JP2015151346A - アデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩、その製造方法、及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
一般式（Ｉ）中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表す。
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
一般式（Ｉ）中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表す。
【選択図】なし
Description
本発明は、アデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩、その製造方法、及びその用途に関する。
現在、インフルエンザウイルス感染症の治療剤としては、タミフル（登録商標、一般名：オセルタミビルリン酸塩）が上市されている。
抗ウイルス剤として、様々な骨格を有する化合物が研究されている。例えば、ピラジンカルボキサミド誘導体が、感染対象の細胞内におけるウイルスの複製を阻害する薬剤（ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤）として、例えば特許文献１に開示されている。
また、抗ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）剤として、例えば、４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物が、例えば特許文献２〜５に開示されている。
そして、細胞内のウイルスｍＲＮＡを破壊すると同時にアポトーシスの誘発により感染細胞を除去する機能を有するＲＮａｓｅＬを活性化する２’，５’−オリゴアデニル酸誘導体が、例えば特許文献６に開示されている。
また、抗ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）剤として、例えば、４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物が、例えば特許文献２〜５に開示されている。
そして、細胞内のウイルスｍＲＮＡを破壊すると同時にアポトーシスの誘発により感染細胞を除去する機能を有するＲＮａｓｅＬを活性化する２’，５’−オリゴアデニル酸誘導体が、例えば特許文献６に開示されている。
しかしながら、タミフルは抗ウイルス治療剤として有用であるものの、投与後のウイルスに対する中和抗体価が低い。すなわち、タミフルを投与したとしても、再感染の抑制が困難である。そのため、感染後の中和抗体価を高め、ウイルスの再感染を抑制しうる新たな薬剤の開発が待ち望まれていた。
また、ウイルスの複製を阻害する薬剤として機能し、且つ塩基構造を有する、下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩のような化合物は開示されていない。
また、ウイルスの複製を阻害する薬剤として機能し、且つ塩基構造を有する、下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩のような化合物は開示されていない。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩、及びその製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を含むインフルエンザウイルス感染症の治療剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を含むインフルエンザウイルス感染症の治療剤を提供することを目的とする。
＜１＞ 下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
一般式（Ｉ）中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表す。
＜２＞ 一般式（Ｉ）中のＲが水素原子である＜１＞に記載のアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
＜３＞ ＜１＞又は＜２＞に記載のアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するインフルエンザウイルス感染症の治療剤。
＜４＞ 下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として用いるインフルエンザウイルス感染症の治療方法。
一般式（Ｉ）中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表す。
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩、及びその製造方法を提供することができる。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を含むインフルエンザウイルス感染症の治療剤を提供することができる。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を含むインフルエンザウイルス感染症の治療剤を提供することができる。
[アデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩]
本発明のアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩は、下記一般式（Ｉ）で示される。
下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩は、インフルエンザウイルス感染症の治療剤に適用することができる。
これは、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩が、細胞内のインフルエンザウイルスの複製を抑制するＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤として機能することが理由として挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩は、感染後の中和抗体価を高めると考えられることから、インフルエンザウイルスの再感染を抑制するので、インフルエンザウイルス感染症の治療剤として有用である。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。また本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
以下、本発明について説明する。
本発明のアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩は、下記一般式（Ｉ）で示される。
下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩は、インフルエンザウイルス感染症の治療剤に適用することができる。
これは、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩が、細胞内のインフルエンザウイルスの複製を抑制するＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤として機能することが理由として挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩は、感染後の中和抗体価を高めると考えられることから、インフルエンザウイルスの再感染を抑制するので、インフルエンザウイルス感染症の治療剤として有用である。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。また本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
以下、本発明について説明する。
下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩（以下、単に「一般式（Ｉ）で示される化合物」と称する場合がある。）について説明する。
一般式（Ｉ）中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を表す。
Ｒは、水素原子又はハロゲン原子が好ましく、毒性の観点から、水素原子がより好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
Ｒは、水素原子又はハロゲン原子が好ましく、毒性の観点から、水素原子がより好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
[一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法]
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法は、特に制限されるものではない。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、後述する方法により製造することができるが、製造方法はこれに限定されるものではない。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法は、特に制限されるものではない。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、後述する方法により製造することができるが、製造方法はこれに限定されるものではない。
以下、一般式（Ｉ）で示される化合物の具体的な製造方法の一例として、Ｒが水素原子である一般式（Ｉ）で示される化合物における製造方法を述べる。
但し、本発明の一般式（Ｉ）に含まれる化合物の製造方法は、以下の方法に限られない。
なお、下記反応式において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
但し、本発明の一般式（Ｉ）に含まれる化合物の製造方法は、以下の方法に限られない。
なお、下記反応式において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
まず、下記構造式（ＩＩ）で示されるアセタール化合物に、酢酸及び水を加え、室温（例えば２５℃）で攪拌して反応液１を得る。
酢酸の量は、構造式（ＩＩ）で示されるアセタール化合物に対して５当量〜２０当量が好ましく、８当量〜１２当量がより好ましい。水の量は、構造式（ＩＩ）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜４当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１０時間がより好ましい。
酢酸の量は、構造式（ＩＩ）で示されるアセタール化合物に対して５当量〜２０当量が好ましく、８当量〜１２当量がより好ましい。水の量は、構造式（ＩＩ）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜４当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１０時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１にトルエンを加え、減圧下（例えば５ｍｍＨｇ）で濃縮し、下記構造式（III）で示されるジオール化合物を得る。構造式（III）で示されるジオール化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（III）で示されるジオール化合物、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウムを加え、室温（例えば２５℃）で攪拌し、反応液２を得る。
ＴＨＦの量は、構造式（III）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、０．８当量〜１．２当量がより好ましい。水の量は、構造式（III）で示されるジオール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。過ヨウ素酸ナトリウムの量は、構造式（III）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、１当量〜２当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１０時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液２を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮し、下記構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物を得る。構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
ＴＨＦの量は、構造式（III）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、０．８当量〜１．２当量がより好ましい。水の量は、構造式（III）で示されるジオール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。過ヨウ素酸ナトリウムの量は、構造式（III）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、１当量〜２当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１０時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液２を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮し、下記構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物を得る。構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物、ＴＨＦ、及び水の混合溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液、及び１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温（例えば２５℃）で攪拌し、反応液３を得る。
ＴＨＦの量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。水の量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。３７％ホルムアルデヒド水溶液の量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して０．１当量〜５当量が好ましく、０．５当量〜２当量がより好ましい。１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液の量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜４０時間が好ましく、１８時間〜２４時間がより好ましい。
ＴＨＦの量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。水の量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。３７％ホルムアルデヒド水溶液の量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して０．１当量〜５当量が好ましく、０．５当量〜２当量がより好ましい。１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液の量は、構造式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜４０時間が好ましく、１８時間〜２４時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液３を酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。残渣を酢酸エチルで再結晶化し、白色結晶として下記構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物を得る。
構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物、ジクロロメタン及びトリエチルアミンの混合溶液に、冷却下（例えば０℃）でtert-ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）を加え、室温（例えば２５℃）で攪拌し、反応液４を得る。
ジクロロメタンの量は、構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。トリエチルアミンの量は、構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。ＴＢＤＰＳＣｌの量は、構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、０．８当量〜１．５当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜３０時間が好ましく、１２時間〜２４時間がより好ましい。
ジクロロメタンの量は、構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。トリエチルアミンの量は、構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。ＴＢＤＰＳＣｌの量は、構造式（Ｖ）で示されるジオール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、０．８当量〜１．５当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜３０時間が好ましく、１２時間〜２４時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液４に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で（例えば２０ｍｍＨｇ）濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、白色結晶として下記構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物、無色油状物として下記構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物のジアステレオマーを得る。
構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物、ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、臭化カリウムを加えた後、冷却下（例えば０℃）で１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴下し、室温（例えば２５℃）で攪拌し、反応液５を得る。
ジクロロメタンの量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜６当量がより好ましい。炭酸水素ナトリウム水溶液の量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜４当量がより好ましい。ＴＥＭＰＯの量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して０．１当量〜１当量が好ましく、０．１当量〜０．３当量がより好ましい。臭化カリウムの量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して０．０１当量〜１当量が好ましく、０．０５当量〜０．２当量がより好ましい。１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液の量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、１当量〜２当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．０５時間〜５時間が好ましく、０．１時間〜１時間がより好ましい。
ジクロロメタンの量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜６当量がより好ましい。炭酸水素ナトリウム水溶液の量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜４当量がより好ましい。ＴＥＭＰＯの量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して０．１当量〜１当量が好ましく、０．１当量〜０．３当量がより好ましい。臭化カリウムの量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して０．０１当量〜１当量が好ましく、０．０５当量〜０．２当量がより好ましい。１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液の量は、構造式（ＶＩ）で示されるアルコール化合物に対して０．５当量〜５当量が好ましく、１当量〜２当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．０５時間〜５時間が好ましく、０．１時間〜１時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液５を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮し、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物を得た。構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に、ジクロロメタン及びトリエチルアミンを加え、冷却下（例えば０℃）で四臭化炭素、トリフェニルホスフィンを加え、室温（例えば２５℃）で攪拌し、反応液６を得る。
ジクロロメタンの量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜８当量がより好ましい。トリエチルアミンの量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、３０当量〜５０当量がより好ましい。四臭化炭素の量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、３０当量〜５０当量がより好ましい。トリフェニルホスフィンの量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、３０当量〜５０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜３０時間が好ましく、１６時間〜２４時間がより好ましい。
ジクロロメタンの量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜８当量がより好ましい。トリエチルアミンの量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、３０当量〜５０当量がより好ましい。四臭化炭素の量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、３０当量〜５０当量がより好ましい。トリフェニルホスフィンの量は、構造式（VII）で示されるアルデヒド化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、３０当量〜５０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜３０時間が好ましく、１６時間〜２４時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液６に水を加え、セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物を得る。
構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物をＴＨＦに溶解して、冷却下（例えば−１００℃〜０℃）でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を加え、冷却下（例えば−１００℃〜０℃）で攪拌した。その後、冷却下（例えば−１００℃〜０℃）でｎ−ＢｕＬｉを加えて攪拌し、冷却下（例えば−１００℃〜０℃）でクロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）を加えて攪拌し、反応液７を得る。
ＴＨＦの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜２０当量がより好ましい。最初に添加するｎ−ＢｕＬｉの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して０．１当量〜１００当量が好ましく、１当量〜１０当量がより好ましい。二回目に添加するｎ−ＢｕＬｉの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜１０当量がより好ましい。ＴＥＳＣｌの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜１０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．５時間〜５時間がより好ましい。
ＴＨＦの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜２０当量がより好ましい。最初に添加するｎ−ＢｕＬｉの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して０．１当量〜１００当量が好ましく、１当量〜１０当量がより好ましい。二回目に添加するｎ−ＢｕＬｉの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜１０当量がより好ましい。ＴＥＳＣｌの量は、構造式（VIII）で示されるジブロモオレフィン化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜１０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．５時間〜５時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液７に冷却下（例えば０℃）で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（IX）で示されるアセトニド化合物を得る。
構造式（IX）で示されるアセトニド化合物に酢酸及び水を加え、例えば室温（例えば２５℃）℃〜１００℃で攪拌し、反応液８を得る。
酢酸の量は、構造式（IX）で示されるアセトニド化合物に対して５当量〜５０当量が好ましく、１０当量〜２０当量がより好ましい。水の量は、構造式（IX）で示されるアセトニド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、４時間〜７時間がより好ましい。
酢酸の量は、構造式（IX）で示されるアセトニド化合物に対して５当量〜５０当量が好ましく、１０当量〜２０当量がより好ましい。水の量は、構造式（IX）で示されるアセトニド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、４時間〜７時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液８にトルエンを加え、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）濃縮し、構造式（Ｘ）で示されるヘミアセタール化合物を得た。構造式（Ｘ）で示されるヘミアセタール化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（Ｘ）で示されるヘミアセタール化合物をピリジン溶液に溶解し、無水酢酸を加え、室温（例えば２５℃）で攪拌し、反応液９を得る。
ピリジン溶液の量は、構造式（Ｘ）で示されるヘミアセタール化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、２０当量〜４０当量がより好ましい。無水酢酸の量は、構造式（Ｘ）で示されるヘミアセタール化合物に対して１当量〜２０当量が好ましく、５当量〜１０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１６時間がより好ましい。
ピリジン溶液の量は、構造式（Ｘ）で示されるヘミアセタール化合物に対して１０当量〜１００当量が好ましく、２０当量〜４０当量がより好ましい。無水酢酸の量は、構造式（Ｘ）で示されるヘミアセタール化合物に対して１当量〜２０当量が好ましく、５当量〜１０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１６時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液９にトルエンを加え、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XI）で示されるアセタール化合物を得る。
構造式（XI）で示されるアセタール化合物を、１，２−ジクロロエタンに溶解し、アデニン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミドを加え、還流条件下で攪拌する。その後、冷却下（例えば０℃）でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ） を加え、還流条件下で攪拌し、反応液１０を得る。
１，２−ジクロロエタンの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。アデニンの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミドの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。ＴＭＳＯＴｆの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１２時間がより好ましい。
１，２−ジクロロエタンの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。アデニンの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミドの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。ＴＭＳＯＴｆの量は、構造式（XI）で示されるアセタール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、６時間〜１２時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１０に室温（例えば２５℃）で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XII）で示されるヌクレオシド化合物を得る。
構造式（XII）で示されるヌクレオシド化合物をメタノールに溶解し、トリエチルアミンを加え、室温（例えば２５℃）で攪拌し、反応液１１を得る。
メタノールの量は、構造式（XII）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜１５当量がより好ましい。トリエチルアミンの量は、構造式（XII）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜５当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、１６時間〜２０時間がより好ましい。
メタノールの量は、構造式（XII）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜１５当量がより好ましい。トリエチルアミンの量は、構造式（XII）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜５当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１時間〜２４時間が好ましく、１６時間〜２０時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１１を減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XIII）で示されるアルコール化合物を得る。
構造式（XIII）で示されるアルコール化合物のアセトニトリル溶液冷却下（例えば０℃）でＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、クロロチオノギ酸フェニルを加え、攪拌し、反応液１２を得る。
アセトニトリルの量は、構造式（XIII）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜２０当量がより好ましい。ＤＭＡＰの量は、構造式（XIII）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜４当量がより好ましい。クロロチオノギ酸フェニルの量は、構造式（XIII）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜４８時間が好ましく、１６時間〜２４時間がより好ましい。
アセトニトリルの量は、構造式（XIII）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜２０当量がより好ましい。ＤＭＡＰの量は、構造式（XIII）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、２当量〜４当量がより好ましい。クロロチオノギ酸フェニルの量は、構造式（XIII）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、１０時間〜４８時間が好ましく、１６時間〜２４時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１２を減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物を得る。
構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物をトルエンに溶解し、水素化トリブチルスズ、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を加え、加熱して（例えば室温（例えば２５℃）℃〜１６０℃）攪拌し、反応液１３を得る。
トルエンの量は、構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜３０当量がより好ましい。水素化トリブチルスズの量は、構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。ＡＩＢＮの量は、構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、０．６当量〜１．０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．１時間〜１時間がより好ましい。
トルエンの量は、構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１０当量〜３０当量がより好ましい。水素化トリブチルスズの量は、構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、４当量〜６当量がより好ましい。ＡＩＢＮの量は、構造式（XIV）で示されるチオカーボネート化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、０．６当量〜１．０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．１時間〜１時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１３を減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XV）で示されるヌクレオシド化合物を得る。
構造式（XV）で示されるヌクレオシド化合物をＴＨＦに溶解し、室温（例えば２５℃）でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を加え、攪拌し、反応液１４を得る。
ＴＨＦの量は、構造式（XV）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、５当量〜１０当量がより好ましい。ＴＢＡＦの量は、構造式（XV）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、５当量〜１０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．５時間〜１０時間が好ましく、１時間〜３時間がより好ましい。
ＴＨＦの量は、構造式（XV）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、５当量〜１０当量がより好ましい。ＴＢＡＦの量は、構造式（XV）で示されるヌクレオシド化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、５当量〜１０当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．５時間〜１０時間が好ましく、１時間〜３時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１４を減圧下（例えば２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XVI）で示されるアルコール化合物を得る。
構造式（XVI）で示されるアルコール化合物をアセトニトリルに溶解し、冷却下（例えば０℃）でジイソプロピルエチルアミン、２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィンを加え、攪拌した。その後、冷却下（例えば０℃）で３０％過酸化水素水溶液を加え、攪拌し、反応液１５を得る。
アセトニトリルの量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、２０当量〜４０当量がより好ましい。ジイソプロピルエチルアミンの量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィンの量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。３０％過酸化水素水溶液の量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、０．８当量〜１．２当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．５時間〜２時間がより好ましい。
アセトニトリルの量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、２０当量〜４０当量がより好ましい。ジイソプロピルエチルアミンの量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィンの量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、１当量〜３当量がより好ましい。３０％過酸化水素水溶液の量は、構造式（XVI）で示されるアルコール化合物に対して０．１当量〜１０当量が好ましく、０．８当量〜１．２当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．５時間〜２時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１５をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：クロロホルム及びメタノールの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物を得る。
構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物を、アセトニトリル、及び水の混合溶液に冷却下（例えば０℃）で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を加え、攪拌し、反応液１６を得る。
アセトニトリルの量は、構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物に対して１０当量〜１０００当量が好ましく、１００当量〜３００当量がより好ましい。水の量は、構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１当量〜５当量がより好ましい。硝酸セリウムアンモニウムの量は、構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．１時間〜１時間がより好ましい。
アセトニトリルの量は、構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物に対して１０当量〜１０００当量が好ましく、１００当量〜３００当量がより好ましい。水の量は、構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物に対して１当量〜１００当量が好ましく、１当量〜５当量がより好ましい。硝酸セリウムアンモニウムの量は、構造式（XVII）で示されるホスホエステル化合物に対して１当量〜１０当量が好ましく、３当量〜６当量がより好ましい。
また、攪拌時間は、０．１時間〜１０時間が好ましく、０．１時間〜１時間がより好ましい。
このようにして得られた反応液１６をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル及びメタノールの混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、白色固体として構造式（Ｉ）で示される化合物を得る。
上述した一般式（Ｉ）中、Ｒがハロゲン原子である化合物は、上記構造式（ＸＩ）で示されるアセタール化合物の１，２−ジクロロエタン溶液に加えるアデニンとして、２の位置がハロゲン原子であるアデニンを用いることで得ることができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体の薬理学的に許容しうる塩としては、薬理学的に許容される塩であればよく、例えば、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体とアルカリ金属との塩、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体とアルカリ土類金属との塩、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体と遷移金属との塩、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体と塩基性アンモニウムとの塩等が挙げられる。
具体的には、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等とのアルカリ土類金属塩、亜鉛、鉄、コバルト、銅等との遷移金属塩、アンモニア、トリエタノールアミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン等との塩基性アンモニウム塩などが挙げられる。
中でも、ナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
なお、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物も包含される。
一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、上記構造式（ＩＩ）で示されるアセタール化合物から公知の方法により製造することができる。
なお、本発明においては、アデニン誘導体又はその薬理学的に許容される塩のいずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
具体的には、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等とのアルカリ土類金属塩、亜鉛、鉄、コバルト、銅等との遷移金属塩、アンモニア、トリエタノールアミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン等との塩基性アンモニウム塩などが挙げられる。
中でも、ナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
なお、一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物も包含される。
一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、上記構造式（ＩＩ）で示されるアセタール化合物から公知の方法により製造することができる。
なお、本発明においては、アデニン誘導体又はその薬理学的に許容される塩のいずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
[インフルエンザウイルス感染症の治療剤]
本発明のインフルエンザウイルス感染症の治療剤は、一般式（Ｉ）で示される化合物を、有効成分として含有する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、細胞内のインフルエンザウイルスの複製を抑制するＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤として機能すると推測される。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、インフルエンザウイルス感染後の中和抗体価を高めると考えられる。そのため、インフルエンザウイルスによる再感染を抑制し得ると期待され、インフルエンザウイルス感染症の治療剤として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有するインフルエンザウイルス感染症の治療剤の対象となるウイルスとしては、Ａ、Ｂ及びＣ型のインフルエンザウイルスからなる群より選ばれる。中でも、Ａ型のインフルエンザウイルスが対象として好ましい。
本発明のインフルエンザウイルス感染症の治療剤は、一般式（Ｉ）で示される化合物を、有効成分として含有する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、細胞内のインフルエンザウイルスの複製を抑制するＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤として機能すると推測される。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、インフルエンザウイルス感染後の中和抗体価を高めると考えられる。そのため、インフルエンザウイルスによる再感染を抑制し得ると期待され、インフルエンザウイルス感染症の治療剤として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有するインフルエンザウイルス感染症の治療剤の対象となるウイルスとしては、Ａ、Ｂ及びＣ型のインフルエンザウイルスからなる群より選ばれる。中でも、Ａ型のインフルエンザウイルスが対象として好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。一般式（Ｉ）で示される化合物は、低毒性で安全に使用することができる。その投与量は患者の年齢、健康状態、体重等の条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度等の条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。投与量は、例えば、インフルエンザウイルス感染症の治療効果向上の観点より、体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日であることが好ましい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日であることがより好ましく、体重１ｋｇあたり、１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日であることがさらに好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬として用いる場合には、一般式（Ｉ）で示される化合物と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製することが好ましい。
経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、薬理学的に許容しうるものであればよく、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体等を用いることができる。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全質量に対して５質量％〜９５質量％、好ましくは５質量％〜９０質量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。
また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５質量％〜２０質量％、好ましくは１質量％〜１０質量％の一般式（Ｉ）で示される化合物を含むように調製することができる。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全質量に対して５質量％〜９５質量％、好ましくは５質量％〜９０質量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。
また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５質量％〜２０質量％、好ましくは１質量％〜１０質量％の一般式（Ｉ）で示される化合物を含むように調製することができる。
実施例及び薬理実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの記載に限定されるものではない。
[合成例１]
下記構造式（ＩＩ）−ａのアセタール化合物（１７．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）に、酢酸（１８４ｍＬ）及び水（４６ｍＬ）を加え、室温（２５℃）で攪拌して反応液１を得る。
このようにして得た反応液１にトルエン（５００ｍＬ）を加え、減圧下（５ｍｍＨｇ）で濃縮し、下記構造式（III）−ａのジオール化合物を得る。構造式（III）−ａのジオール化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
下記構造式（ＩＩ）−ａのアセタール化合物（１７．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）に、酢酸（１８４ｍＬ）及び水（４６ｍＬ）を加え、室温（２５℃）で攪拌して反応液１を得る。
このようにして得た反応液１にトルエン（５００ｍＬ）を加え、減圧下（５ｍｍＨｇ）で濃縮し、下記構造式（III）−ａのジオール化合物を得る。構造式（III）−ａのジオール化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（III）−ａのジオール化合物、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）、及び水（８０ｍＬ）の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１２．８ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で８時間攪拌し、反応液２を得る。
このようにして得た反応液２を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮し、下記構造式（ＩＶ）−ａのアルデヒド化合物を得る。構造式（ＩＶ）−ａのアルデヒド化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
このようにして得た反応液２を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮し、下記構造式（ＩＶ）−ａのアルデヒド化合物を得る。構造式（ＩＶ）−ａのアルデヒド化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（ＩＶ）−ａのアルデヒド化合物、ＴＨＦ、（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１８．７ｍＬ）、及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温（２５℃）で２１時間攪拌し、反応液３を得る。
このようにして得た反応液３を酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。残渣を酢酸エチルで再結晶化し、白色結晶として下記構造式（Ｖ）−ａのジオール化合物（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌｅ−５，５−ｄｉｙｌ）ｄｉｍｅｔｈａｎｏｌ、（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５，５−ジイル）ジメタノール）（１０．４ｇ）を得る。
なお、構造式（Ｖ）−ａに示すジオール化合物は、構造式（ＩＩ）−ａのアセタール化合物１７．５ｇから、６６％の収率で得られた。
このようにして得た反応液３を酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。残渣を酢酸エチルで再結晶化し、白色結晶として下記構造式（Ｖ）−ａのジオール化合物（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌｅ−５，５−ｄｉｙｌ）ｄｉｍｅｔｈａｎｏｌ、（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５，５−ジイル）ジメタノール）（１０．４ｇ）を得る。
なお、構造式（Ｖ）−ａに示すジオール化合物は、構造式（ＩＩ）−ａのアセタール化合物１７．５ｇから、６６％の収率で得られた。
構造式（Ｖ）−ａのジオール化合物（１０．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ）の混合溶液に、冷却下（例えば０℃）でtert-ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）（１．１０ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温（例えば２５℃）で１６時間攪拌し、反応液４を得る。
このようにして得た反応液４に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが８：１である混合溶媒）し、白色結晶として下記構造式（ＶＩ）−ａのアルコール化合物（１０．９ｇ，６３％）、無色油状物として下記構造式（ＶＩ）−ａのアルコール化合物のジアステレオマー（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール）（３．８ｇ、収率２２％）を得る。
このようにして得た反応液４に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが８：１である混合溶媒）し、白色結晶として下記構造式（ＶＩ）−ａのアルコール化合物（１０．９ｇ，６３％）、無色油状物として下記構造式（ＶＩ）−ａのアルコール化合物のジアステレオマー（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール）（３．８ｇ、収率２２％）を得る。
構造式（ＶＩ）−ａのアルコール化合物（１７．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ，０．２５Ｍ）の混合溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（４７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（３６０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、冷却下（０℃）で１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）を滴下し、室温（２５℃）で３０分間攪拌し、反応液５を得る。
このようにして得た反応液５を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で（例えば２０ｍｍＨｇ）濃縮し、構造式（VII）−ａのアルデヒド化合物を得た。構造式（VII）−ａのアルデヒド化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
このようにして得た反応液５を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で（例えば２０ｍｍＨｇ）濃縮し、構造式（VII）−ａのアルデヒド化合物を得た。構造式（VII）−ａのアルデヒド化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（VII）−ａのアルデヒド化合物に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１６．７ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、冷却下（例えば０℃）で四臭化炭素（２０ｇ，６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１．５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温（例えば２５℃）で１８時間攪拌し、反応液６を得る。
このようにして得た反応液６に水を加え、セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが８：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（VIII）−ａのジブロモオレフィン化合物（２１ｇ，収率９６％）（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ｄｉｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジブロモビニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジフェニルシラン）を得た。
このようにして得た反応液６に水を加え、セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが８：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（VIII）−ａのジブロモオレフィン化合物（２１ｇ，収率９６％）（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ｄｉｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジブロモビニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジフェニルシラン）を得た。
構造式（VIII）−ａのジブロモオレフィン化合物（２１ｇ，２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解して、−７８oＣ冷却下でｎ−ＢｕＬｉ（２０．９ｍＬ，２．７６Ｍヘキサン溶液）を加え、−３０oＣ冷却下で２時間攪拌した。その後、−３０oＣ冷却下でｎ−ＢｕＬｉ（４．２ｍＬ，２．７６Ｍヘキサン溶液）を加えて１時間攪拌し、−７８oＣ冷却下でクロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）（５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌し、反応液７を得る。
このようにして得た反応液７に冷却下（例えば０oＣ）で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが８：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（IX）−ａのアセトニド化合物（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジフェニルシラン）（１６．５ｇ，収率８３％）を得た。
このようにして得た反応液７に冷却下（例えば０oＣ）で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが８：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（IX）−ａのアセトニド化合物（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジフェニルシラン）（１６．５ｇ，収率８３％）を得た。
構造式（IX）−ａのアセトニド化合物（１６．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）に酢酸（２４０ｍＬ）及び水（６０ ｍＬ）を加え、６５oＣで５時間攪拌し、反応液８を得る。
このようにして得た反応液８にトルエンを加え、減圧下濃縮し、構造式（Ｘ）−ａのヘミアセタール化合物を得た。構造式（Ｘ）−ａのヘミアセタール化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
このようにして得た反応液８にトルエンを加え、減圧下濃縮し、構造式（Ｘ）−ａのヘミアセタール化合物を得た。構造式（Ｘ）−ａのヘミアセタール化合物は、精製せずに次の工程に用いる。
粗精製の構造式（Ｘ）−ａのヘミアセタール化合物をピリジン溶液（６０ｍＬ）に溶解して、無水酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温（２５℃）で１０時間攪拌し、反応液９を得る。
このようにして得た反応液９にトルエンを加え、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが５：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XI）−ａのアセタール化合物（１６．５ｇ、収率８３％）（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２，３−ｄｉｙｌ ｄｉａｃｅｔａｔｅ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−２,３−ジイルジアセテート）を得た。
このようにして得た反応液９にトルエンを加え、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが５：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XI）−ａのアセタール化合物（１６．５ｇ、収率８３％）（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２，３−ｄｉｙｌ ｄｉａｃｅｔａｔｅ、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−２,３−ジイルジアセテート）を得た。
構造式（XI）−ａのアセタール化合物（５．７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）に溶解して、アデニン（３．２ｇ，２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミド（１１．５ｍＬ，４７ｍｍｏｌ） を加え、還流条件下で５時間攪拌する。その後、０oＣで冷却下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）（４．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で１０時間攪拌し、反応液１０を得る。
このようにして得た反応液１０に室温（例えば２５℃）で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：３である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XII）−ａのヌクレオシド化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ ａｃｅｔａｔｅ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート）（４．６ｇ，収率７３％）を得た。
このようにして得た反応液１０に室温（例えば２５℃）で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下（２０ｍｍＨｇ）濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：３である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XII）−ａのヌクレオシド化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ ａｃｅｔａｔｅ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート）（４．６ｇ，収率７３％）を得た。
構造式（XII）−ａのヌクレオシド化合物をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５ｍＬ）を加え、室温（２５℃）で１８時間攪拌し、反応液１１を得る。
このようにして得た反応液１１を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XIII）−ａのアルコール化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｏｌ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−３−オール）（３．５ｇ，収率８０％）を得た。
このようにして得た反応液１１を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XIII）−ａのアルコール化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｏｌ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−３−オール）（３．５ｇ，収率８０％）を得た。
構造式（XIII）−ａのアルコール化合物のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に冷却下（０℃）でＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、クロロチオノギ酸フェニル（６３５μＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、２１時間攪拌し、反応液１２を得る。
このようにして得た反応液１２を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：１である混合溶媒）し、無色油状物として構造式（XIV）−ａのチオカーボネート化合物（Ｏ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ） Ｏ−ｐｈｅｎｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｔｈｉｏａｔｅ、Ｏ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−フェニルカルボノチオエート）（２．６ｇ，収率６３％）を得た。
このようにして得た反応液１２を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：１である混合溶媒）し、無色油状物として構造式（XIV）−ａのチオカーボネート化合物（Ｏ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−４−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）−５−（（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ） Ｏ−ｐｈｅｎｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｔｈｉｏａｔｅ、Ｏ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリエチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン−３−イル）Ｏ−フェニルカルボノチオエート）（２．６ｇ，収率６３％）を得た。
構造式（XIV）−ａのチオカーボネート化合物（２．６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、水素化トリブチルスズ（４．６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１１７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、１３０oＣで加熱して３０分間攪拌し、反応液１３を得る。
このようにして得た反応液１３を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として構造式（XV）−ａのヌクレオシド化合物を得る。
このようにして得た反応液１３を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として構造式（XV）−ａのヌクレオシド化合物を得る。
構造式（XV）−ａのヌクレオシド化合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温（例えば２５℃）でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（４．８ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ）を加え、２時間攪拌し、反応液１４を得る。
このようにして得た反応液１４を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XVI）−ａのアルコール化合物（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−３−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール）（９８２ｍｇ，収率８６％）を得た。
このようにして得た反応液１４を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：ヘキサン及び酢酸エチルが１：１である混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XVI）−ａのアルコール化合物（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−３−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール）（９８２ｍｇ，収率８６％）を得た。
構造式（XVI）−ａのアルコール化合物（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、冷却下（０℃）でジイソプロピルエチルアミン（１７８μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィン（１９２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。その後、０oＣで冷却下、３０％過酸化水素水溶液（２５０μＬ）を加え、１時間攪拌し、反応液１５を得る。
このようにして得た反応液１５をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：クロロホルム及びメタノールが５０：１の混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XVII）−ａのホスホエステル化合物（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−３−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−４Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３，２］ｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｉｎｉｎｅ２−ｏｘｉｄｅ、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキサイド）（２２０ｍｇ，収率７６％）を得た。
このようにして得た反応液１５をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：クロロホルム及びメタノールが５０：１の混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、無色油状物として構造式（XVII）−ａのホスホエステル化合物（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−３−（（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−４Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３，２］ｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｉｎｉｎｅ２−ｏｘｉｄｅ、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキサイド）（２２０ｍｇ，収率７６％）を得た。
構造式（XVII）−ａのホスホエステル化合物（１５６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液に冷却下（０℃）で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（６１４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌し、反応液１６を得る。
このようにして得た反応液１６をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル及びメタノールが１０：１の混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、白色固体として構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−４Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３，２］ｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｉｎｉｎｅ２−ｏｘｉｄｅ、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキサイド）（９３ｍｇ，収率７５％）を得た。
構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ６ＮａＰ）は、分子量が、理論値で４６６.０８８６、実測値で４６６．０８８８であった。構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲ測定にて同定した。
以下、構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体を「特定アデニン誘導体」と称する。
このようにして得た反応液１６をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：酢酸エチル及びメタノールが１０：１の混合溶媒）し、エバポレータで濃縮し、白色固体として構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ａｍｉｎｏ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）−２−ｅｔｈｙｎｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−４Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３，２］ｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｉｎｉｎｅ２−ｏｘｉｄｅ、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン２−オキサイド）（９３ｍｇ，収率７５％）を得た。
構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ６ＮａＰ）は、分子量が、理論値で４６６.０８８６、実測値で４６６．０８８８であった。構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲ測定にて同定した。
以下、構造式（Ｉ）−ａのアデニン誘導体を「特定アデニン誘導体」と称する。
得られた構造式（Ｉ）−ａについて分析したところ、以下のような性質であった。
無色結晶： Rf 0.5 (EtOAc/MeOH = 10/1); [α]D 22-2.67 (c 0.54, MeOH);
主生成物: 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.34, 8.26, 7.30-7.26, 7.15-7.11, 7.07-7.06, 6.96-6.94, 6.45-6.41, 5.43-5.26, 4.94-4.87, 4.44-4.35(2H, overlapped), 3.21(s, 1H), 2.94-2.89, 2.73-2.67; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δC 152.2, 151.0(d, JC-P = 6.5 Hz), 149.4, 145.9, 144.2, 131.0, 126.7, 125.81, 122.0, 120.7, 119.3(d, JC-P = 8.8 Hz), 84.8, 84.41, 80.12, 78.7, 71.5, 70.0(d, JC-P = 6.6 Hz), 38.42;
副生成物: 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.37, 8.30, 7.30-7.26, 7.15-7.11, 6.91, 6.45-6.41, 5.43-5.26, 4.94-4.87, 4.44-4.35, 3.19, 2.94-2.89, 2.73-2.67; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δC 152.3, 150.9, 149.5, 146.0, 144.1, 130.9, 126.8, 125.79, 121.9, 120.6, 119.2, 84.7, 84.36, 80.06, 78.8, 71.6, 70.2, 38.37; HRMS (ESI) m/z = 理論値466.0886 [M+Na]+, 測定値466.0889 [M+Na]+
主生成物: 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.34, 8.26, 7.30-7.26, 7.15-7.11, 7.07-7.06, 6.96-6.94, 6.45-6.41, 5.43-5.26, 4.94-4.87, 4.44-4.35(2H, overlapped), 3.21(s, 1H), 2.94-2.89, 2.73-2.67; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δC 152.2, 151.0(d, JC-P = 6.5 Hz), 149.4, 145.9, 144.2, 131.0, 126.7, 125.81, 122.0, 120.7, 119.3(d, JC-P = 8.8 Hz), 84.8, 84.41, 80.12, 78.7, 71.5, 70.0(d, JC-P = 6.6 Hz), 38.42;
副生成物: 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.37, 8.30, 7.30-7.26, 7.15-7.11, 6.91, 6.45-6.41, 5.43-5.26, 4.94-4.87, 4.44-4.35, 3.19, 2.94-2.89, 2.73-2.67; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δC 152.3, 150.9, 149.5, 146.0, 144.1, 130.9, 126.8, 125.79, 121.9, 120.6, 119.2, 84.7, 84.36, 80.06, 78.8, 71.6, 70.2, 38.37; HRMS (ESI) m/z = 理論値466.0886 [M+Na]+, 測定値466.0889 [M+Na]+
[動物実験による抗インフルエンザウイルス活性の評価]
（試験例１〜４）
インフルエンザウイルスに感染させたマウスにおける、特定アデニン誘導体の抗ウイルス活性を以下の方法で評価した。
（試験例１〜４）
インフルエンザウイルスに感染させたマウスにおける、特定アデニン誘導体の抗ウイルス活性を以下の方法で評価した。
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、雌、６週齢）１頭あたり、５×１０４ＰＦＵ／５０μｌのインフルエンザウイルスを播種して、インフルエンザウイルス感染マウスを準備した。
インフルエンザウイルスとしては、Ａ／ＮＷＳ／２３（Ｈ１Ｎ１）を用いた。
インフルエンザウイルスとしては、Ａ／ＮＷＳ／２３（Ｈ１Ｎ１）を用いた。
インフルエンザウイルス感染マウスに対して、特定アデニン誘導体を含む生理食塩水、又は、生理食塩水のみを、午前９時および午後６時の１日２回、インフルエンザ感染後７日間、計１４回投与した。生理食塩水のみを投与した例を試験例１、特定アデニン誘導体を１ｍｇ／日含む生理食塩水を投与した例を試験例２、特定アデニン誘導体を５ｍｇ／日含む生理食塩水を投与した例を試験例３とした。
各試験例における被検数、投与法及び投与量は、表１に示す。
各試験例における被検数、投与法及び投与量は、表１に示す。
抗インフルエンザウイルス活性の評価方法として、検体又は生理食塩水投与後のインフルエンザウイルス感染マウスにおける、死亡率及び体重を測定した。結果を表２に示す。
試験例２、３における、インフルエンザウイルスを播種してから１４日後に生存しているマウスを１頭ずつ選択し、血清及び気管支肺胞洗浄液を採取し、後述する方法で中和抗体価を測定した。結果を表３に示す。
上記の結果より、インフルエンザウイルスに感染した場合であっても、特定アデニン誘導体を投与することにより、死亡率及び体重の減少量を抑制できることが明らかとなった。
Claims (3)
- 下記一般式（Ｉ）で示されるアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
（一般式（Ｉ）中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表す。） - 一般式（Ｉ）中のＲが水素原子である請求項１に記載のアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩。
- 請求項１又は請求項２に記載のアデニン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するインフルエンザウイルス感染症の治療剤。
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| WO2020204022A1 (ja) * | 2019-04-05 | 2020-10-08 | 株式会社日本触媒 | 架橋型人工ヌクレオシドの製造 |
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| JP2001335592A (ja) * | 1999-05-12 | 2001-12-04 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ４’−ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物 |
| JP2011256173A (ja) * | 2004-03-24 | 2011-12-22 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ４’−ｃ−置換−２−ハロアデノシン誘導体 |
| WO2013096679A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
-
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