JP2008534602A - 1日適用での再発性性器ヘルペスの処置のためのペンシクロビル - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物、および式(A)の下に定義の通りのその塩および誘導体である。XがC1−6アルコキシまたはNH2である式(B)の化合物はEP−A−141927に開示され、EP−A−182024(Beecham Group p.l.c.)に開示のXが水素である式(B)の化合物は好ましいプロドラッグである。特に好ましい式(B)の化合物の例は、Xが水素であるもの、およびEP−A−182024の実施例2に記載の2個のOH基がアセチル誘導体であるもの(以後ファムシクロビルと呼ぶ)である。
本発明は、1日処置レジメンを使用した再発性性器ヘルペス処置のための、ここに記載の式(A)および(B)の化合物、好ましくはファムシクロビルまたはペンシクロビルの使用に関する。
本発明により、上記化合物が、高投与量1日処置レジメンとして投与したとき、性器ヘルペス病巣持続期間の短縮に特に有効であることが判明した。免疫適格性患者における全ての進行が止まっていない再発性性器ヘルペス病巣のプラセボと比較した患者が開始するファムシクロビル 1,000mg 1日2回での1日処置レジメンの治癒時間(再上皮化)の効果を試験するために行った試験において、ファムシクロビルはプラセボと比較して再発性性器ヘルペス病巣の中央治癒時間を2日短縮させ(ハザード比でp<0.001)、進展が止まった病巣を有する患者の割合を増加させる(p<0.003)。
本試験設計は、ヘルペスエピソードの処置は症状の発症後できるだけ直ぐに開始すべきであるとの国際ガイドライン推奨と一致する、患者が開始する治療を含む[CDC(MMWR2002);およびDrake 2000]。間欠性抗ウイルス治療の最大利点を確実にするために、患者に、投薬を自分が行い、再発が疑われると直ぐに処置コースを開始するよう指導することが示唆されている(Raj Patel, The Journal of Infectious Disease)。
多施設、多国、無作為化、二重盲検並行群、プラセボ対照試験を、再発性性器ヘルペスを有する患者において、ファムシクロビル(Famvir) 1,000mg、1日2回の患者が開始する1日処置の効果および安全性を評価するために行う。
** 前駆症状および/または性器ヘルペス障害の発症で、患者はウイルスサンプルを得て、6時間以内に治験薬での処置を開始し、その後、治験薬開始24時間以内に来院する
*** 最初の薬を0日目の午後に摂取するならば、2回目は1日目の午前中に摂取する
† 障害を有する患者は、1日おき(EOD)の来院で、病巣の完全な再上皮化が起こるまで追跡する(紅斑は存在してもよい)
‡ 最終来院は14日目を超えない
性器ヘルペス症状発症および/または障害のいずれかの再発6時間以内に、そして治療開始前に、患者は、来院1のときにPCR用のウイルスサンプルを採取する。サンプルを来院2のときに病院に提出する。患者は病巣の見かけ/段階および位置を評価および記録するための日記を続ける。来院2以降、ヘルペス障害の性器を検査する医師により検診を行う。障害を有する患者は、4日目(来院5)および5日目(来院6)も来院を続け、その後、病巣の治癒が起こったと考えられるまで1日おきに来院するが、14日目を超えない。患者はヘルペス病巣の形成なしに症状のみを経験しているのであれば、これらの患者は症状が解消するまで通院する。
全ての統計学的試験は、α=0.05を使用した両側である。
一次効果変数は、全ての進行が止まっていない性器ヘルペス病巣の、治験医が評価する最初の治験薬投薬からの治癒時間(再上皮化、紅斑は存在していてもよい)である。進展が止まっていない病巣は、再上皮化が必要な全病巣:水疱、潰瘍/軟痂皮、硬痂皮の形成が行われている病巣を意味する。進展が止まった病巣は、丘疹の段階を超えて進展しなかった病巣を意味し、治癒時間0とする。
一次予備解析を、感受性の目的でパー・プロトコール集団にわたり繰り返す。比例ハザードの仮定を、処置および性別についてlog−log生存プロットを使用して別々に評価する。性別について著しい非比例が判明したら、一次効果の変数を層形成(stratifying)因子として性別を使用して再解析する。種々の期間の処置レジメンの効果は、適当に比例するとして文献に一貫して示されている。しかしながら、例えば、処置効果が最初の2−3日間に大きくその後小さいときのような、著しい非比例が判明したら、データの時間軸に沿った分割による提示が考慮される。共変数および相互作用を、それらの各項を別々に一次効果解析モデルに付加することにより評価する。
二次効果変数は、一次効果変数における治験医が評価する治癒時間を意味し、そしてまた:最初の治験薬投与から全症状の解消が確認されるまでの時間、疼痛、圧痛、掻痒、熱感および刺痛を有する患者の割合、疼痛、圧痛、掻痒、熱感および刺痛の解消が確認されるまでの時間、ならびに進展が止まった病巣の割合を含む。
安全性の評価は、主に有害事象の報告に基づく。有害事象は、各処置群について、何らかの有害事象を有する、各体組織に有害事象を有するおよび各個々の有害事象を有する患者の数および割合の提示により要約する。回収した何らかの他の情報(例えば、重症度または治験薬への関係性)を適宜列記する。
試験のサンプルサイズは、病巣治癒時間のlog−rank検定に基づく。ファムシクロビルのこの適応における先の試験で、治癒時間に関するファムシクロビルとプラセボの間のハザード比は、1.67から1.79の間と概算されているが、一つの例外で低用量での医師が開始する試験(125mg 1日2回、5日間)で概算される値は1.48であった。患者が開始する処置がより一貫した処置を提供することが期待されるため、1.47の値を、最小の臨床的に意味があるハザード比として選択した。合わせた合計292個の病巣治癒が、5%のタイプ1誤差率(type-one error rate)でこのような処置群間の差異の検出において90%検出力に必要である。治験終了前までに障害を発症しなかったまたは治癒の確認の前に離脱した約35%の患者を考慮後、225名の患者のサンプルサイズが、各処置群への無作為化に必要である。1.47のハザード比を中央治癒時間の認識に入れるために、さらなる分布仮説を作る。本統計学的試験の検出力は、真のハザード比により決定され、これらの分布仮説により影響されない。
S(t)=exp(−λtγ)
の形の生存関数を有し、ワイブル分布によりよく近似され得る。
本データは、ファムシクロビルが、進展が止まっていない病巣(中央時間、4.3対6.1日;P<.001)および全病巣(中央時間、3.5対5.0日;P<.001)の治癒時間の減少においてプラセボよりも優位であることを説明する。進展が止まった病巣を有する患者の割合はファムシクロビル群のほうがプラセボ群より有意に多い(23.3%対12.7%;P=.003)。ファムシクロビル群における有害事象は全体で稀であり、軽度から中程度の重症度であり、プラセボ群のものと類似である。
Claims (10)
- 処置を必要とするヒトにおける再発性性器ヘルペスの処置法であって、該ヒトに有効量の化合物9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブト−1−イル)−2−アミノプリン(ファムシクロビル)、または薬学的に許容されるその塩を1日の処置期間投与することを含む、方法。
- 1日処置を発疹発症48時間以内に開始する、請求項1記載の方法。
- 処置を発疹発症6時間以内に開始する、請求項2記載の方法。
- ファムシクロビルを2,000mgの用量で投与する、請求項1記載の方法。
- ファムシクロビルを1日に1,000mgの用量で2回投与する、請求項1記載の方法。
- ファムシクロビルを1日に500mgの用量で4回投与する、請求項1記載の方法。
- ファムシクロビルを1日に250mgの用量で8回投与する、請求項1記載の方法。
- ファムシクロビルを経口で投与する、請求項1記載の方法。
- 化合物がペンシクロビルのナトリウム塩である、請求項1記載の方法。
- 化合物を非経腸的に投与する、請求項1記載の方法。
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