do tamanho e poder da amostra inclui todos os doentes ITT modificados que permaneçam no estudo até se poder determinar o tempo de cicatrização.

População Por- Protocolo (PP)

Esta população inclui todos os doentes ITT modificados, sem quaisquer violações graves dos procedimentos do estudo. Os desvios do protocolo que são considerados violações importantes incluem: tomar a primeira dose da medicação do estudo mais de uma hora após os primeiros pródromos; e tomar medicação antiviral que não seja a medicação do estudo entre a véspera da primeira dose da medicação em estudo até à cicatrização do complexo de lesão primária. Por razões exploratórias e de sensibilidade 23 PE 1865961 a análise de eficácia primária é repetida para a população por protocolo.

Disposição 0 número de doentes randomizados e em cada população-análise será apresentado pelo tratamento. Para os doentes na população ITT, será resumida a seguinte informação: duração no estudo, medido a partir da primeira dose de medicação em estudo até à visita final, número de visitas durante o estudo, número de doentes que interrompem o estudo, as razões de descontinuação, e desvios e violações do protocolo.

Demografia e características de base A estatística descritiva dos dados demográficos do doente e outras características de base na triagem, bem como os resultados dos testes de amostras virais, são apresentados por tratamento na população ITT. As comparações estatísticas entre grupos de tratamento nas variáveis demográficas são feitas, com valores de p. Para as variáveis categóricas (por exemplo, sexo, raça), a comparação baseia-se no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por centro. Para as variáveis medidas em escala continua (por exemplo, idade), utiliza-se um modelo de análise de variância (ANOVA) com o tratamento e o centro como facto-res. Estes valores de p são para fins descritivos e não 24 PE 1865961 serão utilizados para determinar a inclusão covariável em modelos de eficácia.

Considerações sobre o poder e tamanho da amostra 0 tamanho planeado da amostra de estudo é de 150 doentes passíveis de avaliação por grupo de tratamento. Esta escolha serve para proporcionar estimativas fiáveis para os efeitos do tratamento de dois regimes de famciclovir (1 500 mg como uma dose única ou 750 mg duas vezes por dia durante um dia) , em comparação com os do placebo, com base no tempo mediano de cicatrização do complexo primário da lesão vesicular.

Para fins ilustrativos, antecipa-se a largura do intervalo de confiança para a mediana do tempo. Usando a definição do intervalo de confiança como a região não-rejeição de testes de hipóteses, encontra-se o tamanho minimo da diferença mediana que irá ser detectado como significativo. Este teste sobre a diferença mediana é convertido por parametrização a um teste de hipótese equivalente para a razão de risco.

Baseado em dados da literatura, o tempo mediano de cicatrização do herpes labial recorrente para o placebo situa-se entre 5 e 5,5 dias. O processo de cicatrização para uma população de doentes tende a mostrar aceleração consistente com a distribuição Weibull com a função de sobrevida da fórmula: PE 1865961 25 S(t) = θχρ(-λ^), com γ = 2.

Para uma comparação entre um grupo de tratamento activo com placebo, cada um com 150 doentes, as estimativas de poder do teste de Log-Rank são como se segue. De notar gue sob as suposições de distribuição (acima),os testes em taxas de risco são os mesmos que os da mediana de tempo de cicatrização.

Tabela 2. Interpretação Da Razão De Risco Como Diferenças Medianas E Poder Aproximado Para O Teste De Log-Rank

Razão de Risco Tempo mediano para placebo (dias) Diferença na mediana (dias)# Razão de Risco Tamanho do Teste (a) Poder* 1,25 5 0,53 1,25 0,05 48% 5,5 0,58 0,025 37% 1,30 5 0,61 1,30 0,05 61% 5,5 0,68 0,025 50% 1,35 5 0,70 1,35 0,05 73% 5,5 0,77 0,025 63% 1,40 5 0,77 1,40 0,05 82% 5,5 0,85 0,025 74% 1,45 5 0,85 1,45 0,05 88% 5,5 0,93 0,025 82% # Assumindo que a distribuição Weibull fará com que o parâmetro yy = 2 A partir de n-Query Advisor® 4,0_

Pode ver-se que qualquer diferença na mediana de mais do que um dia será detectada com pelo menos 88% de poder. Como resultado, com um tamanho de amostra de 150 doentes em cada grupo, antecipa-se com mais de 88% de 26 PE 1865961 probabilidade que o intervalo de confiança para o tempo mediano de sobrevida estará dentro de um dia em torno da mediana estimada. A tabela 2 é utilizada directamente na avaliação do poder para testar as duas seguintes hipóteses baseadas na variável de eficácia primária, o tempo de cicatrização do complexo de lesão primária (para qualquer T tratamento activo, ΘΤ representa o seu log de razão de risco em comparação com placebo): (1) Famciclovir 1 500 mg em dose única vs. placebo H01: Gfamciclovir 1 500 mg = 0, (2) Famciclovir 750 mg duas vezes ao dia por um dia vs. placebo H02: Gfamciclovir 750 mg duas vezes ao dia por 1 dia = 0.

Se qualquer grupo de tratamento activo particular tem uma razão de risco de 1,45, o poder para detectar a sua diferença do placebo seguindo o procedimento de Bonferroni-Hochberg não é menos que 82%.

Avaliação Da Eficácia

Os intervalos de confiança apresentados são baseados em 95% de cobertura. Todos os testes estatísticos têm duas faces usando cx = 0,05. 27 PE 1865961 A Variável De Eficácia Primária

Variável 1, a variável de eficácia primária, é o tempo avaliado pelo investigador de cicatrização do complexo de lesão primária, definido como o tempo decorrido desde o inicio do tratamento, até a perda de crosta em lesões (vesicular (clássica)) progredindo apenas através da fase vesicula/úlcera, o eritema é permitido). A variável de eficácia primária, avaliação pelo investigador do tempo de cicatrização do complexo de lesão primária, é analisada na população ITT modificada em duas abordagens: a estimativa primária é baseada no método de Kaplan-Meier, e os testes estatisticos baseiam-se no modelo de riscos proporcionais. A Variável De Eficácia Secundária

As variáveis de eficácia secundária incluem as

variáveis 2-7. A variável 2 é o tempo de cicatrização (perda de crosta) do complexo de lesão primária (às lesões não-vesiculares será atribuido um tempo de zero). A variável 3 é o tempo de cicatrização (perda de crosta) de todas as lesões vesiculares (às lesões não vesiculares será atribuido um tempo de zero) . A variável 4 é o tempo de voltar à pele normal para todas as lesões (sem eritema). A variável 5 é a proporção de doentes com lesões abortadas 28 PE 1865961 (isto é, não vesiculares). A variável 6 é a percentagem de doentes com lesão sensível e dor. A variável 7 é a duração da lesão sensível e dor, definida a partir do início até ao tempo de desaparecimento: A análise de variáveis de eficácia secundária é realizada no nível nominal α de 0,05, sem ajuste para multiplicidade. As variáveis tempo para ocorrência, variáveis 2, 3, 4 e 7 acima apresentadas são analisadas usando um modelo de risco proporcional com tratamento e centro como variáveis explicativas, para doentes na população ITT. O método Efron de probabilidade aproximada é usado para a resolução dos laços. Cada regime famciclovir é comparado com o placebo. São fornecidos os intervalos de confiança de 95%, para as razões de risco e para a mediana de tempos de tratamento específico. Covariáveis e interacções apresentadas para a variável de eficácia primária são avaliadas separadamente, adicionando os seus termos ao modelo de riscos proporcionais. Os efeitos de eficácia medidos como proporções, variáveis 5 e 6, são comparados entre cada famciclovir,grupo de tratamento e placebo utilizando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificados por centro de estudo.

Os resultados primários de eficácia e os resultados secundários-chave da eficácia estão descritos na

Tabela 3. 29 PE 1865961

Tabela 3. Resultados primários e secundários-chave da eficácia (Estudo 2403)

Famciclovir Razão de Valor Famciclovir Razão de Valor Placebo 750 mg 2X/dia risco de p 1500 mg lx/dia risco de p Tenpo de cicatrização do ccnpLexo de lesão primária (dias)1 ITT Modificado 4,0 2,05 <0,001 4,4 1,64 <0,001 6,2 (3,8, 4,8) (3,9, 5,0) (5,7, 7,0) Por Protocolo 4,0 2,06 <0,001 4,4 1,71 <0,001 6,1 (3,8, 4,8) (3,8, 5,0) (5,7, 7,2) Tenpo de cicatrização de todas as lesões não abortadas (primárias e secundárias) (dias)1 ITT Modificado 4,1 2,06 <0,001 4,5 1,71 <0,001 6,6 (3,8, 5,0) (4,0, 5,0) (5,9, 7,3) Tenpo de cicatrização de todas as lesões (não abortadas e abortadas) (dias)1'2 ITT 3,0 1,39 0,001 2,9 1,34 0,005 4,2 (2,4, 3,5) (2,4, 3,5) (3,0, 5,4) Proporção de doentes ccm lesões abortadas ITT 29% NS3 33% NS3 34% 1 Mòstra-se o tempo mediano e o intervalo de confiança de 95% à volta do tempo mediano 2 Lesões abortadas tiveram um tempo de cicatrização de zero 3 SS = Sem significado

Para a população ITT modificada, tanto o famciclovir 750 mg duas vezes por dia durante um dia e 1 500 mg famciclovir como dose única são superiores ao placebo na redução do tempo de cicatrização do complexo da lesão primária avaliado pelo investigador (p <0,001). As razões de risco para o tempo de cicatrização com o famciclovir 750 mg e famciclovir 1 500 mg-placebo foram de 2,05 e 1,64, respectivamente. Os tempos medianos estimados para a cicatrização do complexo de lesão primária foram (respectivamente) 4,0, 4,4 e 6,2 dias para o famciclovir 30 PE 1865961 750 mg, famciclovir 1 500 mg,e placebo. Resultados semelhantes são obtidos quando a análise é conduzida para a população PP. Os resultados de tempo de cicatrização de todas as lesões não-abortadas (primária e secundária) e todas as lesões (não-abortadas e abortadas) são consistentes com a variável de eficácia primária (Tabela 3). Não há diferença na proporção de doentes com lesões abortadas (entre 29-34%) para qualquer um dos braços de tratamento. Não se encontraram diferenças significativas entre os dois grupos de tratamento famciclovir para qualquer um dos parâmetros de eficácia testados.

Discussão O tempo de cicatrização das lesões primárias (aquelas em desenvolvimento no primeiro dia) foi significativamente mais rápido para FCV 1 500 mg uma vez e 750 mg duas vezes por dia em comparação com placebo, com tempos medianos de 4,4 e 4,0 dias vs. 6,2 dias, respectivamente (p <0,001) . Do mesmo modo, o tempo de cicatrização de todas as lesões (primárias e secundárias combinadas) foi reduzido nos dois grupos FCV comparado com o grupo placebo, com tempos medianos de 4,5 e 4,1 dias vs. 6,6 dias, respectivamente (p <0,001). 0 tempo de cicatrização das lesões foi semelhante em ambos os regimes FCV. Não houve diferenças entre os grupos no que diz respeito à proporção de doentes com episódios abortados. O FCV em dose alta foi bem tolerado e tão seguro quanto o placebo. 31 PE 1865961

Se o tratamento de um dia com famciclovir, seja 750 mg duas vezes por dia, seja uma dose única de 1 500 mg, for tomado no período de uma hora, no início do pródromo, que precede os sinais clínicos do herpes labial recorrente, reduz significativamente o tempo de cicatrização das lesões, em comparação com placebo. O tratamento de um dia com o famciclovir para o herpes labial recorrente em doentes imunocompetentes é um tratamento seguro, bem tolerado e eficaz, que é superior ao placebo na redução do tempo de cicatrização de lesões primárias não-abortadas, lesões primárias e secundárias não-abortadas, e todas as lesões (não abortadas e abortadas) do herpes labial recorrente.

Lisboa, 11 de Maio de 2012

Claims (11)

1. 32 PE 1865961 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l- il)-2-aminopurina (Famciclovir), ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável para uso no tratamento do herpes labial recorrente num ser humano em necessidade deste, em que o referido composto é para ser administrado por um periodo de um dia.
2. 2. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento de um dia seja iniciado dentro de uma hora de inicio do pródromo.
3. 3. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que 0 tratamento de um dia sej a iniciado um dia no prazo de 12 horas após o inicio do pródromo.
4. 4. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que 0 tratamento de um dia sej a iniciado dentro de 24 horas após o inicio do pródromo.
5. 5. 0 composto para utilização de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que o ser humano que dele precisa é imunocompetente com herpes labial recorrente.
6. 6. 0 composto para utilização de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é para ser 33 PE 1865961 administrado a uma dose de 1 500 mg durante o periodo de dia.
7. 7. O composto para utilização de acordo com reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é para administrado a uma dose de 250 mg seis vezes num dia.
8. 8. O composto para utilização de acordo com reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é para administrado a uma dose de 500 mg três vezes em um dia.
9. 9. O composto para utilização de acordo com reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é para administrado a uma dose de 750 mg duas vezes num dia.
10. 10. O composto para utilização de acordo com reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é para administrado por via oral.
11. 11. O composto para utilização de acordo com reivindicações 1 a 5, em que o referido composto é para administrado por via parenteral. Lisboa, 11 de Maio de 2012 um as ser as ser as ser as ser as ser 34 PE 1865961 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ EP 141927 A * EP 182924 A « EP21S4SSÂ * EP 271270 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Bsyá, A&s&ast P- ¥11-5. Ato&acts of í4St M Con-grsss sf MlersbMogp, 57 Septerabe? 1886, 153