CN101678028A - 喷昔洛韦或泛昔洛韦采用一日应用法治疗复发性生殖器疱疹 - Google Patents

喷昔洛韦或泛昔洛韦采用一日应用法治疗复发性生殖器疱疹 Download PDF

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Abstract

在哺乳动物、包括人中治疗复发性生殖器疱疹的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物给予有效量的喷昔洛韦或泛昔洛韦或其可药用盐达一日治疗期。

Description

喷昔洛韦或泛昔洛韦采用一日应用法治疗复发性生殖器疱疹
发明领域
[0001]本发明涉及用一日应用法治疗复发性生殖器疱疹和化合物在制备用于该病症的一日治疗方案的药物中的用途。
发明背景
[0002]
Figure A20068001084000031
(泛昔洛韦)——抗病毒药物喷昔洛韦的前药——是合成的无环鸟嘌呤衍生物，其通过在复制期间干扰病毒DNA合成来作用于疱疹病毒。EP-A-141927(Beecham Group p.l.c.)公开了作为抗病毒药物的喷昔洛韦，即式(A)化合物，及其盐、磷酸酯和酰基衍生物：
Figure A20068001084000032
EP-A-216459(Beecham Group p.l.c.)公开了喷昔洛韦的钠盐水合物。喷昔洛韦及其抗病毒活性也公开于Abstract P.V11-5，p.193，Abstracts of 14thIht.Congress of Microbiology，曼彻斯特，英国，1986年9月7-13日(Boyd等人)。
[0003]式(A)化合物的口服具有活性的生物前体是式(B)化合物及其如式(A)下所定义的盐和衍生物：
Figure A20068001084000041
其中X是C1-6烷氧基、NH2或氢。其中X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物在EP-A-141927中公开，在EP-A-182024(Beecham Group p.l.c.)中公开的其中X是氢的式(B)化合物是优选的前药。式(B)化合物的特别优选的例子是EP-A-182024的实施例2描述的其中X是氢且其中两个OH基团是乙酰基衍生物形式的那些，下文称为泛昔洛韦。
[0004]式(A)和(B)化合物及其盐和衍生物已被描述为可用于治疗疱疹病毒如1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘带状疱疹和爱泼斯坦-巴尔病毒引起的感染。
[0005]在美国，青少年和成人中有五分之一是HSV-2血清阳性，且多数不知道他们被感染。HSV-2的血清阳性率在女性中高于男性，在黑人中高于白人和墨西哥裔美国人(Smith 2002)。而且，感染者即使当他们无症状时也可散布病毒。HSV-2感染引起大多数生殖器疱疹的复发病例。
[0006]生殖器疱疹是性传播疾病。通常不认为它有生命威胁。尽管它是可治疗的，但它不是可治愈的。在初次感染之后，病毒退入神经的神经节，通常是经神经支配骨盆的骶神经的神经节。继而病毒保持休眠直到复发。生殖器疱疹每年可复发数次。复发通常比初次发作花费更少的时间消退且即使不治疗损伤也会在6-10天愈合。此外，生殖器疱疹在几乎所有的经典首次感染患者中都会复发，超过三分之一的人在第一年中经历六次或更多次复发(Benedetti 1994)。
[0007]发作性(episodic)或急性抗病毒治疗通常适于复发很少的患者且不会严重影响患者的生活方式。发作性治疗已经被证明可加速愈合、症状消除和病毒散发(viral shedding)停止。当教育患者识别前驱症状并一旦首先观察到前驱症状就自己起始治疗时，它是最成功的。在患者首先察觉爆发症状后数小时内开始的迅速治疗还可以停止泡状损伤发展的进程，即被中断的损伤(aborted lesions)(Wald 2002)。
[0008]生殖器疱疹具有显著的发病率且影响患者的生活。而且，它是重要的公共卫生问题，因为它大大增加了罹患其它性传播疾病、包括HIV的风险(Corey 2004)。多年以来，五天疗程的口服抗病毒治疗是标准治疗。更近些年来，两天高剂量阿昔洛韦(800mg，一日三次)(Wald 2002)或三天伐昔洛韦(500mg，一日两次)(Leone 2002)的方案已被公开是有效的。但是，仍然需要可减轻或缩短生殖器疱疹相关症状的持续期的治疗。这类治疗的优点也用于提供方便有效的选择，其不仅可以减轻医疗保健预算的负担，而且还可以增加患者对治疗的顺应性。
发明简述
[0009]本发明涉及如本文所述的式(A)和(B)化合物、优选泛昔洛韦或喷昔洛韦采用一日治疗方案来治疗复发性生殖器疱疹的用途。
发明详述
[0010]现已发现，当以高剂量一日治疗方案给予时，上述化合物对缩短生殖器疱疹损伤的持续期特别有效。在具有免疫能力的患者中为测试由患者开始的、采用泛昔洛韦1000mg每日两次的一日治疗方案与安慰剂相比就所有未被中断的(non-aborted)生殖器疱疹损伤愈合时间而言的效力所进行的研究中，与安慰剂相比，泛昔洛韦使复发性生殖器疱疹损伤愈合的中位时间缩短2天(危害比，p＜0.001)，并增加具有被中断损伤的患者的百分率(p＜0.003)。
[0011]因此，本发明提供了治疗人复发性生殖器疱疹的方法，该方法包括对需要该治疗的人给予有效量的式(A)化合物或生物前体或上述任一化合物的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物达一日治疗期：
Figure A20068001084000061
[0012]本文所用的术语“酰基衍生物”包括存在一个或多个酰基基团的式(A)化合物的任意衍生物。除了那些本身具有生物活性的衍生物之外，这类衍生物作为式(A)化合物的生物前体也包括在内。
[0013]式(A)化合物可以是EP-A-216459(Beecham Group p.l.c.)所公开的形式之一。
[0014]生物前体、可药用盐和衍生物的例子如上述欧洲专利参考文献中所述，该文献的主题引入本文作为参考。
[0015]受关注的具体式(B)化合物是9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤，称为泛昔洛韦(FCV)，它是喷昔洛韦(PCV)的吸收良好的口服形式。
[0016]式(A)化合物、生物前体、盐和衍生物可按上述欧洲专利参考文献中所述来制备。
[0017]化合物、特别是泛昔洛韦可通过口服途径施用于人，可以以糖浆剂、片剂或胶囊剂的形式配制。当为片剂形式时，可以使用任意适于配制这类固体组合物的可药用载体，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、米(rice)、面粉(flour)和白垩。该化合物还可以是可摄入的胶囊、例如明胶胶囊的形式以包含化合物，或者是糖浆剂、溶液或混悬剂的形式。合适的液体药用载体包括乙醇、甘油、盐水和水，可以向其中加入矫味剂或着色剂以形成糖浆剂。还可以考虑缓释制剂、例如包含肠溶包衣的片剂。
[0018]对于胃肠道外给药，可制备包含化合物和无菌溶媒的流体单位剂量形式。根据溶媒和浓度，化合物可以是混悬的或溶解的。胃肠道外溶液通常如下制备：将化合物溶于溶媒中，无菌过滤，然后填充入适宜的管形瓶或安瓿中并密封。有利的是，佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶于溶媒中。为增加稳定性，该组合物可以在填充入管形瓶后冷冻并在真空下除去水。
[0019]胃肠道外混悬剂可以以基本相同的方式制备，除了化合物是混悬于而不是溶于溶媒中，并且在混悬于无菌溶媒之前通过与环氧乙烷接触来灭菌。有利的是，该组合物包含表面活性剂或润湿剂以促进本发明化合物的均匀分布。
[0020]优选的胃肠道外制剂包括采用pH为约7.4或更高的灭菌水或生理盐水的含水制剂，特别是含有喷昔洛韦钠盐水合物。
[0021]作为通常实践，组合物一般带有手写或打印的用于相关医学治疗的说明。
[0022]合适的剂型单位可含有50到2000mg的活性成分，例如250-1000mg。这些剂量可按一日治疗方案给予，例如250mg一天4次、1500mg一天一次或1000mg一天两次。
[0023]本发明的一日治疗方案优选在症状/体征出现后尽可能快地进行，通常在前驱症状和/或生殖器疱疹损伤复发的48小时内、优选12小时、更优选6小时内进行。该治疗在具有免疫能力或每年经历多次生殖器疱疹发作的患者病例中特别有效，但也适于不具有免疫能力或没有复发性生殖器疱疹的患者。
[0024]治疗期为一天。
[0025]在生殖器疱疹中发生多种类型的损伤。对愈合而言需要上皮再形成的损伤是那些经历水疱、溃疡/软痂和/或硬痂形成的损伤。被中断的损伤是发展不超过丘疹阶段的损伤。仅有前驱症状可被认为是如下文的研究中所利用的被中断损伤的体征。为了本文研究的目的，如果由于错过就诊或未能随访而无法进行测定，则该患者将被假定为在未观察期间具有需要上皮再形成的损伤。
[0026]可以研究的生殖器疱疹损伤中的感染阶段包括丘疹、水疱/脓疱、溃疡/软痂或硬痂的出现。丘疹指无液体的任何皮肤隆突或实体凸起。水疱/脓疱指任何存在的皮肤水疱样凸起，含有澄清(水疱)或混浊(脓疱)液体，红色小凸点(tiny red bumps)或疹。水疱将在数小时到数天内破裂以发展成溃疡。溃疡/软痂指形成溃疡的水疱(blister)塌陷或破裂。溃疡的底部可以是湿润的。可以出现不从水疱发展而来的溃疡。硬痂指溃疡干燥继而形成明显的硬的、愈合的、牢固的团块或结痂、焦痂。这标志着愈合过程的开始。病毒可能仍然存在，直到溃疡完全愈合和结痂脱落。
[0027]与生殖器疱疹损伤的阶段相关的症状包括触痛、疼痛、瘙痒、灼烧感和麻刺感。
[0028]本发明还提供了式(A)化合物或生物前体或上述任一化合物的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物在制备用于治疗复发性疱疹、特别是缩短生殖器疱疹损伤的持续期的药物中的用途。这类治疗可以以如上文所述的方式进行。
[0029]本发明还提供了用于治疗复发性生殖器疱疹、特别是缩短生殖器疱疹损伤的持续期的药物组合物，其包含有效量的式(A)化合物或生物前体或上述任一化合物的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物以及可药用载体。这类组合物可以以如下文所述的方式进行制备。
[0030]式(A)化合物及其前药在与干扰素类联合时显示出协同的抗病毒作用；因此，采用组合产品的治疗也在本发明的范围内，所述组合产品含有用于通过相同或不同途径相继或伴随施用的这两种组分。这类产品在EP-A-271270(Beecham Group p.l.c.)中述及。
[0031]以下的临床数据用于解释本发明。
临床数据
[0032]该研究设计引入了由患者开始的治疗，其符合国家指南对于应当在症状出现后尽可能快地开始疱疹发作性治疗的推荐[CDC(MMWR2002)；和Drake 2000]。提出为了确保发作性抗病毒治疗的最大效益，建议患者由他们自己进行药物疗法和一旦怀疑复发就马上开始治疗过程。
设计
[0033]进行多中心、多国、随机双盲平行组、安慰剂对照的研究来评价在复发性生殖器疱疹患者中由患者开始的、采用泛昔洛韦(Famvir)1,000mg一天两次的一日治疗的效能和安全性。
[0034]约450名适应症患者(eligible patients)以1∶1的比例随机接受泛昔洛韦(1000mg每天两次)或匹配的安慰剂一天。患者被告知获取病毒样品并在前驱症状和/或生殖器疱疹损伤复发的6小时内开始治疗。所有患者被要求在第2和3天返回就诊以观察损伤。有损伤的患者将在第4和5天、接着每隔一天继续就诊，直到认为损伤已经愈合，但不超过第14天。下表1显示了研究设计。
表1研究设计
Figure A20068001084000091
＊双盲、一日治疗的研究药物被分发给适应症患者。
＊＊有前驱症状和/或生殖器疱疹损伤出现的患者获取病毒样品并在6小时内开始用研究药物进行治疗，继而在研究治疗开始后24小时内就诊。
＊＊＊如果首次剂量在第0天的下午服用，则第二次剂量在第1天上午服用。
Figure A20068001084000092
有损伤的患者接着每隔一天(EOD)就诊直到出现损伤的完全上皮再形成(可出现红斑)。
Figure A20068001084000093
最后的就诊不超过第14天。
[0035]每名患者接受口服泛昔洛韦2000mg[1000mg(4×250mg胶囊)]或口服安慰剂(4×250mg匹配的安慰剂胶囊)，一天两次。研究的用药方案以一天两次施用(在正常的清醒期间)。一天等于24小时，如果患者在下午开始首次剂量，则第二次剂量应当在上午醒后服用。首次剂量在前驱症状和/或生殖器疱疹损伤发生6小时内服用。
测定
[0036]在复发生殖器疱疹症状发作和/或损伤的6小时内和在开始治疗前，患者在第1次就诊时获取病毒样品用于PCR。该样品在第2次就诊时被带到诊所。患者维持日志来评价和记录损伤的外观/阶段和部位。从第2次就诊开始，由临床医生进行体检，检查生殖器的疱疹损伤。有损伤的患者将在第4天(第5次就诊)和第5天(第6次就诊)、接着每隔一天继续就诊，直到医生研究者认为损伤已经愈合，但不超过第14天。如果患者仅经历症状，但未发生疱疹损伤，则这些患者将返回就诊直到症状消退。
[0037]除了合格中选条件的要求外，采用实验室验证来获得生殖器疱疹的精确诊断。一方面，基于糖蛋白分析的类型特异性的血清学检验适于在缺少HSV2阳性的实验室资料的患者中区分HSV-1和HSV-2感染[Tetrault 2000；和CDC(MMWR2002)]。
[0038]另一方面，选择PCR而不是标准样品培养来验证病毒DNA在生殖器部位的存在。所得数据提供了症状性病毒散发的实验室验证，其为测定复发事件的另一条途径。
统计学分析
[0039]所有的统计学检验为使用α＝0.05的双侧检验。
主要效应变量
[0040]主要效应变量是指研究者评价的、从用药方案研究的首次剂量开始所有未被中断的生殖器疱疹损伤的愈合(上皮再形成，可存在红斑)时间。未被中断的损伤是指所有需要上皮再形成的损伤：经历水疱、溃疡/软痂、硬痂形成的损伤。被中断的损伤是指在丘疹阶段以外不再发展的损伤，被指定为零愈合时间。
[0041]采用比例风险模型(proportional hazards model)，以治疗、性别和研究中心作为说明变量，对经调整的ITT人群的患者进行主要效应变量的分析。使用Efron逼近似然法(Efron approximate likelihood method)来解析关系。计算危害比和中位愈合时间的95％置信区间。
[0042]通过性别，和通过生殖器疱疹感染的持续期，采用Kaplan-Meier法来评价未被中断的生殖器疱疹损伤的愈合时间的分布和对经调整的ITT人群进行(对分)绘图。
敏感性和探索分析(exploratory analyses)
[0043]为敏感性的目的，对符合方案(per-protocol)人群重复主要探索分析。采用双对数(log-log)生存曲线分别针对治疗和性别评估比例风险的假设。如果针对性别发现有显著的非比例性，则采用性别作为分层因子(stratifying factor)再次分析变量的主要效应。各持续期的治疗方案的效应已经在文献中始终作为近似比例性被显示。但是，如果发现有显著的非比例性，例如当治疗效应在最初2-3天较高而此后较低时，考虑通过分配时间轴来显示数据。协变量(covariates)和相互作用通过将它们各自的项目分别加入主要效应分析模型中来评估。
次要效应变量
[0044]次要效应变量涉及如在主要效应变量中由研究者评价的愈合时间，还包括：从用药方案研究的首次剂量到经验证的所有症状消除的时间；有疼痛、触痛、瘙痒、灼烧感和麻刺感的患者的百分比；经验证的疼痛、触痛、瘙痒、灼烧感和麻刺感消除的时间；以及被中断损伤的比例。
[0045]次要效应变量的分析在标称0.05的α-水平上进行，未针对多因素分析进行调整。
[0046]在PCR阳性和ITT人群中对基于研究者评价的愈合时间(被中断损伤被指定为零时间)进行分析。在分析中使用比例风险模型，以治疗、性别和研究中心作为说明变量。使用Efron逼近似然法来解析关系。计算危害比和中位愈合时间的95％置信区间。针对主要效应变量所列出的协变量和相互作用分别通过将它们的项目加入比例风险模型中来评估。
[0047]采用比例风险模型，以治疗、性别和研究中心作为说明性变量，将对ITT人群分析每种症状消退的时间以及所有症状消退的时间。对于ITT人群，描述性地呈现报告每种症状的患者的比例，采用Chochran-Mantel-Haenszel(CHM)检验在治疗之间进行比较，按性别和研究中心进行分层。对于ITT和PCR阳性人群，描述性地呈现被中断损伤的比例，采用CHM检验在治疗之间进行比较，按性别和研究中心进行分层。
[0048]下表概述了泛昔洛韦的主要和次要效应分析的结果。
表2.主要和次要效应结果
1.在丘疹阶段之外不再发展的损伤被认为是被中断损伤，且被指定为零愈合时间。被中断损伤的愈合时间未包括在主要终点(primary endpoint)的测定中。
安全性评价
[0049]安全性评价是基于不良事件的报告。不良事件通过针对各治疗组呈现具有任何不良事件、在各自身体系统中具有不良事件以及具有各自的单独不良事件的患者的数目和百分比来概述。适当时列出所收集的任何其它信息(例如，用药方案研究的关系的严重性)。
样本量和功效考察
[0050]本研究的样本量基于对损伤愈合时间的时序检验(log-ranktest)。在泛昔洛韦对该适应症的以前的试验中，由门诊开始、采用低剂量(125mg每天两次，共五天)进行治疗，泛昔洛韦与安慰剂之间对于愈合时间的危害比除一个案例外已经被评估为1.67至1.79，评估值为1.48。由于期望由患者开始的治疗能提供更稳定的结果，选择1.47作为最小的具有临床意义的危害比。在以5％的第1类错误率检测治疗组之间的该差异中，90％功效需要联合的总共292例损伤愈合。在对约35％的在研究终止前未出现损伤的患者或在观察到经验证的愈合前退出的患者进行计数后，225名患者的样本量需要被随机分至各治疗组。为了将1.47的危害比置于中位愈合时间的前景(perspective)中，做出进一步的分布假设。统计学检验的功效通过真实危害比进行测定且不受这些分布假设的影响。
[0051]基于文献中的数据，有复发性生殖器疱疹发作的患者人群的愈合过程倾向于显示为加速，其不能通过常用的指数分布来表特，可以采用以下形式的生存函数通过威布尔(Weibull)分布来较好地逼近：
S(t)＝exp(-λtγ)
[0052]通过检查以前研究中的四分位数(quartiles)，在2和3之间的形状参数γ提供了合理的逼近。下表概括了在上述假设下的中位愈合时间的治疗间差异，危害比为1.47，且安慰剂的中位值为4.5至6.5。
结论
[0053]该数据例证了泛昔洛韦在缩短未被中断的损伤的愈合时间(中位时间为4.3对比6.1天；P＜.001)和所有损伤的愈合时间(中位时间为3.5对比5.0天；P＜.001)方面优于安慰剂。具有被中断损伤的患者的比例在泛昔洛韦组中显著高于安慰剂组(23.3％对比12.7％；P＝.003)。泛昔洛韦组中的不良事件总体上较为罕见，为轻度到中度严重性，与安慰剂组类似。
[0054]不管所给剂量多少，泛昔洛韦的生物利用度为77％(Pue 1993)。从1995年起，泛昔洛韦125mg每日两次的五日治疗已经被许可用于发作的生殖器疱疹。从那时起，超过四百万患者参加了世界范围的临床试验，没有对泛昔洛韦安全性的任何顾虑。至多1500mg/天(1500mg qd或500mgt.i.d)剂量的泛昔洛韦的安全性已经在招募700名以上患者的研究中得以证实(Allen等人，1999，Trépo等人，2000，De Man等人，2000，Belgrave等人，1999和Beauchamp等人，1999)。在接受治疗的患者中最常报导的不良事件有头痛和恶心。
[0055]如果泛昔洛韦在先于临床损伤的先兆症状发作的6小时之内服用，那么，与安慰剂相比，两次剂量的泛昔洛韦一日治疗缩短复发性生殖器疱疹损伤的中位愈合时间。这些结果与采用较长治疗持续期(Famvir和竞争者)的注册研究的结果相似。该研究证实，泛昔洛韦一日治疗法对于缩短复发性生殖器疱疹损伤的愈合时间是有效的、耐受良好的和安全的治疗选择。
[0056]当患者具有清楚确定的前驱症状并立即开始治疗时，泛昔洛韦治疗最为有效。由于由患者开始的治疗进行较早，它已经显示对复发性损伤比由医生开始的治疗更为有效。在复发性生殖器疱疹中使用泛昔洛韦可中断病毒散发、加速损伤愈合和缓解生殖器疱疹的症状。

Claims (10)

1.在需要其的人中治疗复发性生殖器疱疹的方法，该方法包括对所述人给予有效量的化合物9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(泛昔洛韦)或其可药用盐达一日治疗期。
2.根据权利要求1的方法，其中一日治疗在疹发作48小时内开始。
3.根据权利要求2的方法，其中治疗在疹发作6小时内开始。
4.根据权利要求1的方法，其中泛昔洛韦以2000mg的剂量给予。
5.根据权利要求1的方法，其中泛昔洛韦以1000mg一日两次的剂量给予。
6.根据权利要求1的方法，其中泛昔洛韦以500mg一日四次的剂量给予。
7.根据权利要求1的方法，其中泛昔洛韦以250mg一日八次的剂量给予。
8.根据权利要求1的方法，其中泛昔洛韦经口服给药。
9.根据权利要求1的方法，其中该化合物是喷昔洛韦的钠盐。
10.根据权利要求1的方法，其中该化合物经胃肠道外给药。
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