KR20080004536A

KR20080004536A - 1-일 적용으로 재발성 음부 헤르페스를 치료하기 위한펜시클로버 또는 팜시클로버

Info

Publication number: KR20080004536A
Application number: KR1020077024920A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 색스; 스테판 빌스테인
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2008-01-09
Also published as: DK1865961T3

Abstract

본 발명은 재발성 음부 헤르페스의 치료가 필요한 포유동물에게 1일의 기간 동안 펜시클로버 또는 팜시클로버, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 인간을 포함한 포유동물에게서 재발성 음부 헤르페스를 치료하는 방법에 관한 것이다.

재발성 음부 헤르페스, 팜시클로버, 펜시클로버, 1-일 치료

Description

1-일 적용으로 재발성 음부 헤르페스를 치료하기 위한 펜시클로버 또는 팜시클로버 {PENCICLOVIR OR FAMCICLOVIR FOR THE TREATMENT OF RECURRENT GENITAL HERPES WITH A ONE-DAY APPLICATION}

본 발명은 1일 적용으로의 재발성 음부 헤르페스의 치료, 및 이러한 상태의 1-일 치료 레지멘에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것이다.

항바이러스제 펜시클로버 (penciclover)의 프로드럭인 팜비르 (Famvir®; 팜시클로버)는 복제 중에 바이러스성 DNA 합성을 저해함으로써 헤르페스 바이러스에 대항하는 작용을 하는 합성 아사이클릭 구아닌 유도체이다. EP-A-141927 (Beecham Group p.l.c.)는 항바이러스제로서 하기 화학식 A의 화합물인 펜시클로버 및 그의 염, 포스페이트 에스테르 및 아실 유도체를 기술하고 있다:

펜시클로버의 나트륨염 하이드레이트는 EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c.) 에 기술되어 있다. 펜시클로버 및 그의 항바이러스 활성은 또한, 문헌 (Abstract P. V11-5, p.193 of Abstracts of 14^th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England, Sep. 7-13, 1986 (Boyd et al.))에 기술되어 있다.

화학식 A의 화합물의 경구적으로 활성인 생물전구체 (bioprecursor)는 하기 화학식 B의 화합물 및 화학식 A의 정의에서와 같은 그의 염 및 유도체이며, 여기에서 X는 C₁ _-6 알콕시, NH₂ 또는 수소이다:

X가 C₁ _-6 알콕시 또는 NH₂인 화학식 B의 화합물은 EP-A-141927에 기술되어 있으며, EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.)에 기술된 X가 수소인 화학식 B의 화합물이 바람직한 프로드럭이다. 화학식 B의 화합물의 특히 바람직한 예는 X가 수소이고, 두 개의 OH 기가 아세틸 유도체의 형태로 존재하는, EP-A-182024에 기술된 화합물이며, 이하에서는 팜시클로버 (famciclovir)라 칭한다.

화학식 A 및 B의 화합물 및 이들의 염 및 유도체는 제 1 형 단순포진 (HSV-1), 제 2 형 단순포진 (HSV-2), 바리셀라-주스터 (varicella-zoster) 및 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스와 같은 헤르페스 바이러스에 의해서 야기된 감염을 치료하는데 유용한 것으로 기술되었다.

미국에서 5 명의 청장년 중의 한 명은 HSV-2에 대해서 혈청양성이지만 대부분 그들의 감염을 알지 못한다. HSV-2 혈청유병율 (seroprevalence)은 남성보다 여성에게서 더 높고, 백인 및 멕시코계 미국인보다 흑인 중에서 더 높다 (Smith 2002). 또한, 감염된 사람은 이들이 증상이 없는 경우라도 바이러스를 전파한다. HSV-2 감염은 음부 헤르페스의 재발성 증례의 대부분을 야기한다.

음부 헤르페스는 성적 감염 질환이다. 이것은 통상적으로 치명적인 것으로 생각되지 않는다. 이것은 치료할 수 있지만, 완치될 수는 없다. 일차 감염 후에, 바이러스는 신경절, 일반적으로 골반을 신경지배하는 천골신경 상의 신경절로 들어간다. 그 후, 바이러스는 재발할 때까지 휴면상태를 유지한다. 음부 헤르페스는 1년에 몇 차례 재발할 수 있다. 재발은 통상적으로 일차 발병보다 해소시키는데 저 적은 시간이 걸리며, 병변은 치료하지 않은 경우에도 6-10일 이내에 치유된다. 또한, 음부 헤르페스는 고전적인 일차 감염을 갖는 거의 모든 환자에게서 재발하는데, 1/3 이상의 사람이 첫해 동안에 6 회 또는 그 이상의 재발을 경험한다 (Benedetti, 1994).

일시적이거나 급성인 항바이러스 치료법은 통상적으로 그의 재발이 드물고, 환자의 생활방식을 크게 저해하지 않는 환자에게 적합하다. 일시적인 치료법은 치유, 증상의 해소 및 바이러스 전파 (shedding)의 중지를 가속화시키는 것으로 나타났다. 이것은 환자가 전구적 증상을 인지하도록 교육을 받고, 증상이 처음 발견되면 가능한 한 빨리 스스로 치료를 시작하는 경우에 가장 성공적이다. 환자가 처음 발생한 증상을 검출한 후 몇 시간 이내에 시작하는 신속한 치료는 또한, 소포성 병 변 발현, 즉 돈좌된 (aborted) 병변의 과정을 정지시킬 수 있다 (Wald 2002).

음부 헤르페스는 상당한 이환율 (morbidity)을 가지며, 환자의 생활에 영향을 미친다. 더구나, 이것은 주된 공중보건상의 문제인데, 이는 이것이 HIV를 포함한 다른 성적 감염 질환을 획득할 위험을 크게 증가시키기 때문이다 (Corey 2004). 몇 년 동안, 경구적 항바이러스 요법의 5-일 과정이 표준이었다. 더욱 최근에는, 2-일 고용량 아사이클로버 (acyclovir) (800 ㎎ t.i.d.) (Wald 2002) 또는 3-일 발라사이클로버 (valacyclovir) (500 ㎎ b.i.d.) 레지멘 (Leone 2002)이 효과적인 것으로 개시되었다. 그러나, 음부 헤르페스와 연관된 증상을 완화시키거나 그의 지속기간을 단축시키는 치료법에 대한 필요성은 그대로 남아있다. 이러한 치료의 이점은 또한, 보건의료 비용에 대한 부담을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 치료에 대한 환자의 순응성을 증가시킬 수 있는 효과적이고 편리한 대용방법을 제공하는 역할을 한다.

발명의 요약

본 발명은 1-일 치료 레지멘을 사용하여 음부 헤르페스를 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 A 및 B의 화합물, 바람직하게는 팜시클로버 또는 펜시클로버의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 이르러, 상기 화합물들이 고용량 1-일 치료 레지멘으로 제공되는 경우에 음부 헤르페스의 지속기간을 감소시키는데 특히 효과적이라는 것이 발견되었다. 면역적격성 환자에게서 모든 비-돈좌된 재발성 음부 헤르페스의 치유 (재-상피화)까지의 시간에 대한 1일 2 회 팜시클로버 1,000 ㎎을 사용하는 환자-개시된 1-일 치료 레지멘의 효능을 위약에 대비해서 검증하기 위해서 수행된 시험에서, 팜시클로버는 위약에 비해서 재발성 음부 헤르페스의 치유까지의 중앙 시간을 2 일까지 감소시키며 (위험비에 대한 p<0.001), 돈좌된 병변을 갖는 환자의 백분율은 증가시킨다 (p<0.003).

따라서, 본 발명은 1일의 치료기간 동안에 재발성 음부 헤르페스의 치료가 필요한 인간에게 유효량의 화학식 A의 화합물, 또는 그의 생물전구체, 또는 이들 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 인간에게서 재발성 음부 헤르페스를 치료하는 방법을 제공한다:

[화학식 A]

용어 "아실 유도체"는 본 명세서에서 하나 또는 그 이상의 아실기가 존재하는 화학식 A의 화합물의 모든 유도체를 포함하도록 사용된다. 이러한 유도체는 그 자체가 생물학적으로 활성인 유도체 이외에도 화학식 A의 화합물의 생물전구체로서 포함된다.

화학식 A의 화합물은 EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c.)에 기술된 형태 중의 하나로 존재할 수 있다.

생물전구체, 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체의 예는 그의 내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는, 상기 언급된 유럽 특허 문헌들에 기술된 바와 같다.

흥미로운 화학식 B의 특정한 화합물은 펜시클로버 (PCV)의 잘-흡수된 경구적 형태이며 팜시클로버 (FCV)로 공지되어 있는 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노퓨린이다.

화학식 A의 화합물, 생물전구체, 염 및 유도체는 상기 언급된 유럽 특허 문헌들에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

화합물, 특히 팜시클로버는 경구적 경로로 인간에게 투여될 수 있으며, 시럽, 정제 또는 캅셀제의 형태로 조합될 수 있다. 정제인 경우에, 이러한 고체 조성물을 제제화하는데 적합한 모든 약제학적 담체, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토즈, 글루코즈, 쌀가루 및 초크 (chalk)가 사용될 수 있다. 화합물은 또한, 화합물을 함유하는 예를 들어, 젤라틴의 복용가능한 캅셀제의 형태로, 또는 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 적합한 액체 약제학적 담체에는 에틸 알콜, 글리세린, 식염수 및 물이 포함되며, 여기에 방향제 또는 착색제를 첨가하여 시럽을 형성시킬 수 있다. 지속-방출성 제제, 예를 들어, 장용성 코팅을 함유하는 정제도 또한 예상된다.

비경구 투여를 위해서, 화합물 및 멸균 비히클을 함유하는 유체 단위 투약형이 제조된다. 비히클 및 농도에 따라서 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 비경구용 용액은 통상적으로, 화합물을 비히클에 용해시키고, 멸균 여과한 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충진시키고 밀봉함으로써 제조된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 또한 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증가시키기 위해서, 조성물은 바이알에 충진시키고, 물을 진공 하에서 제거한 후에 동결시킬 수 있다.

비경구용 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신에 비히클에 현탁시키고, 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킨 후에 멸균 비히클 내에 현탁시키는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 내에 포함시켜 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.

바람직한 비경구용 제제에는 pH 7.4 또는 그 이상으로, 특히 펜시클로버 나트륨염 하이드레이트를 함유하는, 멸균수 또는 생리식염수를 사용한 수성 제제가 포함된다.

통상적인 관례로서, 조성물에는 일반적으로 해당 의학적 치료에 사용하기 위한 문서적이거나 인쇄된 사용법이 동반된다.

적합한 투약량 단위는 50-2,000 g, 예를 들어, 250-1,000 ㎎의 활성성분을 함유할 수 있다. 이러한 용량은 하루에 4 회 250 ㎎, 하루에 1 회 1,500 ㎎, 또는 하루에 2 회 1,000 ㎎과 같은 1-일 치료 레지멘으로 투여될 수 있다.

본 발명의 1-일 치료 레지멘은 바람직하게는, 증상/징후가 나타난 후에 가능한 한 빨리, 통상적으로는 음부 헤르페스 병변의 전구증상 및/또는 재발의 48 시간 이내에, 바람직하게는 12 시간 이내에, 더욱 바람직하게는 6 시간 이내에 수행된다. 치료는 특히, 면역적격성이거나 1 년에 음부 헤르페스의 다수의 발생을 경험하는 환자의 경우에 특히 효과적이지만, 면역적격성이 아니거나 재발성 음부 헤르페스를 갖지 않는 환자에 대해서도 적합할 수 있다.

치료 지속기간은 1일이다.

다양한 유형의 병변이 음부 헤르페스에서 나타난다. 치유를 위해서 재-상피화를 필요로 하는 병변은 소포, 궤양/연질 가피 및/또는 딱딱한 가피 형성을 겪는 병변이다. 돈좌된 병변은 구진 단계 이상으로 더 발전하지 않은 병변이다. 전구증상 단독으로는 이하의 시험에서 이용되는 것으로서 돈좌된 병변의 징후로 생각될 수 있다. 본 발명에서 시험을 목적으로, 만일 결정이 누락된 방문 및 일지 추적의 상실로 인하여 이루어질 수 없다면, 환자는 비관찰된 기간 내에 재-상피화를 필요로 하는 병변을 갖는 것으로 가정될 수 있다.

시험될 수 있는 음부 헤르페스 병변에서 감염의 단계에는 구진, 소포/농포, 궤양/연질 가피 또는 딱딱한 가피의 표현이 포함된다. 구진은 유체가 없는 피부의 모든 팽윤 또는 고형 표재성 융기 (superficial elevation)를 의미한다. 소포/농포는 투명하거나 (소포) 혼탁한 (농포) 유체, 작은 적색 돌기 (bump) 또는 발진을 함유하는 피부의 수포 (blister)-양 융기가 존재하는 것을 의미한다. 소포는 몇시간 내지 며칠 내에 덮개가 벗겨져서 궤양으로 진화할 수 있다. 궤양/연질 가피는 수포가 붕괴하거나 파열하여 궤양을 형성한 것을 의미한다. 궤양의 바닥은 습기가 있을 수 있다. 궤양은 소포로부터 진화하지 않고 나타날 수 있다. 딱딱한 가피는 궤양의 건조가 계속되어 눈에 띄게 딱딱하며, 경화된 필름 매스 (mass), 또는 스카브 (scab), 건조가피 (eschar)를 형성하는 것을 의미한다. 이것은 치유과정의 시작을 나타낸다. 바이러스는 아마도 궤양이 완전히 치유되고, 스카브가 떨어질 때까지 그대로 존재할 수 있다.

음부 헤르페스 병변의 단계와 연관된 증상에는 압통, 동통, 소양증, 작열감 및 자통이 포함된다.

본 발명은 또한, 재발성 헤르페스의 치료에, 특히 음부 헤르페스 병변의 지속기간을 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 A의 화합물 또는 생물전구체, 또는 전술한 것들 중의 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체의 용도를 제공한다. 이러한 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 방식으로 수행될 수 있다.

본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 생물전구체, 또는 전술한 것들 중의 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체를 포함하는 재발성 음부 헤르페스의 치료에, 특히 음부 헤르페스 병변의 지속기간을 감소시키는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 이하에 기술된 바와 같은 방식으로 제조될 수 있다.

화학식 A의 화합물 및 그의 프로드럭은 인터페론과 함께 상승적 항바이러스 효과를 나타내며; 따라서 동일하거나 상이한 경로에 의해서 순차적 또는 동시 투여하기 위한 이들 두 개의 성분을 포함하는 배합 생성물을 사용한 치료가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 EP-A-271270 (Beecham Group p.l.c.)에 기술되어 있다.

이하의 임상적 데이타는 본 발명을 설명하는 것이다.

임상적 데이타

시험 디자인은 헤르페스 일시적 치료가 증상의 발현 후에 가능한 한 빨리 시작되어야 한다는 국가적 지침 권고 (national guideline recommendation)와 일치하는 환자-개시된 치료법을 결합시킨다 [CDC (MMWR2002); 및 Drake 2000]. 이것은 일시적 항바이러스 치료법의 최대 이점을 보장하기 위해서, 환자에게 그들의 의약을 가지고 가서, 재발이 의심되면 가능한 한 빨리 치료 과정을 시작하도록 권고할 것을 제안한다 (Raj Patel, The Journal of Infectious Disease).

디자인

다중-센터, 다중-국가, 무작위 이중-맹검 병행군 위약-대조실험 (multi-center, multi-country, randomized, double-blind parallel-group, placebo controlled study)이 재발성 음부 헤르페스를 갖는 환자에게서 팜시클로버 (팜비르 (Famvir)) 1,000 ㎎, 1일 2 회를 사용한 환자 개시된 1-일 치료법의 효능 및 안전성을 평가하기 위하여 수행된다.

약 450 명의 적격인 환자를 1일 동안 팜시클로버 (1,000 ㎎, 1일 2 회) 또는 적합한 위약을 투여받도록 1:1 비로 무작위 분류한다. 환자는 음부 헤르페스 병변의 전구증상 및/또는 재발의 6 시간 이내에 바이러스 샘플 수득하고, 치료를 시작하도록 지시된다. 모든 환자는 2 및 3일에 병변의 관찰을 위해서 진료소 방문을 위해 복귀하도록 요청된다. 병변이 있는 환자는 4 및 5일, 그 다음에는 병변 치유가 나타난 것으로 생각될 때까지 격일로 진료소 방문을 계속하지만, 14일을 초과하 지는 않아야 한다. 이하의 표 1은 시험 디자인을 나타낸 것이다.

시험 디자인

전-치료 기간	이중-맹검 기간
스크리닝	0일	1일	2일	3일	4일	5일	EOD	시험 종료
무작위화^*
방문 1	환자-개시된 치료^**	방문 2^***	방문 3	방문 4	방문 5	방문 6	F/U^†	최종^‡
투약-시험약물	시험약물 복용	임상적 추적
* 이중-맹검 1-일 치료 시험약물을 적격인 환자에게 분배한다. 전구증상 및/또는 음부 헤르페스 병변의 발현에 의해서 환자는 바이러스 샘플을 수득하고, 6 시간 이내에 시험약물에 의한 치료를 시작하고, 이어서 시험 치료 시작의 24 시간 이내에 진료소를 방문하도록 한다. * 첫번째 용량을 0일의 PM에 복용하면, 두번째 용량은 1일의 AM에 복용한다. † 병변이 있는 환자는 병변의 완전한 재-상피화가 일어날 때까지 (홍반은 존재할 수 있다) 격일 (EOD)로 진료소를 방문함으로써 추적한다. ‡ 최종 방문은 14일을 초과하지 않는다.

각각의 환자에게는 1일에 2 회로 팜시클로버 2,000 ㎎ [1,000 ㎎ (4×250 ㎎ 캅셀)]을 경구적으로 또는 위약 (4×250 ㎎ 적합한 위약 캅셀제)을 경구적으로 투여한다. 이러한 의약은 1일에 2 회 투여한다 (정상적인 근무시간 중에). 1-일은 24 시간에 해당하며, 만일 환자가 첫번째 용량을 PM에 시작한다면, 두번째 용량은 AM에 기상하여 복용한다. 첫번째 용량은 전구증상 및/또는 음부 헤르페스 병변 발생의 6 시간 이내에 복용한다.

측정

음부 헤르페스 증상 발현 및/또는 병변 재발의 6 시간 이내 및 치료를 개시하기 전에, 환자는 방문 1에서 PCR을 위한 바이러스 샘플을 수득한다. 샘플은 방문 2에 진료소로 가져온다. 환자는 일지에 병변의 외관/단계 및 위치를 평가하고 기록하도록 유지시킨다. 방문 2로부터 그 후로는 건강진단은 헤르페스 병변에 대하여 생식기를 검사하는 임상의에 의해서 수행된다. 병변이 있는 환자는 4일 (방문 5) 및 5일 (방문 6)에, 그리고 다음에는 임상의 연구자가 병변 치유가 나타났다고 판단할 때까지 격일로 진료소 방문을 계속하게 된다. 환자가 헤르페스 병변의 발현이 없이 단지 증상만을 경험하였다면, 이들 환자는 증상이 해소될 때까지 진료소 방문을 위해서 복귀하게 된다.

적격성 필요조건 이외에도, 실험실 확인을 사용한 음부 헤르페스의 정확한 진단이 수득된다. 한가지 관점에서, 당단백질 시험을 기초로 하는 유형-특이적인 혈청학적 시험은 HSV2 양성이라는 실험실 증거자료가 없는 환자에게서 HSV-2 감염으로부터 HSV-1을 구별하는데 적합하다 [Tetrault 2000; 및 CDC (MMWR2002)].

또 다른 관점에서, PCR은 표준 배양 샘플 상에서 선택하여 생식기 부위에서 바이러스 DNA의 존재를 확인한다. 수득된 데이타는 재발성 발병을 측정하는 또 다른 방식인 증상적 바이러스 전파의 실험실 확인을 제공한다.

통계학적 분석

모든 통계학적 검증은 α=0.05를 사용한 양측 검증이다.

일차 효능 변수

일차 효능 변수는 시험 의약의 첫번째 용량의 투여 시간으로부터 모든 비-돈좌된 음부 헤르페스 병변의 치유 (재-상피화, 홍반은 존재할 수 있다)까지의 연구자-평가된 시간을 나타낸다. 비-돈좌된 병변은 재-상피화를 필요로 하는 모든 병변으로, 소포, 궤양/연질 가피, 딱딱한 가피 형성을 겪은 병변을 의미한다. 돈좌된 병변은 구진 단계를 넘어서 진전하지 않은 병변을 의미하며, 치유까지의 시간을 0으로 지정한다.

일차 효능 변수는 변형된 ITT 집단에 걸친 환자에 대해서 설명변수로서 치료, 성별, 및 시험 센터에 의해 비례적 위험 모델을 사용하여 분석한다. 타이 (tie)의 해결을 위해서는 에프론 근사치 추정방법 (Efron approximate likelihood method)이 사용된다. 위험비 및 치유까지의 중앙 시간에 대한 95％ 신뢰구간이 계산된다.

비-돈좌된 음부 헤르페스 병변의 치유까지의 시간의 분포는 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 추정되며, 변형된 ITT 집단에 대해 성별에 의해서, 및 음부 헤르페스 감염의 지속기간에 의해서 도시된다 (2분 됨).

민감성 및 설명적 분석

일차 설명적 분석은 민감성 목적으로 프로토콜에 따른 (per-protoocol) 집단에 대해서 반복된다. 비례적 위험의 가정은 로그-로그 생존 플롯 (log-log survival plot)을 사용하여 치료 및 성별에 대해서 별도로 평가된다. 성별에 대해서 현저한 비-비례성이 발견되면, 변수의 일차 효능은 계층화 인자 (stratifying factor)로서 성별을 사용하여 재분석된다. 다양한 지속기간의 치료 레지멘의 효과는 대략 비례적인 것으로 문헌에 일관되게 나타나 있다. 그러나, 치료효과가 처음 2-3일에 더 크고, 그 후에 작아지는 경우와 같이 현저한 비-비례성이 발견되면, 시간축을 분할하여 데이타를 제시하는 것이 고려된다. 공변량 및 상호작용은 일차 효능분석 모델에 이들 각각의 조건을 별도로 부가함으로써 평가된다.

이차 효능 변수

이차 효능 변수는 일차 효능 변수에서와 같이 치유까지의 연구자-평가된 시간을 의미하며, 또한 다음을 포함한다: 시험 의약의 첫번째 용량으로부터 모든 증상의 확인된 해소까지의 시간, 동통, 압통, 소양증, 작열감 및 자통이 있는 환자의 백분율, 동통, 압통, 소양증, 작열감 및 자통의 확인된 해소까지의 시간, 및 돈좌된 병변의 비율.

이차 효능 변수의 분석은 중복성에 대한 조정이 없이 0.05의 명목 (nominal) α-수준에서 수행된다.

연구자-평가를 기초로 한 치유까지의 시간 (돈좌된 병변은 시간을 0으로 지정한다)은 PCR-양성 및 ITT 집단에 대해서 분석한다. 비례적 위험 모델은 설명변수로서 치료, 성별 및 시험 센터를 가지고 분석에 사용된다. 타이의 해결을 위해서는 에프론 근사치 추정방법이 사용된다. 위험비 및 치유까지의 중앙 시간에 대한 95％ 신뢰구간이 계산된다. 일차 효능 변수에 대해서 열거된 공변량 및 상호작용은 별도로 비례적 위험 모델에 이들 조건을 부가함으로써 평가된다.

각각의 증상의 해소까지의 시간 및 모든 증상의 해소까지의 시간은 ITT 집단에 대해서 설명변수로서 치료, 성별, 및 시험 센터를 갖는 비례적 위험 모델을 사용하여 분석된다. 각각의 증상을 보고한 환자의 비율은 묘사적으로 제시되며, ITT 집단에 대해서 성별 및 시험 센터에 의해서 계층화된 코크란-만텔-핸스젤 (Chochran-Mantel-Haenszel; CMH) 시험을 사용하여 치료군들 사이에서 비교된다. 돈좌된 병변의 비율은 묘사적으로 제시되며, ITT 및 PCR-양성 집단에 대해서 성별 및 시험 센터에 의해서 계층화된 CMH 시험을 사용하여 치료군들 사이에서 비교된다.

이하의 표는 팜시클로버의 일차 및 이차 효능 분석의 결과는 요약한 것이다.

일차 및 이차 효능 결과

	팜시클로버 1,000 ㎎ b.i.d.	위약	위험비	p-값
비-돈좌된 병변의 치유까지의 시간 (일)
변형된 ITT 프로토콜에 따름	4.3 (3.9, 5.0) 4.3 (3.9-5.5)	6.1 (5.0-7.0) 6.2 (5.3-7.4)	1.64 1.72	<0.001 <0.009
모든 병변의 치유까지의 시간 (일)¹
ITT	4.3 (3.9-5.0)	4.3 (3.9-5.0)
돈좌된 병변의 비율
ITT	23.3％	12.7％		0.003
1 구진 단계를 넘어서 진행하지 않은 병변은 돈좌된 병변으로 간주되었으며, 치유까지의 시간을 0으로 지정하였다. 돈좌된 병변의 치유까지의 시간은 일차 종말점의 결정에 포함되지 않았다.

안전성 평가

안전성의 평가는 부작용의 보고를 기준으로 한다. 부작용은 각각의 치료군에 대해서 어떤 부작용이라도 가지며, 각각의 신체 시스템에서 부작용을 가지고, 각각 개별적인 부작용을 갖는 환자의 수 및 백분율을 제시함으로써 요약된다. 그 밖의 다른 수집된 정보 (예를 들어, 시험 투약에 대한 중증도 또는 관련성)는 필요에 따라서 열거된다.

샘플 크기 및 검증력 고찰

시험의 샘플 크기는 병변 치유까지의 시간에 대한 로그-순위 검증을 기준으로 한다. 이러한 표시에 대한 팜시클로버의 이전의 실험에서, 치유까지의 시간에 대한 팜시클로버와 위약 사이의 위험비는, 저용량 (5일 동안 1일에 2 회 125 ㎎)으로 진료소-개시된 치료를 하는 하나의 증례에서 추정값이 1.48인 것을 제외하고는 1.67과 1.79 사이로 추정되었다. 환자-개시된 치료는 더 일관된 결과를 제공하는 것으로 예상되기 때문에, 1.47의 값이 최소의 임상적으로 유의적인 위험비로 선택된다. 5％의 유형-1 오차율을 가지고 치료군들 사이에서 이러한 차이를 검출하는데 90％ 검증력을 위해서는 합해서 총 292 개의 병변 치유가 필요하다. 시험을 종료하기 전에 병변이 발생하지 않았거나, 확인된 치유를 관찰하기 전에 탈락한 환자의 약 35％를 확인한 후에, 각각의 치료군으로 무작위화하기 위하여 225 명의 환자의 샘플 크기가 필요하다. 1.47의 위험비를 치유까지의 중앙 시간의 예상치로 전환시키기 위하여, 추가의 분포적 가정이 이루어진다. 통계학적 검증의 검증력은 참위험비에 의해서 결정되며, 이들 분포적 가정에 의해서 영향을 받지 않는다.

문헌에 제시된 데이타를 기초로 하여, 재발성 음부 헤르페스가 발병한 환자 집단의 치유과정은 통상적으로-사용된 지수분포에 의해서 특정화될 수 없는 가속화를 나타내는 경향이 있으며, S(t) = exp(-λt^γ) 형식의 생존함수를 갖는 와이블 분포 (Weibull distribution)에 의해서 더 잘 어림잡을 수 있다.

이점의 시험에서 사분위수를 조사함으로써 γ가 2 내지 3인 형상 모수가 합리적인 근사치를 제공한다. 상기의 가정 하에, 1.47의 위험비 및 4.5 내지 6.5일의 위약 중앙 치유시간에 의한 중앙 치유시간에 있어서의 치료군-간의 차이는 이하의 표에서 요약된다.

검토

데이타는 팜시클로버가 위약보다 비-돈좌된 병변 (중앙 시간, 4.3 대 6.1일; P<0.001) 및 모든 병변 (중앙 시간, 3.5 대 5.0일; P<0.001)의 치유까지의 시간을 감소시키는데 있어서 탁월함을 설명한다. 돈좌된 병변을 갖는 환자의 비율은 위약군에서보다 팜시클로버군에서 상당히 더 크다 (23.3％ 대 12.7％; P=0.003). 팜시클로버군에서 부작용은 전반적으로 드물고, 경도 내지 중등도의 중증도를 가지며, 위약군에서의 부작용과 유사하다.

팜시클로버의 생체이용율은 제공된 용량과는 무관하게 77％이다 (Pue 1993). 5-일 치료를 위한 1일 2 회 125 ㎎씩의 팜시클로버는 1995년 이래 일시적 음부 헤르페스에 대해서 승인되었다. 그 이후에 400만 명 이상의 환자가 팜시클로버 안전성에 관한 어떤 우려도 없이 세계적인 임상실험에 참여하였다. 1 년까지 동안에 1일 1,500 ㎎ (1,500 qd 또는 500 ㎎ tid) 이하의 용량에서 팜시클로버의 안전성은 700 명 이상의 환자가 참여한 시험에서 입증되었다 (Allen et al. 1999, Trepo et al. 2000, De Man et al. 2000, Belgrave et al. 1999 및 Beauchamp et al. 1999). 투약을 받은 환자에게서 가장 공통적으로 보고된 부작용은 두통 및 오심이다.

팜시클로버를 임상적 병변에 선행하는 전구적 증상의 발현개시 6 시간 이내에 복용하는 경우에, 팜시클로버의 1-일 2-용량 치료는 위약에 비해서 재발성 음부 헤르페스 병변의 치유까지의 중앙 시간을 감소시킨다. 이들 결과는 더 긴 치료기간을 갖는 등록시험 (registration test)의 경우 (팜비르 및 경쟁품 모두)와 유사하다. 이 시험은 팜시클로버를 사용한 1일 치료가 재발성 음부 헤르페스 병변의 치유까지의 시간을 감소시키는데 효과적이고, 내약성이 우수하며 안전한 치료학적 대용방법임을 입증한다.

팜시클로버 치료는 환자가 명확하게 규정된 전구증상을 가지고, 신속하게 치료를 시작한 경우에 가장 효과적이다. 환자-개시된 치료법은 이것이 더 일찍 일어나기 때문에 재발성 병변에 대한 의사-개시된 치료법보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 팜시클로버의 사용은 바이러스 전파를 중지시키며, 병변 치유를 가속화시키고, 재발성 음부 헤르페스에서 음부 헤르페스 증상을 완화시킨다.

Claims

재발성 음부 헤르페스의 치료가 필요한 인간에게 1일의 치료기간 동안, 화합물 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노퓨린 (팜시클로버) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 상기 인간에게서 재발성 음부 헤르페스를 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서, 1일 치료를 발진의 발현이 개시된 지 48 시간 이내에 시작하는 방법.
제 2 항에 있어서, 치료를 발진의 발현이 개시된 지 6 시간 이내에 시작하는 방법.
제 1 항에 있어서, 팜시클로버를 2,000 ㎎의 용량으로 투여하는 방법.
제 1 항에 있어서, 팜시클로버를 1일에 2 회 1,000 ㎎씩의 용량으로 투여하는 방법.
제 1 항에 있어서, 팜시클로버를 1일에 4 회 500 ㎎씩의 용량으로 투여하는 방법.
제 1 항에 있어서, 팜시클로버를 1일에 8 회 250 ㎎씩의 용량으로 투여하는 방법.
제 1 항에 있어서, 팜시클로버를 경구적으로 투여하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화합물이 펜시클로버의 나트륨염인 방법.
제 1 항에 있어서, 화합물을 비경구적으로 투여하는 방법.