KR101312820B1 - 1-일 치료를 사용하여 재발성 구순포진을 치료하기 위한팜시클로버 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 재발성 구순포진의 치료가 필요한 환자에게 1일의 기간 동안 펜시클로버 또는 팜시클로버, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 인간을 포함한 포유동물에게서 재발성 구순포진을 치료하는 방법에 관한 것이다.
재발성 구순포진, 팜시클로버, 펜시클로버, 1-일 치료

Description

1-일 치료를 사용하여 재발성 구순포진을 치료하기 위한 팜시클로버{FAMCICLOVIR FOR THE TREATMENT OF RECURRENT HERPES LABIALIS USING A ONE-DAY TREATMENT}
본 발명은 1-일 치료 레지멘 (regimen)을 사용한 재발성 구순포진의 치료, 및 이러한 상태의 1-일 치료 레지멘에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
EP-A-141927 (Beecham Group p.l.c.)은 항바이러스제로서 하기 화학식 A의 화합물인 펜시클로버 (penciclovir) 및 그의 염, 포스페이트 에스테르 및 아실 유도체를 기술하고 있다:
Figure 112007077294998-pct00001
펜시클로버의 나트륨염 하이드레이트는 EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c.)에 기술되어 있다. 펜시클로버 및 그의 항바이러스 활성은 또한, 문헌 (Abstract P. V11-5, p.193 of Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England, Sep. 7-13, 1986 (Boyd et al.))에 기술되어 있다.
화학식 A의 화합물의 경구적으로 활성인 생물전구체 (bioprecursor)는 하기 화학식 B의 화합물 및 화학식 A의 정의에서와 같은 그의 염 및 유도체이며, 여기에서 X는 C1 -6 알콕시, NH2 또는 수소이다:
Figure 112007077294998-pct00002
X가 C1 -6 알콕시 또는 NH2인 화학식 B의 화합물은 EP-A-141927에 기술되어 있으며, EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.)에 기술된 X가 수소인 화학식 B의 화합물이 바람직한 프로드럭이다. 화학식 B의 화합물의 특히 바람직한 예는 X가 수소이고, 두 개의 OH 기가 아세틸 유도체의 형태로 존재하는, EP-A-182024에 기술된 화합물이며, 이하에서는 팜시클로버 (famciclovir)라 칭한다.
화학식 A 및 B의 화합물 및 이들의 염 및 유도체는 제 1 형 단순포진 (HSV-1), 제 2 형 단순포진 (HSV-2), 바리셀라-주스터 (varicella-zoster) 및 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스와 같은 헤르페스 바이러스에 의해서 야기된 감염을 치료하는데 유용한 것으로 기술되었다. 특히, HSV-1이 구순포진의 주된 원인이다.
재발성 구순포진은 성인 집단의 40％까지에서 나타나는 통상적 질환이다. 이것은 대부분, 50세의 연령에 걸친 사람에게서 90％ 정도로 높은 혈청유병율 (seroprevalence)을 가지고 소아기 중에 통상적으로 획득되는 HSV-1에 의해서 야기된다. 구순포진은 대부분의 경우에 양성이지만, 상당한 자극, 동통 및 사회적 환경 하에서 불편함과 같은 일시적이지만 현실적인 결과와 연관될 수 있다. 신생아 및 면역타협된 환자와 같은 민감한 사람에게서 HSV는 상당한 이환율을 유도할 수 있다.
현재 이용할 수 있는 국소적 또는 전신적 치료 옵션 (options)은 아사이클로버 (acyclovir) 및 펜시클로버와 같은 뉴클레오사이드 동족체로 구성된다. 아사이클로버 또는 펜시클로버를 함유하는 국소적 치료는 위약에 비해서 더 빠른 병변 치유 및 동통의 해소와 함께 구순포진 에피소드 (episode)의 지속기간을 감소시킨다. 일반적으로, 이들은 며칠 동안의 수회 적용을 필요로 하며, 병변의 진전을 방지하지 않는다.
경구용 아사이클로버는 구순 헤르페스 (orolabial herpes) 감염의 치료를 위해서 승인되지 않는다. 그러나, 아사이클로버 (5일 동안 하루에 5 회 200 ㎎ 또는 400 ㎎)로 치료한 환자는 소포성 병변 및 동통의 치유까지의 시간의 유의적이지만 제한된 감소를 경험하였다 (Janssen 2004). 어떠한 치료도 돈좌된 (aborted) 병변을 갖는 환자의 비율을 증가시키지 않았다. 발라사이클로버 (valacyclovir)는 1일 동안, 하루에 2 회 2000 ㎎의 추천된 투약량으로 구순포진을 치료하는데 관해서 최근에 승인되었다. 이러한 치료의 효능은 전년도에 3 회 이상의 에피소드를 갖는 면역적격성 성인 환자에서의 두가지 무작위화된 이중-맹검, 위약-대조된 시험에서 평가되었다. 병변의 치료까지의 중앙 시간 (median time)은 위약에 비해서 발라사이클로버에 의해서 대략 1일로 감소되었다 (Spruance 2003). 팜시클로버는 HIV-감염된 환자에게서 재발성 구순 HSV 감염의 치료를 위해서 승인된다. 무작위화된 이중-맹검 용량 범위시험에서, 재발성 구순포진의 병력을 갖는 면역적격성 성인 환자는 위약에 비해서 5일 동안, 1일 5 회 500 ㎎의 팜시클로버로 치료한 경우에 치유까지의 더 짧은 시간 및 병변 크기의 감소를 나타내었다 (Spuance 1999).
그러나, 재발성 구순포진과 연관된 증상을 완화시키거나 그의 지속기간을 단축시키는 치료법에 대한 필요성은 그대로 남아있다. 이러한 치료의 이점은 또한, 보건의료 비용에 대한 부담을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 치료 순응성을 증가시킬 수 있는 효과적이고 편리한 치료법을 제공하는 역할을 한다.
발명의 요약
본 발명은 1-일 치료 레지멘을 사용하여 재발성 구순포진을 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 A 및 B의 화합물, 바람직하게는 팜시클로버 또는 펜시클로버의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 상기 화합물들이 고용량 1-일 치료로 제공되는 경우에 면역적격성 환자에게서 재발성 구순포진을 치유하기까지의 시간 또는 병변의 지속기간을 감소시키는데 특히 효과적인 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 1일의 치료기간 동안에 재발성 구순포진의 치료가 필요한 인간에게 유효량의 화학식 A의 화합물, 또는 그의 생물전구체, 또는 이들 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 인간에게서 재발성 구순포진을 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 A]
Figure 112007077294998-pct00003
용어 "아실 유도체"는 본 명세서에서 하나 또는 그 이상의 아실기가 존재하는 화학식 A의 화합물의 모든 유도체를 포함하도록 사용된다. 이러한 유도체는 그 자체가 생물학적으로 활성인 유도체 이외에도 화학식 A의 화합물의 생물전구체로서 포함된다.
화학식 A의 화합물은 EP-A-216459 (Beecham Group p.l.c.)에 기술된 형태 중의 하나로 존재할 수 있다.
생물전구체, 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체의 예는 그의 내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는, 상기 언급된 유럽 특허 문헌들에 기술된 바와 같다.
흥미로운 화학식 B의 특정한 화합물은 펜시클로버 (PCV)의 잘-흡수된 경구적 형태이며 팜시클로버 (FCV)로 공지되어 있는 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노퓨린이다.
화학식 A의 화합물, 생물전구체, 염 및 유도체는 상기 언급된 유럽 특허 문헌들에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물, 특히 팜시클로버는 경구적 경로로 인간에게 투여될 수 있으며, 시럽, 정제 또는 캅셀제의 형태로 조합될 수 있다. 정제인 경우에, 이러한 고체 조성물을 제제화하는데 적합한 모든 약제학적 담체, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토즈, 글루코즈, 쌀가루 및 초크 (chalk)가 사용될 수 있다. 화합물은 또한, 화합물을 함유하는 예를 들어, 젤라틴의 복용가능한 캅셀제의 형태로, 또는 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 적합한 액체 약제학적 담체에는 에틸 알콜, 글리세린, 식염수 및 물이 포함되며, 여기에 방향제 또는 착색제를 첨가하여 시럽을 형성시킬 수 있다. 지속-방출성 제제, 예를 들어, 장용성 코팅을 함유하는 정제도 또한 예상된다.
비경구 투여를 위해서, 화합물 및 멸균 비히클을 함유하는 유체 단위 투약형이 제조된다. 비히클 및 농도에 따라서 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 비경구용 용액은 통상적으로, 화합물을 비히클에 용해시키고, 멸균 여과한 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충진시키고 밀봉함으로써 제조된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 또한 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증가시키기 위해서, 조성물은 바이알에 충진시키고, 물을 진공 하에서 제거한 후에 동결시킬 수 있다.
비경구용 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신에 비히클에 현탁시키고, 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킨 후에 멸균 비히클 내에 현탁시키는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 내에 포함시켜 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
바람직한 비경구용 제제에는 pH 7.4 또는 그 이상으로, 특히 펜시클로버 나트륨염 하이드레이트를 함유하는, 멸균수 또는 생리식염수를 사용한 수성 제제가 포함된다.
통상적인 관례로서, 조성물에는 일반적으로 해당 의학적 치료에 사용하기 위한 문서적이거나 인쇄된 사용법이 동반된다.
적합한 투약량 단위는 50-1,500 g, 예를 들어, 250-1,000 ㎎의 활성성분을 함유할 수 있다. 이러한 용량은 하루에 6 회 250 ㎎, 하루에 3 회 500 ㎎, 하루에 2 회 750 ㎎, 또는 하루에 한번 1,500 ㎎, 또는 하루에 1,500 ㎎을 제공하는 모든 적합한 투약 계획과 같은 1-일 치료로 투여될 수 있다.
치료 지속기간은 1일이다.
본 발명의 짧은 과정의 치료는 바람직하게는, 재발성 구순포진의 임상적 징후에 선행하는 전구증상이 발현된 후에 가능한 한 빨리, 일반적으로 가시적인 병변의 어떤 임상적 징후도 없이 첫번째 전구적 증상의 24 시간 이내에, 바람직하게는 12 시간 이내에, 더욱 바람직하게는 1 시간 이내에 수행된다.
고전적인 구순포진 병변은 홍반, 구진, 소포, 궤양, 가피, 가피의 상실 및 홍반의 상실을 수반하는 단계를 통해서 진행한다. 소포성 (고전적) 구순포진 병변에 대한 가장 일관된 임상적 평가는 항바이러스 치료법에 따른 병변 치유의 시간이다.
"전구증상 (prodrome)"은 입술 헤르페스 (cold sores)가 과거에 나타났었고, 시험 환자에 의해서 그녀 또는 그에 대해 전구적인 것으로 느껴진, 입술 헤르페스의 발병 부위에서의 병소 소양증, 작열감, 자통 및/또는 동통을 의미한다.
"홍반 (erythema)"은 더 진전된 단계의 증거가 없는 모든 발적을 의미한다. 에피소드의 모든 신체적 징후의 존재는 비록 전구증상과 연관된 소양증, 동통 등이 계속되더라도, 전구증상의 종료를 나타낸다.
"구진 (papule)"은 더 진전된 단계의 증거가 없는 피부의 모든 팽윤 또는 고형 융기 (solid elevation)를 의미한다.
"소포 (vesicle)"는 더 진전된 단계의 증거가 없이, 유체를 표피각질층을 통해서 볼 수 있는 피부의 수포 (blister)-양 피부 융기가 존재하는 것을 의미한다. 소포형성, 궤양형성 또는 가피 형성의 증거의 발생은 병변을 또한 "고전적"인 것으로도 불리는 소포성인 것으로 정의한다. 소포, 궤양 및/또는 딱딱한 가피가 함께 존재한다면, 소포성 (고전적) 병변의 단계는 주된 단계에 따라서 기술되어야 한다.
"궤양/연질 가피"는 수포가 붕괴하거나 파열하여 궤양을 형성한 것을 의미한다. 궤양의 바닥은 습기가 있을 수 있거나, 약간의 연질 케이크-양 삼출물을 함유할 수 있다. 소포, 궤양 및/또는 딱딱한 가피가 함께 존재한다면, (소포성) 고전적 병변의 단계는 주된 단계에 따라서 기술되어야 한다.
"딱딱한 가피"는 궤양의 건조가 계속되어 눈에 띄게 딱딱하며, 경화되고 유연하지 않은 매스 (mass), 또는 스카브 (scab), 건조가피 (eschar)를 형성하는 것을 의미한다. 소포, 궤양 및/또는 딱딱한 가피가 함께 존재한다면, (소포성) 고전적 병변의 단계는 주된 단계에 따라서 기술되어야 한다.
"잔류하는 이상상태"는 딱딱한 가피를 상실한 후에 존재할 수 있는 팽윤, 건조 피부 박편 및/또는 홍반을 의미한다.
"정상 피부"는 질병의 모든 징후가 완전히 소실된 것을 의미한다.
"치유된, (소포성) 고전적 병변"은 가피의 완전한 상실을 나타낸다. 잔류하는 이상상태가 여전히 존재할 수 있다.
"치유된, 돈좌된 병변"은 질병의 모든 징후의 완전한 소실 (정상 피부)을 나타낸다.
본 발명은 또한, 구순포진의 1일 치료 레지멘에서, 특히 구순포진 병변의 치유까지의 시간을 감소시키는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 A의 화합물 또는 생물전구체, 또는 전술한 것들 중의 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체의 용도를 제공한다. 이러한 치료는 본 명세서에 기술된 바와 같은 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명은 추가로, 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 생물전구체, 또는 전술한 것들 중의 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체를 포함하는 재발성 구순포진의 1일 치료 레지멘에서, 특히 구순포진 병변의 치유까지의 시간을 감소시키는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 이하에 기술된 바와 같은 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 A의 화합물 및 그의 프로드럭은 인터페론과 함께 상승적 항바이러스 효과를 나타내며; 따라서 동일하거나 상이한 경로에 의해서 순차적 또는 동시 투여하기 위한 이들 두 개의 성분을 포함하는 배합 생성물을 사용한 치료가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 EP-A-271270 (Beecham Group p.l.c.)에 기술되어 있다.
이하의 임상적 데이타는 본 발명을 설명하는 것이다.
디자인
본 시험은 재발성 구순포진을 갖는 성인 면역적격성 환자에게서 환자 개시된 치료법의 병행군, 이중-맹검 이중-더미 무작위 위약-대조실험 (parallel-group, double-blind, double-dummy, randomized placebo-controlled trial)이다.
재발성 구순포진의 병력 및 이전의 12 개월에 적어도 3 회의 에피소드를 갖는 성인 면역적격성 환자가 선택된다. 이들 환자는 그들의 구순포진 에피소드의 적어도 50％ 이전에 전구적 증상의 병력을 가지며, 이들 에피소드의 적어도 50％에서 나타나는 소포성 병변의 병력을 갖는다.
스크리닝한 후에, 총 900 명의 적격인 환자를 3 개의 치료군 중의 하나에 무작위로 지정하고, 시험 의약을 투여한다. 전체적인 지정비는 1:1:1이다. 환자는 구순포진의 재발성 에피소드의 어떠한 임상적 징후도 없이 첫번째 전구적 증상이 나타난 지 1 시간 이내에 치료를 시작하도록 지시된다.
각각의 환자는 다음과 같이 1-일 시험치료 중에 총 9 개의 캅셀제를 복용한다:
● 제 1 군, 1일에 팜시클로버 1500 ㎎ (1500 ㎎ po에 이어서 12 시간 후에 위약을 투여)
● 제 2 군, 1일에 팜시클로버 1500 ㎎ (750 ㎎ po b.i.d.) 또는
● 제 3 군, 상응하는 위약 캅셀제 (po b.i.d.).
치료를 개시한 후에, 환자에게는 초기 임상적 평가를 위해서 24 시간 이내에 진료소에 복귀하도록 요청된다. 1-시간 창을 놓치거나, 구강내 병변 또는 비공내 병변의 증상 또는 징후를 갖는 환자는 구순포진의 다음 재발 시까지 기다리도록 지시된다. 구강내 병변도 비공내 병변도 없는 경우는 이 프로토콜 내에서 치료된다.
처음 방문 후에, 환자는 연속 3일 동안 하루에 한번씩, 및 그 후에는 병변이 치유될 때싸지 격일로 진료소에 복귀하도록 요청된다.
무작위화한 후에 시험에서의 최대 시간은 10 개월이다.
이하의 표 1은 구순포진 치료를 위한 시험 디자인을 요약한 것이다.
시험 디자인
전-치료 기간 치료 기간
(일차 임상적 평가)		 계속된 임상적 평가
전구증상으로 시작한 재발성 구순포진의 활성 에피소드
스크리닝 1일 2일 3일 5일 7일 F/U#
무작위화*
방문 1 방문 2 방문 3 방문 4 방문 5 방문 6 병변 치유 시까지 격일
투약-시험약물 (SD) SD-시작 SD 없음 SD 없음 SD 없음 SD 없음 SD 없음
* 투약된 시험약물
# 병변이 있는 환자는 병변의 완전한 치유가 나타날 때까지 추적하였다.
측정
평가를 위한 판단기준에는 일차 효능 변수 및 이차 효능 변수가 포함된다. 일차 효능 변수는 치료의 시작으로부터 가피가 상실할 때까지 (홍반은 존재할 수 있다)의 시간으로 정의되는 비-돈좌된 일차 병변 컴플렉스의 치유 (재-상피화)까지의 연구자-평가된 시간이다. 이차 효능 변수에는 모든 비-돈좌된 병변 (일차 병변 컴플렉스 및 이차 병변)의 치유까지의 시간, 모든 병변의 치유 시까지의 시간 (비-돈좌된 및 돈좌된 병변; 후자는 0의 치유까지의 시간을 지정하였다), 및 돈좌된 병변을 갖는 환자의 비율이 포함된다.
소포성 병변에 대한 병변 치유는 가피의 상실로 정의되지만, 홍반은 여전히 존재할 수 있다. 방문 2에서 시작하여 매 방문 시마다 연구자는 해당 방문의 연구자의 조사 및 이전의 방문까지의 환자의 일지 기재사항 둘 다를 기준으로한 평가를 내린다. 치유가 확인되면, 치유 시간은 일지에서 이것이 보고되고 연속적으로 유지된 가장 빠른 시간으로 정의된다. 이러한 관행은 일차 병변 컴플렉스 및 모든 소포성 병변 둘 다의 평가에 적용한다.
측정된 병변의 유형은 다음과 같이 정의된다:
"일차 병변 컴플렉스"는 재발성 에피소드 중에 나타나는 일차 병변, 일차 병변과 같은 날에 나타나는 추가의 병변, 또는 후에 나타나지만 이전의 병변의 1 ㎝ 이내에서 나타나는 병변을 의미한다.
"이차 병변"은 일차 병변 컴플렉스의 1 ㎝ 부근을 벗어나서 24 시간 이상에 나타나는 병변을 의미한다.
"비-돈좌된 병변"은 재-상피화를 필요로 하는 모든 병변 (즉, 소포, 궤양, 연질 가피 및/또는 딱딱한 가피 형성이 진행되는 병변)을 의미한다.
"돈좌된 병변"은 구진 단계를 넘어서 진전되지 않은 병변을 의미한다.
병변 평가 중에 연구자는 구순포진 재발이 구진 단계를 넘어서 진행되지 않은 환자를 검사 및 일지 기재사항을 기준으로 하여 확인한다. 만일 이 결정이 누락된 방문 및 일지 기재사항으로 인하여 이루어질 수 없다면, 환자는 비관찰된 기간에 고전적 (소포성) 병변을 가진 것으로 가정한다.
병변의 변화는 각각의 방문 시에 기재하고, 병변 단계를 기록한다. 하나 이상의 병변 단계가 주어진 시간에 존재할 수 있지만, 단지 하나만이 기록으로 전환될 것이기 때문에, 질병을 가장 잘 특정화하는 병변 단계 (질병 단계는 그 안에 몇 개의 병변을 가질 수 있다)를 선택하는 것이 중요하다. 병변 단계 확인은 시험을 위해서 가장 생물학적으로 의미있는 것이면서 또한 시험 요원들에게 실용적이어야 한다. 일부의 병변 단계는 환자 및/또는 연구자에 의해서 누락될 수 있는데, 이는 그 단계들이 너무 짧거나 밤에 나타났기 때문이다. 예를 들어, 외관상 딱딱한 가피는 목욕한 후에 일시적으로 궤양으로 돌아갈 수 있다.
일차 병변 컴플렉스의 단계를 평가할 때, 다음의 판단기준이 또한 측정된다:
(a) 다음으로 가장 진전된 단계의 존재;
(b) 주된 (>50％) 단계; 또는
(c) 단계의 완전한 부재 또는 소실.
통계학적 분석
본 시험의 일차 효능 분석은 활성 치료 레지멘 각각에 대한 구순포진의 단일 에피소드에서 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 시간을 위약과 비교한다. 비교는 치유까지의 추정되는 중앙 시간 및 그들의 신뢰구간뿐만 아니라 치유까지의 시간에 대한 추리분석 (inferential analyses)을 사용하여 나타낸다.
일차 결과의 추리분석은 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 시간으로 측정되는 것으로서, 위약을 능가하는 팜시클로버 단-과정 레지멘의 우수성을 평가한다. 전반적인 유형-1 오차율은 이들 시험에 대해서 5％ 수준으로 유지시킨다.
이차 분석은 팜시클로버 레지멘을 위약과 비교한 그들의 안전성 및 내약성; 위약과 비교한 동통 및 압통을 해소시키는 그들의 효능; 돈좌된 병변을 갖는 환자의 비율을 평가함에 의한 입술 헤르페스 (소포성 (고전적) 병변)의 발생을 방지하는 그들의 효능; 및 모든 병변 (소포성 (고전적) 및 돈좌된 병변)의 치유까지의 시간으로 측정된 그들의 효능을 평가한다.
데이타는 환자 소인, 인구통계학적 및 기준선 특징, 시험 투약, 병용 치료법, 효능 평가 및 안전성 평가에 대해서 요약된다. 모든 연속적인 변수는 기술 통계학 (평균, 중앙, 표준편차, 최소 및 최대)을 사용하여 요약된다. 범주형 변수 (categorical variables)는 도수분포표 (frequency tables)를 사용하여 요약된다. 증례 발생까지의 시간 (time-to-event) 변수는 4분위수를 사용하여 요약된다.
완전 통계학적 분석 계획은 시험을 비맹검화하기 전에 작성한다.
카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 각각의 치료군에 대한 치유까지의 시간의 분포 및 치유까지의 중앙 시간을 추정한다. 추정되는 생존곡선을 도시한다. 치유까지의 중앙 시간에 대한 95％ 신뢰구간은 추정된 생존 함수의 표준오차를 사용하여 그들의 표준오차의 일차 테일러 계열 근사치 (first-order Taylor series approximation)를 기준으로 작성된다. 치료군들 사이의 중앙 차이에 대한 95％ 신뢰구간은 표준오차를 사용하여 작성된다.
치유까지의 시간의 전반적 분포는 비례적 위험 모델 (proportional hazards model)을 사용하여 설명변수로서 치료 및 센터에 의해 치료군들 사이에서 비교하게 된다. 타이 (tie)의 해결을 위해서는 에프론 근사치 추정방법 (Efron approximate likelihood method)이 사용될 수 있다. 위험비에 대한 신뢰구간이 제공될 수 있다.
상기의 비례적 위험 모델을 기준으로 하는 이하의 두가지 비교가 일차 효능 분석을 위해서 사용된다 (어떤 활성 치료 T의 경우라도 θT는 위약과 비교한 그의 로그-위험비를 의미한다):
(1) 팜시클로버 1500 ㎎ 단일 용량 대비 위약
H01:θ팜시클로버 1500 ㎎ = 0,
(2) 팜시클로버 750 ㎎을 1일에 b.i.d. 대비 위약
H02:θ팜시클로버 750 ㎎ b.i.d. 1일 = 0.
문헌 (Hochberg 1988)에 의해서 제안된 다중 비교를 위한 변형된 본페로니 방법 (modified Bonferroni procedure)를 다음과 같이 사용하여 다중 (전반적) 5％ 수준의 유의성을 유지시킨다: 만일 두가지 비교가 모두 동시에 5％ 수준으로 유의적이라면, 두가지 비교의 귀무가설 (null hypotheses)은 5％ 수준에서 인정되지 않는다. 다른 식으로, 각각의 비교는 2.5％의 유의성 수준에서 별도로 시험될 수 있다.
민감성 및 설명적 분석
일차 효능 분석은 민감성 목적으로 프로토콜에 따른 (per-protoocol) 집단에 대해서 반복될 수 있다. 치료 레지멘에 대한 비례적 위험의 가정은 로그-로그 생존 플롯 (log-log survival plot)을 사용하여 평가된다. 시간의 경과에 따른 비례적 치료효과는 문헌에 있는 데이타를 기준으로 하여 예상된다. 그러나, 치료효과가 처음 2-3일에 더 크고, 그 후에 작아지는 경우와 같이 현저한 비-비례성이 발견되면, 시간축을 적절히 분할하여 데이타를 제시하는 것이 고려된다.
공변량 및 상호작용은 일차 효능분석 모델에 이들 각각의 조건을 별도로 부가함으로써 평가된다: 공변량 및 상호작용은 다음을 포함한다: 성별, 연령, 성별에 따른 치료 상호작용, 센터에 따른 치료 상호작용, 전년도에 구순포진 재발의 수 (2분 됨), 그 밖의 다른 공변량이 분석 계획에 부가될 수 있다.
안전성 평가
안전성의 평가는 주로 부작용의 빈도를 기준으로 한다. 부작용은 각각의 치료군에 대해서 어떤 부작용이라도 가지며, 각각의 신체 시스템에서 부작용을 가지고, 각각 개별적인 부작용을 갖는 환자의 수 및 백분율을 제시함으로써 요약된다. 그 밖의 다른 수집된 정보 (예를 들어, 시험 투약에 대한 중증도 또는 관련성)는 필요에 따라서 열거될 수 있다.
안전성, 치료의도 ( intent - to - treat ( ITT )) 및 변형된 ITT 집단
안전성 및 ITT 집단은 (어떤 것을 복용하더라도) 시험 투약에 노출된 모든 무작위화된 환자를 포함한다. 상기 정의를 사용하여, 안전성 및 ITT 집단은 동일한 환자를 포함한다. 표준 표시와의 상화성을 위하여, 모든 안전성 요약은 안전성 집단을 사용하여 언급되는 한편, 적절한 효능 요약 (소포성 및 비-소포성 병변 둘 다를 수반하는 이차 매개변수에 대함)은 ITT 집단을 사용하여 언급된다.
변형된 ITT 집단은 치료된 재발 중에 구순포진 소포성 병변을 나타낸 모든 환자를 포함한다. 샘플 크기 및 검증력 (power) 추정에서 사용된 평가가능한 집단은 치유의 시간이 측정될 수 있을 때까지 시험에서 유지되는 모든 변형된 ITT 환자를 포함한다.
프로토콜에 따른 ( per - protocol ; PP ) 집단
이 집단은 시험 절차로부터 어떤 중요한 위반도 없는 모든 변형된 ITT 환자를 포함한다. 주된 위반으로 간주될 수 있는 프로토콜로부터의 일탈에는 다음이 포함된다: 첫번째 전구증상이 있은 지 1 시간을 초과한 후에 시험 의약의 첫번째 용량을 복용; 및 시험 의약의 첫번째 용량 이전의 날에서 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 사이에 시험 의약이 아닌 항바이러스 의약을 복용. 민감성 및 탐구적인 이유로, 일차 효능 분석은 프로토콜에 따른 집단에 대해서 반복한다.
소인
무작위화된 각각의 분석 집단에서의 환자의 수는 치료별로 제시될 수 있다. ITT 집단의 환자의 경우에는, 다음의 정보가 요약될 수 있다: 시험 의약의 첫번째 용량으로부터 최종 방문까지로 측정되는 시험의 지속기간, 시험 방문의 수, 시험을 중단한 환자의 수, 중단의 이유, 및 프로토콜 일탈 및 위반.
인구통계학 및 배경 특징
스크리닝시의 환자 인구통계학 및 그 밖의 다른 배경 특징뿐만 아니라 바이러스 샘플의 시험 결과에 대한 기술 통계학은 ITT 집단에 대한 처리별로 제시된다. 인구통계학적 변수에 대한 치료군들 사이의 통계학적 비교가 p-값을 가지고 이루어진다. 범주형 변수 (예를 들어, 성별, 종족)에 대해서는 센터에 의해서 계층화된 코크란-만텔-핸스젤 (Cochran-Mantel-Haenszel) 시험을 기본으로 하는 비교가 이루어진다. 연속적인 스케일로 측정된 변수 (예를 들어, 연령)의 경우에는 인자로서 치료 및 센터에 의해서 분산분석 (ANOVA) 모델이 사용된다. 이들 p-값은 기술을 목적으로 한 것이며, 효능 모델에서 공변량 포함을 측정하기 위해서 사용되지는 않을 것이다.
샘플 크기 및 검증력 고찰
시험의 계획된 샘플 크기는 처리군당 150 명의 평가가능한 환자이다. 이것은 일차 소포성 병변 컴플렉스의 치유까지의 중앙 시간을 기초로 하여, 위약의 효과에 대비한 팜시클로버의 두가지 레지멘 (단일 용량당 1,500 ㎎ 또는 1일 동안 750 ㎎ b.i.d.)의 치료효과에 대한 신뢰할 수 있는 추정치를 제공하도록 선택된다.
설명을 목적으로 하는 중앙 시간에 대한 신뢰구간의 폭이 예상된다. 가설검증의 비-거부 부분으로서의 신뢰구간의 정의를 사용하여, 유의적인 것으로 검출될 수 있는 중앙 차이의 최소 크기를 찾는다. 중앙 차이에 대한 이 검증은 매개변수화에 의해서 위험비에 대한 동등한 가설검증으로 전환된다.
문헌에 제시된 데이타를 기초로 하여, 위약에 대한 재발성 구순포진의 치유 시까지의 중앙 시간은 5 내지 5.5일이다. 환자의 집단에 대한 치유과정은 γ=2로 하여 S(t) = exp(-λtγ) 형식의 생존함수를 갖는 와이블 분포 (Weibull distribution)와 일치하는 가속화를 나타내는 경향이 있다.
각각 150 명의 환자를 갖는 하나의 활성 치료군과 위약의 비교를 위해서, 로그-순위 검정 (log-rank test)의 검증력에 대한 추정치는 다음과 같다. 상기의 분포적 가정 하에서 위험율에 대한 검증은 중앙 치유시간에 대한 것과 동일하다는 것을 알아야 한다.
중앙 차이로서 위험비의 해석, 및 로그-순위 검정에 대한 대략적 검증력
위험비 위약에 대한 중앙값의 차이
중앙 시간(일) (일)# 		위험비 시험 크기 (α) 검증력*
1.25 5 0.53
5.5 0.58
1.30 5 0.61
5.5 0.68
1.35 5 0.70
5.5 0.77
1.40 5 0.77
5.5 0.85
1.45 5 0.85
5.5 0.93		 1.25 0.05 48％
0.025 37％
1.30 0.05 61％
0.025 50％
1.35 0.05 73％
0.025 63％
1.40 0.05 82％
0.025 74％
1.45 0.05 88％
0.025 82％
# 형상 모수 (shape parameter) γ=2인 웨이블 분포를 가정함.
* n-쿼리 어드바이저 (n-Query®) 4.0으로부터.
1일 이상인 중앙값에서의 어떤 차이라도 적어도 88％ 검증력으로 검출될 수 있음을 알 수 있다. 그 결과, 각각의 군에서 150 명의 환자의 샘플 크기를 가지고, 88％ 이상의 확률로 중앙 생존시간에 대한 신뢰구간을 대략 추정된 중앙값에서 1일 이내로 맞출 수 있을 것으로 예상된다.
표 2는 일차 효능 변수, 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 시간을 기초로 하여 이하의 두가지 가설을 검증하는 검증력을 평가하는데 직접 사용된다 (어떤 활성 치료 T의 경우라도 θT는 위약과 비교한 그의 로그-위험비를 의미한다):
(1) 팜시클로버 1500 ㎎ 단일 용량 대비 위약
H01:θ팜시클로버 1500 ㎎ = 0,
(2) 팜시클로버 750 ㎎을 1일에 b.i.d. (bis in die 또는 1일 2회) 대비 위약
H02:θ팜시클로버 750 ㎎ b.i.d. 1일 = 0.
어떤 특정의 활성 치료군이 1.45의 위험비를 갖는다면, 본페로니-호흐버그 (Bonferroni-Hochberg) 절차에 따라 위약으로부터의 그의 차이를 검출하는 검증력은 82％ 이상이다.
효능 평가
제시된 신뢰구간은 95％ 포함 (coverage)을 기준으로 할 수 있다. 모든 통계학적 검증은 α=0.05를 사용한 양측 검증이다.
일차 효능 변수
일차 효능 변수인 변수 1은 치료의 시작부터 가피가 상실될 때까지 (소포성 (고전적) 병변이 단지 소포/궤양 단계만을 통해서 진행하는 경우에만 홍반이 허용된다)의 시간으로 정의된 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 연구자-평가된 시간이다.
일차 효능 변수인 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 연구자-평가된 시간은 변형된 ITT 집단에 대해서 두가지 접근방법으로 분석된다: 일차 추정은 카플란-마이어 방법을 기초로 하며, 통계학적 검증은 비례적 위험 모델을 기초로 한다.
이차 효능 변수
이차 효능 변수에는 변수 2-7이 포함된다. 변수 2는 일차 병변 컴플렉스의 치유 (가피의 상실)까지의 시간이다 (비-소포성 병변은 시간 0으로 지정될 것이다). 변수 3은 모든 소포성 병변의 치유 (가피의 상실)까지의 시간이다 (비-소포성 병변은 시간 0으로 지정될 것이다). 변수 4는 모든 병변에 대해서 피부가 정상 (홍반 없음)으로 복귀하는 시간이다. 변수 5는 돈좌된 병변 (즉, 비-소포성)을 갖는 환자의 비율이다. 변수 6은 병변 압통 및 동통을 갖는 환자의 백분율이다. 변수 7은 발현 개시부터 소실 시간까지로 정의되는 병변 압통 및 동통의 지속기간이다.
이차 효능 변수의 분석은 중복성에 대한 조정이 없이 0.05의 명목 (nominal) α-수준에서 수행된다. 증례 발생까지의 시간 변수인 상기 열거된 변수 2, 3, 4 및 7은 ITT 집단에 걸친 환자에 대하여 설명변수로서 치료 및 센터를 갖는 비례적 위험 모델을 사용하여 분석된다. 타이의 해결을 위해서는 에프론 근사치 추정방법이 사용된다. 각각의 팜시클로버 레지멘을 위약에 대비하여 비교한다. 위험비 및 치료-특이적 중앙 시간에 대하여는 95％ 신뢰구간이 제공된다. 일차 효능 변수에 대해서 열거된 공변량 및 상호작용은 비례적 위험 모델에 이들 조건을 부가함으로써 평가된다. 비율로 측정된 효능 결과인 변수 5 및 6은 시험 센터에 의해서 계층화된 코크란-만텔-핸스젤 (CMH) 시험을 사용하여 각각의 팜시클로버 치료군과 위약 사이에서 비교된다.
일차 및 주요 이차 효능 결과는 표 3에 나타내었다.
일차 및 주요 이차 효능 결과 (시험 2403)
팜시클로버
750㎎ b.i.d.		 위험비 p-값 팜시클로버 1500 ㎎ q.d. (1일 1회) 위험비 p-값 위약
일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 시간 (일)1
변형된 ITT

프로토콜에 따름		 4.0
(3.8, 4.8)
4.0
(3.8, 4.8)		 2.05

2.06		 <0.001

<0.001		 4.4
(3.9, 5.0)
4.4
(3.8, 5.0)		 1.64

1.71		 <0.001

<0.001		 6.2
(5.7, 7.0)
6.1
(5.7, 7.2)
비-돈좌된 (일차 및 이차) 병변의 치유까지의 시간 (일)1
변형된 ITT
 4.1
(3.8, 5.0)		 2.06 <0.001 4.5
(4.0, 5.0)		 1.71 <0.001 6.6
(5.9, 7.3)
모든 (비-돈좌 및 돈좌된) 병변의 치유까지의 시간 (일)1,2
ITT
 3.0
(2.4, 3.5)		 1.39 0.001 2.9
(2.4, 3.5)		 1.34 0.005 4.2
(3.0, 5.4)
돈좌된 병변을 갖는 환자의 비율
ITT 29％ NS3 33％ NS3 34％
1 중앙 시간 및 대략 중앙 시간에서의 95％ 신뢰구간을 나타낸다.
2 돈좌된 병변은 치유까지의 시간을 0으로 지정한다.
3 NS = 유의적이지 않음.
변형된 ITT 집단의 경우에, 1일 동안 팜시클로버 750 ㎎ b.i.d. 및 단일 용량으로서 팜시클로버 1,500 ㎎ 둘 다는 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 연구자-평가된 시간을 감소시키는데 위약보다 탁월하다 (p<0.001). 치유까지의 시간에 대한 팜시클로버 750 ㎎ 및 팜시클로버 1,500 ㎎-위약 위험비는 각각 2.05 및 1.64였다. 일차 병변 컴플렉스의 치유까지의 추정된 중앙 시간은 팜시클로버 750 ㎎, 팜시클로버 1,500 ㎎ 및 위약 각각에 대해서 4.0, 4.4 및 6.2일이었다. 유사한 결과는 분석이 PP 집단에 대해서 수행된 경우에 수득된다. 모든 비-돈좌된 (일차 및 이차) 병변 및 모든 (비-돈좌 및 돈좌된) 병변의 치유까지의 시간의 결과는 일차 효능 변수와 일치한다 (표 3). 어떤 치료팔의 경우에도 돈좌된 병변을 갖는 환자의 비율 (29-34％ 범위)에서의 차이는 없다. 검증된 어떤 효능 매개변수에 대해서도 두가지 팜시클로버 치료군 사이에서는 유의적인 차이가 나타나지 않는다.
검토
일차 병변 (첫째날에 나타나는 것)의 치유까지의 시간은 중앙 시간이 각각 4.4 및 4.0일 대 6.2일로 위약에 비해서 1일에 FCV 1,500 ㎎ 1 회 및 750 ㎎ 2 회가 상당히 더 빨랐다 (p<0.001). 마찬가지로, 모든 병변 (일차 및 이차를 합한 것)의 치유까지의 시간은 중앙 시간이 각각 4.5 및 4.1일 대 6.6일로 위약군에 비해서 두가지 FCV 군에서 감소되었다 (p<0.001). 병변의 치유까지의 시간은 두가지 FCV 레지멘에서 유사하였다. 돈좌된 에피소드를 갖는 환자의 비율에 관해서는 군들 사이에서 차이가 없었다. 고용량 FCV는 내약성이 우수하였고, 위약만큼 안전하였다.
재발성 구순포진의 임상적 징후에 선행하는 전구증상의 발현개시 1 시간 이내에 복용하는 경우에, 팜시클로버 750 ㎎ b.i.d. 또는 1,500 ㎎ q.d.에 의한 1-일 치료는 위약에 비해서 병변의 치유까지의 시간을 상당히 감소시켰다. 면역적격성 환자에게서 재발성 구순포진에 대한 팜시클로버를 사용한 1일 치료는 재발성 구순포진의 비-돈좌된 일차 병변, 비-돈좌된 일차 및 이차 병변 및 모든 (비-돈좌 및 돈좌된) 병변의 치유까지의 시간을 감소시키는데 위약보다 탁월한 안전하고, 내약성이 우수하며 효과적인 치료방법이다.

Claims (12)

  1. 화합물 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노퓨린 (팜시클로버) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 팜시클로버가 1일의 기간 동안 1,500 ㎎의 용량으로 투여되는 것인, 인간에서 재발성 구순포진을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 인간이 조성물 투여 1 시간 전 이내에 전구증상을 갖는 것인 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 인간이 조성물 투여 24 시간 전 이내에 전구증상을 갖는 것인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 재발성 구순포진이 있는 면역적격성 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 팜시클로버가 1일에 250 ㎎씩 6 회의 용량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 팜시클로버가 1일에 500 ㎎씩 3 회의 용량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 팜시클로버가 1일에 750 ㎎씩 2 회의 용량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 경구적으로 투여되는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 비경구적으로 투여되는 약제학적 조성물.
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  11. 삭제
  12. 삭제
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Therapeutics for the clinician, 57, 453, 1996 *
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