JP2015157788A - モノフルオロマロン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】マロン酸エステル誘導体(1)を、ヨードシルベンゼン誘導体又は、ヨードベンゼン誘導体及び酸化剤存在下、フッ化水素源と反応させ、モノフルオロマロン酸誘導体(4)を製造する。
【選択図】なし
Description
また、クロロマロン酸エチルをアミン類のフッ化水素塩により、フッ素置換する方法(例えば特許文献3参照)、トリフルオロアクリル酸塩をエタノールと反応させ得る方法(例えば非特許文献2参照)等が知られている。
このような特許文献1及び非特許文献2に記載の方法はフッ素ガスを用いるために、安全上の課題があり、また多くの場合において低収率である。特許文献2に記載の方法は、生成物の分離が困難なモノフルオロマロン酸ジエチルとジフルオロマロン酸ジエチルの混合物となる課題がある。
さらに、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5に記載の方法は、高価なフッ素化剤を用いるために、工業的規模での生産には適用することができない場合がある。
すなわち本発明は、下記一般式(1)
一般式(2)
で表されるヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は、
下記一般式(3)
で表わされるヨードベンゼン誘導体および酸化剤の存在下、フッ化水素源と反応させる、
下記一般式(4)
で表されるモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法を提供するものである。
本発明において用いられる一般式(1)で表されるマロン酸エステル誘導体としては、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジ−n−プロピル、マロン酸ジ−iso−プロピル、マロン酸ジ−n−ブチル、マロン酸ジ−iso−ブチル、マロン酸ジ−tert−ブチル、マロン酸ジ−n−ペンチル、マロン酸時ジ−シクロペンチル、マロン酸ジ−n−ヘキシル、マロン酸ジ−シクロヘキシル、マロン酸tert−ブチル−エチル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジベンジル、2−メチルマロン酸ジメチル、2−メチルマロン酸ジエチル、2−メチルマロン酸ジ−n−プロピル、2−メチルマロン酸ジ−iso−プロピル、2−メチルマロン酸ジ−n−ブチル、2−メチルマロン酸ジ−iso−ブチル、2−メチルマロン酸ジ−tert−ブチル、2−メチルマロン酸ジ−n−ペンチル、2−メチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、2−メチルマロン酸ジ−n−ヘキシル、2−メチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、2−メチルマロン酸tert−ブチル−エチル、2−メチルマロン酸ジフェニル、2−メチルマロン酸ジベンジル2−エチルマロン酸ジメチル、2−エチルマロン酸ジエチル、2−エチルマロン酸ジ−n−プロピル、2−エチルマロン酸ジ−iso−プロピル、2−エチルマロン酸ジ−n−ブチル、2−エチルマロン酸ジ−iso−ブチル、2−エチルマロン酸ジ−tert−ブチル、2−エチルマロン酸ジ−n−ペンチル、2−エチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、2−エチルマロン酸ジ−n−ヘキシル、2−エチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、2−エチルマロン酸tert−ブチル−エチル、2−エチルマロン酸ジフェニル、2−エチルマロン酸ジベンジル等が挙げられる。
本発明における反応後の後処理としては、周知の方法で実施可能であり、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等で中和の後、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム等で乾燥、濃縮することにより粗製物を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の公知の方法を適宜、または複数の処方を組合わせて精製を行っても良い。
なお収率の算出、化合物の同定には、アジレント社製Agilent Technologies 400 MHz NMR system(以下記載の、1H−NMR、13C−NMRおよび19F−NMR)を用いた。
[実施例1] フルオロマロン酸ジエチル(5)の調製
得られた粗製物を、1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は100%であった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(t,J=7Hz,6H,CH3),4.33(q,J=7Hz,4H,CH2),5.28(d,J=48.5Hz,1H,CHF)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ13.9,62.6,85.2(d,J=195Hz),163.9(d,J=24Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−195.17(d,J=48.5Hz)。
得られて粗製物を1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は53%であった。
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジメチルを単離した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(s,6H,CH3),5.34(d,J=48.5Hz,1H,CHF)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ53.3,85.0(d,J=196Hz),164.2(d,J=24Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−195.23(d,J=48.5Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−195.17(d,J=48.5Hz)。
得られて粗製物を1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は58%であった。
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジベンジルを単離した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24(s,4H,CH2),5.36(d,J=48Hz,1H,CHF),7.29−7.35(m,10H,Ph)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ68.2,85.2(d,J=196Hz),128.4,128.65,128.7,134.2,163.6(d,J=24Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−195.03(d,J=48Hz)。
得られて粗製物を1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は58%であった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7Hz,6H,CH3),1.35−1.42(m,4H,CH2),1.64−1.71(m,4H,CH2),4.28(dt,J=4, 6Hz,4H,CH2),5.29(d,J=48Hz,1H,CHF)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ13.5,18.8,30.3,66.4,85.2(d,J=195Hz),164.0(d,J=24Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−194.91(d,J=48Hz)。
得られて粗製物を1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は61%であった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7Hz,6H,CH3),1.31−1.38(m,12H,CH2),1.65−1.72(m,4H,CH2),4.26(dt,J=4, 7Hz,4H,CH2),5.28(d,J=48Hz,1H,CHF)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ13.8,22.4,25.2,28.2,31.2,66.6,85.2(d,J=195Hz),164.0(d,J=24Hz)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−194.90(d,J=48Hz)。
得られて粗製物を1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は18%であった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,J=7Hz,6H,CH3),1.76(d,J=22Hz,3H,CH3),4.27(q,J=7Hz,4H,CH2)。
19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−157.53(d,J=22Hz)。
攪拌子を備えた10mlのテフロン(登録商標)製試験管に、ヨードベンゼン(102mg、0.50mmol)、トリエチルアミン・5フッ化水素塩(804mg、4.00mmol)、m−クロロ過安息香酸(518mg,3.00mmol)及び1,2−ジクロロエタン(2ml)を入れ、室温下、15分撹拌の後、これにマロン酸ジエチル(160mg、1.00mmol)を添加した。次いで、試験管をセプタムキャップで密閉した後、油浴上で70℃に加熱し、24時間反応を行った。
得られた粗製物を、1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は3%であった。
実施例7のヨードベンゼン(102mg、0.50mmol)に替えてo−メトキシヨードベンゼン(117mg,0.50mmol)に替えた以外、実施例7と同じ操作を行い、粗製物を得た。
得られた粗製物を、1,4−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1H−NMR測定において定量したところ、反応収率は3%であった。
Claims (3)
- 下記一般式(1)
一般式(2)
で表されるヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は、
下記一般式(3)
で表わされるヨードベンゼン誘導体および酸化剤の存在下、フッ化水素源と反応させる、
下記一般式(4)
で表されるモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法。 - フッ化水素源が、無水フッ化水素、フッ化水素水溶液、フッ化水素−ピリジン錯体、フッ化水素−トリエチルアミン錯体及びフッ化水素−テトラエチルアンモニウムフルオリド塩からなる群より選ばれる1または複数である、請求項1に記載のモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法。
- 酸化剤が、過酸及び/又は過酸化物である、請求項1又は請求項2に記載のモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法。
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