JP2015134789A - がん細胞および癌随伴線維芽細胞への標的化剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん細胞及び癌随伴線維芽細胞(CAF)から選択される細胞への標的化剤、該標的化剤を含む上記細胞用の物質送達担体、並びにこれを利用した抗がん組成物、抗CAF組成物及びがんを処置するための方法の提供。
【解決手段】レチノイドがレチノールを含む、がん細胞及び癌随伴線維芽細胞から選択される細胞への標的化剤、同標的化剤を含む前記細胞用の物質送達担体、同標的化剤または担体を利用した抗がん組成物および抗癌随伴線維芽細胞組成物、ならびにがん処置法。
【選択図】なし
【解決手段】レチノイドがレチノールを含む、がん細胞及び癌随伴線維芽細胞から選択される細胞への標的化剤、同標的化剤を含む前記細胞用の物質送達担体、同標的化剤または担体を利用した抗がん組成物および抗癌随伴線維芽細胞組成物、ならびにがん処置法。
【選択図】なし
Description
本発明は、がん細胞および癌随伴線維芽細胞(CAF:cancer-associated fibroblastまたはcarcinoma-associated fibroblast)からなる群から選択される細胞への標的化剤、該標的化剤を含む上記細胞用の物質送達担体、ならびにこれを利用した抗がん組成物、抗CAF組成物およびがんを処置するための方法に関する。
がんは人類が直面している最も重要な疾患の1つであり、その治療のために多大な研究努力がなされている。がん治療、特にがんの内科的治療においては、がん細胞の増殖を抑制する種々の抗がん剤が開発され、ある程度の成果を収めているが、かかる薬剤は、がん細胞のみならず正常な細胞の増殖をも抑制してしまうために、悪心嘔吐、脱毛、骨髄抑制、腎障害、神経障害といった様々な副作用が問題となっている。こうした副作用を低減するアプローチとして、抗がん剤をがん細胞またはがん組織に特異的に送達する試みが近年行われるようになった。抗がん剤の特異的送達により、抗がん剤が正常細胞に到達するのを防ぎ、副作用を軽減することができるばかりでなく、抗がん剤の投与量を減らすことができるという経済的なメリットも得られる。
具体的な送達方法としては、例えば、EPR(enhanced permeability and retention)効果を利用したパッシブターゲティングや、がん細胞に特異的に発現する表面分子のリガンドなどで薬物を修飾するアクティブターゲティングなどの手法が開発されている。アクティブターゲティングに利用可能な分子としては、リガンドの結合により細胞内にエンドサイトーシスされる分子、例えば、CD19、HER2、トランスフェリン受容体、葉酸受容体、VIP受容体、EGFR(非特許文献1)、RAAG10(特許文献1)、PIPA(特許文献2)、KID3(特許文献3)などが報告されている。しかしながら、いずれの送達方法も未だ満足できるものではなく、さらなるがん細胞特異的な送達方法の開発が求められていた。
また、がんの内科的治療においては、がん細胞自体を死滅させればがんを治癒できるとの考えから、これまでにがん細胞を標的とした種々の抗がん剤が開発・使用されてきた。しかしながら、かかる試みは、上記のような副作用の問題や、微小残存病変による再発、腫瘍細胞の抗癌剤に対する耐性といった付加現象の発生などに阻まれ、必ずしも満足のいく成果をあげることができないでいた。
一方で、がんの周辺環境、例えば血管、ECM、線維芽細胞等を含む間質が、がんの発症および進行に重要な役割を担っていることが、最近の研究により次第に明らかになってきた。例えば、Campsら(非特許文献2参照)は、単独では腫瘍を形成しないか、腫瘍形成速度の遅い腫瘍細胞を、腫瘍形成性線維芽細胞と共に無胸腺ヌードマウスに接種したところ、迅速かつ顕著な腫瘍形成がみられたことを、そして、Olumiら(非特許文献3参照)は、前立腺腫瘍患者の腫瘍周囲線維芽細胞(すなわちCAF)を、ヒト前立腺細胞と共に無胸腺動物に移植したところ、その腫瘍性増殖が顕著に促進されたことを報告している。また、このような腫瘍増殖に、間質で産生されるPDGF(platelet-derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor-β)、HGF(hepatocyte growth factor)、SDF−1(stromal cell-derived factor - 1)等の生理活性物質が関与していることも明らかになってきている(非特許文献4参照)。
こうした知見から、がんの周辺環境の重要性がクローズアップされ始めており、がん細胞自体でなく、その周辺環境を標的とした新しい治療法が検討されるようになってきた。なかでも、種々の生理活性物質を分泌し、がんの発症や進行に深く関わるCAFが最近注目を集めつつあるが、その本格的な研究の歴史は十数年とまだ浅く、CAFの分泌する生理活性物質を標的にしたがん治療法の中にはある程度の効果が確認されたものはあるものの、CAF自体を標的にしたがんの治療法として何らかの成果が認められたものは未だ存在しないのが現状である(非特許文献4参照)。
Torchilin, AAPS J. 2007;9(2):E128-47
Camps et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(1):75-9
Olumi et al., Cancer Res. 1999;59(19):5002-11
Micke et al., Expert Opin Ther Targets. 2005;9(6):1217-33
本発明は、がん細胞特異的に薬物等の物質を送達できる担体、これを利用したがん治療薬およびがん療法を提供すること、また、CAF特異的に薬物を送達できる担体、これを利用したがん治療薬およびがん療法を提供することを目的とする。
本発明者らは、新たながんの治療法を探求する中で、CAF特異的に薬物を送達できる担体が未だ存在しないことに気付き、かかる担体を開発すべく鋭意研究を続けたところ、レチノイドを標的化剤として含む担体がCAFへの薬物送達を特異的に促進することを見出した。そして、上記担体についてさらに研究を進めたところ、同担体ががん細胞への物質送達も特異的に促進することを見出し、本発明を完成させた。
レチノールを含む担体が、レチノールを貯蔵する星細胞に薬物を送達することは知られていたが(特許文献4参照)、がん細胞やCAFへの薬物送達を特異的に促進することはこれまで知られていなかった。
すなわち、本発明は以下に関する:
(1)レチノイドを含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞への標的化剤;
(2)レチノイドがレチノールを含む、(1)の標的化剤;
(3)(1)または(2)の標的化剤を含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞用の物質送達担体;
(4)標的化剤の含有量が担体全体の0.2〜20重量%である(3)の担体;
(5)標的化剤と、担体の標的化剤以外の構成成分とのモル比が8:1〜1:4である(3)または(4)の担体;
(1)レチノイドを含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞への標的化剤;
(2)レチノイドがレチノールを含む、(1)の標的化剤;
(3)(1)または(2)の標的化剤を含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞用の物質送達担体;
(4)標的化剤の含有量が担体全体の0.2〜20重量%である(3)の担体;
(5)標的化剤と、担体の標的化剤以外の構成成分とのモル比が8:1〜1:4である(3)または(4)の担体;
(6)(1)または(2)の標的化剤または(3)〜(5)のいずれかの担体と、がん細胞および/または癌随伴線維芽細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含む、抗がん組成物;
(7)(1)または(2)の標的化剤または(3)〜(5)のいずれかの担体と、癌随伴線維芽細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含む、抗癌随伴線維芽細胞組成物;
(8)がん細胞の活性または増殖を制御する薬物が抗がん剤である、(6)の組成物;
(7)(1)または(2)の標的化剤または(3)〜(5)のいずれかの担体と、癌随伴線維芽細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含む、抗癌随伴線維芽細胞組成物;
(8)がん細胞の活性または増殖を制御する薬物が抗がん剤である、(6)の組成物;
(9)癌随伴線維芽細胞の活性または増殖を制御する薬物が、TGFβ、HGF、PDGF、VEGF(vascular endothelial growth factor)、IGF(insulin-like growth factor)、MMP(matrix metalloproteinase)、FGF(fibroblast growth factor)、uPA(urokinase-type plasminogen activator)、カテプシンおよびSDF−1からなる群から選択される生理活性物質の活性または産生阻害剤、細胞活性抑制剤、増殖阻害剤、アポトーシス誘導剤、ならびに、癌随伴線維芽細胞によって産生される細胞外マトリクス構成分子、または該細胞外マトリクス構成分子の産生もしくは分泌に関与する分子のうちの1つまたはそれ以上を標的とするsiRNA、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、(6)〜
(8)の組成物;
(8)の組成物;
(10)細胞外マトリクス構成分子の産生もしくは分泌に関与する分子がHSP47である、(9)の組成物;
(11)薬物と、標的化剤または担体とを、医療の現場またはその近傍で混合してなる、(6)〜(10)の組成物;
(12)薬物、標的化剤、ならびに、必要に応じて標的化剤以外の担体構成物質を、単独でまたは組み合わせて含む1つまたはそれ以上の容器を含む、(6)〜(11)のいずれかの組成物の調製キット。
(11)薬物と、標的化剤または担体とを、医療の現場またはその近傍で混合してなる、(6)〜(10)の組成物;
(12)薬物、標的化剤、ならびに、必要に応じて標的化剤以外の担体構成物質を、単独でまたは組み合わせて含む1つまたはそれ以上の容器を含む、(6)〜(11)のいずれかの組成物の調製キット。
本発明の担体は、がん細胞およびCAFを特異的な標的とするものであり、所望の物質や物体、例えばがん細胞やCAFの活性または増殖を制御する薬物等をがん細胞および/またはCAFに効率的に運搬することにより、最大の効率および最小の副作用において、所望の効果、例えばがん細胞やCAFの活性や増殖の抑制、およびこれによるがんの治癒、進行の抑制または発症の予防を可能にする。
本発明の抗がん組成物は、がん細胞自体に加え、CAFを叩くことによりがんを処置するという全く新しいアプローチに基づくものであるため、従来の治療法では満足な結果が得られなかったがんにおいても有効性が期待でき、さらに、従来の抗がん剤や血管新生阻害剤等との併用による相乗効果も見込まれる。
また、本発明の担体は、がん細胞およびCAF特異的に物質を送達することができるため、がん細胞およびCAF特異的な標識や、遺伝子導入などに利用できる。
本発明の抗がん組成物は、がん細胞自体に加え、CAFを叩くことによりがんを処置するという全く新しいアプローチに基づくものであるため、従来の治療法では満足な結果が得られなかったがんにおいても有効性が期待でき、さらに、従来の抗がん剤や血管新生阻害剤等との併用による相乗効果も見込まれる。
また、本発明の担体は、がん細胞およびCAF特異的に物質を送達することができるため、がん細胞およびCAF特異的な標識や、遺伝子導入などに利用できる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において、がん細胞は特に限定されずに、例えば、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫などの肉腫、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、虫垂癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、肛門癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、皮膚癌などの癌種、さらには白血病や悪性リンパ腫などにおけるがん細胞が挙げられる。なお、本発明では、「がん」は、上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍を含む。したがって、本発明におけるがん細胞は、任意の部位、例えば、脳、頭頚部、胸部、四肢、肺、心臓、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸(結腸、盲腸、虫垂、直腸)、肝臓、膵臓、胆嚢、肛門、腎、尿管、膀胱、前立腺、陰茎、精巣、子宮、卵巣、外陰、膣、皮膚、横紋筋、平滑筋、滑膜、軟骨、骨、甲状腺、副腎、腹膜、腸間膜、骨髄、血液、血管系、リンパ節等のリンパ系、リンパ液などに存在する。
本発明において、がん細胞は特に限定されずに、例えば、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫などの肉腫、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、虫垂癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、肛門癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、皮膚癌などの癌種、さらには白血病や悪性リンパ腫などにおけるがん細胞が挙げられる。なお、本発明では、「がん」は、上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍を含む。したがって、本発明におけるがん細胞は、任意の部位、例えば、脳、頭頚部、胸部、四肢、肺、心臓、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸(結腸、盲腸、虫垂、直腸)、肝臓、膵臓、胆嚢、肛門、腎、尿管、膀胱、前立腺、陰茎、精巣、子宮、卵巣、外陰、膣、皮膚、横紋筋、平滑筋、滑膜、軟骨、骨、甲状腺、副腎、腹膜、腸間膜、骨髄、血液、血管系、リンパ節等のリンパ系、リンパ液などに存在する。
本発明の一態様において、がん細胞は、肝臓および膵臓以外の部位に存在することが好ましい。したがって、この態様におけるがん細胞は、好ましくは、例えば、脳、頭頚部、胸部、四肢、肺、心臓、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸(結腸、盲腸、虫垂、直腸)、胆嚢、肛門、腎、尿管、膀胱、前立腺、陰茎、精巣、子宮、卵巣、外陰、膣、皮膚、横紋筋、平滑筋、滑膜、軟骨、骨、甲状腺、副腎、腹膜、腸間膜、骨髄、血液、血管系、リンパ節等のリンパ系、リンパ液などに存在するものである。また、本発明の一態様において、がん細胞は、肝癌細胞および膵癌細胞以外のものであることが好ましい。
本発明において、癌随伴線維芽細胞(CAF)とは、がん病変の内部および/または周囲に存在する、α−SMA(平滑筋アクチン)陽性の線維芽細胞を意味する。CAFは、大腸癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、胃癌、胆管癌、基底細胞癌等の種々のがんについてその存在が確認されている。
本発明では、ある細胞がCAFであるかは次の手法で判定する。すなわち、がん病変の内部および/または周囲に存在する細胞を、CAFのマーカーであるα−SMAに対する標識抗体、例えば、FITC標識抗α−SMA抗体やCy3標識抗α−SMA抗体で免疫染色し、α−SMAが検出されるものが、CAFであると判定する。
本発明では、ある細胞がCAFであるかは次の手法で判定する。すなわち、がん病変の内部および/または周囲に存在する細胞を、CAFのマーカーであるα−SMAに対する標識抗体、例えば、FITC標識抗α−SMA抗体やCy3標識抗α−SMA抗体で免疫染色し、α−SMAが検出されるものが、CAFであると判定する。
本発明におけるCAFを伴うがんは特に限定されないが、例えば、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、虫垂癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、肛門癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、皮膚癌などの固形癌が挙げられる。また、CAFは、典型的には癌に随伴するものであるが、同様の性質を有する限り、癌以外の悪性固形腫瘍、例えば、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫などの肉腫に随伴するものであってもよく、これらも本発明の範囲に含まれる。
本発明の一態様において、CAFは、肝臓および膵臓以外の部位に存在する。したがって、この態様におけるCAFは、例えば、脳、頭頚部、胸部、四肢、肺、心臓、胸腺、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸(結腸、盲腸、虫垂、直腸)、胆嚢、肛門、腎、尿管、膀胱、前立腺、陰茎、精巣、子宮、卵巣、外陰、膣、皮膚、横紋筋、平滑筋、滑膜、軟骨、骨、甲状腺、副腎、腹膜、腸間膜などに存在するものである。
レチノイドは、4個のイソプレノイド単位がヘッド−トゥー−テイル式に連結した骨格を持つ化合物の群の1員である。G. P. Moss, “Biochemical Nomenclature and Related Documents,” 2nd Ed. Portland Press, pp. 247-251 (1992)を参照されたい。ビタミンAは、レチノールの生物学的活性を定性的に示すレチノイドの一般的な記述子である。本発明におけるレチノイドは、がん細胞およびCAFへの特異的な物質送達を促進する(すなわち物質をこれらの細胞に標的化する)ものである。かかるレチノイドとしては特に限定されず、例えばレチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノールと脂肪酸とのエステル、脂肪族アルコールとレチノイン酸とのエステル、エトレチナート、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン、アシトレチン、タザロテン、パルミチン酸レチノールなどのレチノイド誘導体、およびフェンレチニド(4−HPR)、ベキサロテンなどのビタミンAアナログを用いることができる。
なお、本発明におけるレチノイドは、レチノイド誘導体および/またはビタミンAアナログと同じ意味である。レチノイドががん細胞およびCAFへの特異的な物質送達を促進するメカニズムは完全には解明されていないが、がん細胞およびCAF表面上のある種のレセプターを介した取り込みが関与していると考えられる。
これらのうち、レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノールと脂肪酸とのエステル(例えばレチニルアセテート、レチニルパルミテート、レチニルステアレート、およびレチニルラウレート)および脂肪族アルコールとレチノイン酸とのエステル(例えばエチルレチノエート)は、がん細胞およびCAFへの特異的な物質の送達の効率の点で好ましい。
レチノイドのシス−トランスを含む異性体全ては、本発明の範囲内に入る。レチノイドはまた1または2以上の置換基で置換されることもある。本発明におけるレチノイドは、単離された状態のものはもちろんのこと、これを溶解または保持することができる媒体に溶解または混入した状態のレチノイドをも含む。
本発明の一側面は、レチノイドを含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞への標的化剤に関する。ここで、標的化とは、物質、例えば薬物や薬物担体などを特定の標的、例えば特定の細胞や組織(本発明においてはがん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞)に、標的としない細胞や組織よりも、標的化していない前記物質と比較して、迅速、効率的かつ/または大量に送達すること、すなわち標的に特異的に送達することを可能にすることをいい、標的化剤とは、物質と結合または反応した場合に、当該物質をこのように標的化できる物質を意味する。したがって、本明細書においては、例えば、がん細胞特異的な担体または組成物と、がん細胞に標的化された担体または組成物とは同様の意味で用いられる。なお、標的化剤が分子の形態である場合には、これは標的化分子と同義である。
本発明の標的化剤は、上記のレチノイド自体で構成してもよいし、レチノイド以外の構成要素、例えば、標的化剤と担体や薬物との結合を促進または安定化させる要素や、保存時、製剤製造への使用時または製剤の保存時にレチノイドを保護する要素、レチノイドと担体や薬物とを空間的に隔てるスペーサーなどを含んでもよい。本発明の標的化剤は、任意の担体や薬物と結合させ、これらの担体や薬物をがん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞に対して標的化することができる。
本発明はまた、上記標的化剤を含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞用の物質送達担体に関する。本発明の担体は、上記の標的化剤のみで構成してもよいし、標的化剤を、これとは別の、担体の標的化剤以外の構成成分に結合または包含させることにより構成してもよい。したがって、本発明の担体は、標的化剤以外の構成成分を含んでいてもよい。かかる成分としては、特に限定されずに、医薬および薬学の分野で知られる任意のものを用いることができるが、標的化剤、特にレチノイドを包含し得るか、または、これと結合し得るものが好ましい。
このような成分としては、脂質、例えば、グリセロリン脂質などのリン脂質、スフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質、コレステロールなどのステロール、大豆油、ケシ油などの植物油、鉱油、卵黄レシチンなどのレシチン類等が挙げられるが、これらに限定されない。このうち、リポソームを構成し得るもの、例えば、レシチンなどの天然リン脂質、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)などの半合成リン脂質、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジラウロイルホスファチジルコリン(DLPC)、コレステロールなどが好ましい。
特に好ましい成分としては、細網内皮系による捕捉を回避し得る成分、例えば、N−(α−トリメチルアンモニオアセチル)−ジドデシル−D−グルタメートクロリド(TMAG)、N,N’,N’’,N’’’−テトラメチル−N,N’,N’’,N’’’−テトラパルミチルスペルミン(TMTPS)、2,3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミンカルボキサミド)エチル]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、ジドデシルアンモニウムブロミド(DDAB)、1,2−ジオレイルオキシ−3−トリメチルアンモニオプロパン(DOTAP)、3β−[N−(N’,N’−ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC−Chol)、1,2−ジミリストイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE)、O,O’−ジテトラデカノイル−N−(α−トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミンクロリド(DC−6−14)などのカチオン性脂質が挙げられる。
本発明の担体への標的化剤の結合または包含は、化学的および/または物理的な方法によって標的化剤を担体の標的化剤以外の構成成分に結合させるかまたは包含させることによっても可能となる。または、本発明の担体への標的化剤の結合または包含は、該担体の作製時に、標的化剤と、担体の標的化剤以外の構成成分とを混合することによっても可能となる。本発明の担体に結合させるかまたは包含させる標的化剤の量は、標的化剤を含めた担体構成成分中の重量比で0.01%〜100%、好ましくは0.2%〜20%、さらに好ましくは1〜5%とすることが可能である。担体への標的化剤の結合または包含は、該担体に薬物等を担持させる前に行ってもよいし、担体、標的化剤および薬物等を同時に混合することなどによって行ってもよいし、または、薬物等を既に担持した状態の担体と、標的化剤とを混合することなどによって行ってもよい。したがって、本発明はまた、既存の任意の薬物結合担体や薬物封入担体、例えば、DaunoXome(登録商標)、Doxil、Caelyx(登録商標)、Myocet(登録商標)などのリポソーム製剤に標的化剤を結合させる工程を含む、がん細胞およびCAFからなる群から選択される細胞に標的化された製剤の製造方法にも関する。
本発明の担体の形態は、所望の物質や物体を、標的とするがん細胞やCAFに運搬できればいずれの形態でもよく、例えば、限定するものではないが、高分子ミセル、リポソーム、エマルジョン、微小球、ナノ小球などのうちいずれの形態をとることもできる。本発明の担体のサイズは、薬物の種類等に依存して変化し得る。かかるサイズは特に限定されないが、直径が例えば50〜200μmであることが好ましく、75〜150μmであることがより好ましい。これは、このようなサイズががん組織への集積を促進するEPR効果の発現に好適であり、後述するがん細胞および/またはCAFの活性または増殖を制御する薬物の送達に適するためである。かかる直径は動的光散乱法(dynamic light scattering method)で測定された値である。
本発明の担体においては、標的化剤と、担体の標的化剤以外の構成成分とのモル比(存在比)は、投与時において、好ましくは8:1〜1:4、より好ましくは4:1〜1:2、さらに好ましくは3:1〜1:1、特に2:1である。何ら理論に拘束されることなく、かかるモル比は、標的化剤の担体への有効な(すなわち、標的化剤の標的化機能を損なわない)結合または包含、および物質のがん細胞やCAFへの特異的送達に効果的であると信じられる。
本発明においては、送達効率の高さ、送達できる物質の選択肢の広さや製剤化の容易性等の観点から、これらのうちリポソームの形態が好ましく、中でもカチオン性脂質を含むカチオン性リポソームが特に好ましい。
本発明の担体は、これに含まれる標的化剤が、標的化機能を発揮する態様で存在していれば、運搬物を内部に含んでも、運搬物の外部に付着して存在しても、また、運搬物と混合されていてもよい。ここで、標的化機能を発揮するとは、標的化剤を含む担体が、これを含まない担体よりも迅速、効率的かつ/または大量に、標的細胞であるがん細胞および/またはCAFに到達し、かつ/または取り込まれることを意味し、これは、例えば、標識を付した、または標識を含む担体をがん細胞および/またはCAF培養物に添加し、所定時間後に標識の存在部位を分析することにより容易に確認することができる。予測できないことに、標的化剤を、遅くともがん細胞および/またはCAFに到達するまでに、担体を含む製剤の外部に少なくとも部分的に露出させることで、がん細胞および/またはCAF特異的な物質送達が効率的に実現されることを本発明者らは見出した。これは、担体を含む製剤の外部に露出した標的化剤が、がん細胞および/またはCAF表面上のある種のレセプターを介して、通常の拡散よりもより効率的に、がん細胞および/またはCAFに取り込まれる現象によるものであると本発明者は考察している。担体を含む製剤の外部に標的化剤を露出させる手段としては特に限定されないが、例えば担体を調製する際に、標的化剤を担体の標的化剤以外の構成成分に比して過剰に配合することが挙げられる。より具体的には、標的化剤を担体を含む製剤の外部に効率的に露出させるためには、標的化剤と担体の標的化剤以外の構成成分とのモル比(配合比)は、配合時において好ましくは8:1〜1:4、より好ましくは4:1〜1:2、さらに好ましくは3:1〜1:1、特に2:1である。
本担体が送達する物質や物体は特に制限されないが、投与部位からがん細胞および/またはCAFが存在する病変部位へ、生物の体内を物理的に移動できるような大きさであることが好ましい。したがって、本発明の担体は、原子、分子、化合物、タンパク質、核酸等の物質はもとより、ベクター、ウイルス粒子、細胞、1以上の要素で構成された薬物放出システム、マイクロマシン等の物体をも運搬することができる。前記物質または物体は、好ましくはがん細胞および/またはCAFに何らかの影響を与える性質を有し、例えば、がん細胞および/またはCAFを標識するものや、がん細胞および/またはCAFの活性または増殖を制御する(例えば、これを増強または抑制する)ものを含む。
したがって、本発明の一態様においては、担体が送達する物は「がん細胞および/またはCAFの活性または増殖を制御する薬物」である。ここで、がん細胞の活性とは、がん細胞が示す分泌、取り込み、遊走等の種々の活性を指すが、本発明においては、典型的に、これらのうち特にがんの発症、進行、再発および/または転移、悪液質などの症状の発現や増悪化などに関与する活性を意味する。かかる活性としては、例えば、限定することなく、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)や免疫抑制酸性タンパク(IAP)などの産生・分泌が挙げられる。
また、CAFの活性とは、CAFが示す分泌、取り込み、遊走等の種々の活性を指すが、本発明においては、典型的に、これらのうち特にがんの発症および/または進行に関与する活性を意味する。かかる活性としては、例えば、TGFβ、HGF、PDGF、VEGF、IGF(IFG1、IGF2など)、MMP(MMP1、2、3、9、11、13、14など)、FGF(FGF7、bFGFなど)、uPA、カテプシン、SDF−1等の生理活性物質や、コラーゲン、プロテオグリカン、テネイシン、フィブロネクチン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、オステオネクチン、エラスチン等の細胞外マトリクス成分などの産生・分泌が挙げられる。
したがって、がん細胞の活性または増殖を制御する薬物とは、がんの発症、進行および/または再発に関係するがん細胞の物理的、化学的および/または生理的な作用等を直接または間接に抑制する何れの薬物であってもよく、限定されずに、がんの発症、進行および/または再発を抑制する抗がん剤、例えば、限定することなく、イホスファミド、塩酸ニムスチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、ラニムスチン等のアルキル化剤、塩酸ゲムシタビン、エノシタビン、シタラビン・オクホスファート、シタラビン製剤、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン等の代謝拮抗剤、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、クエン酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ミトキサントロン、マイトマイシンC等の抗腫瘍性抗生物質、エトポシド、塩酸イリノテカン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン等のアルカロイド、アナストロゾール、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、リン酸エストラムスチン等のホルモン療法剤、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等の白金錯体、サリドマイド、ネオバスタット、ベバシズマブ等の血管新生阻害剤、L−アスパラギナーゼなど、上記生理活性物質の活性もしくは産生を阻害する薬物、例えば、前記生理活性物質を中和する抗体および抗体断片、前記生理活性物質の発現を抑制する、siRNA、リボザイム、アンチセンス核酸(RNA、DNA、PNA、またはこれらの複合物を含む)などの物質、もしくはドミナントネガティブ変異体等のドミナントネガティブ効果を有する物質、またはこれらを発現するベクター、ナトリウムチャンネル阻害剤などの細胞活性抑制剤、細胞増殖抑制剤、ならびにcompound 861、gliotoxinなどのアポトーシス誘導剤を包含する。また、本発明における「がん細胞の活性または増殖を制御する薬物」は、がんの発症、進行および/または再発の抑制に直接または間接に関係するがん細胞の物理的、化学的および/または生理的な作用等を直接または間接に促進する何れの薬物であってもよい。上記薬物のうち、抗がん剤が治療効果などの観点から特に好ましい。
また、CAFの活性または増殖を制御する薬物とは、がんの発症および/または進行に関係するCAFの物理的、化学的および/または生理的な作用等を直接または間接に抑制する何れの薬物であってもよく、限定されずに、上記生理活性物質の活性もしくは産生を阻害する薬物、例えば、TGFβに拮抗するTGFβII型受容体(切断型TGFβII型受容体、可溶性TGFβII型受容体など)、バチマスタットなどのMMP阻害剤、および前記生理活性物質を中和する抗体および抗体断片、前記生理活性物質の発現を抑制する、siRNA、リボザイム、アンチセンス核酸(RNA、DNA、PNA、またはこれらの複合物を含む)などの物質、もしくはドミナントネガティブ変異体等のドミナントネガティブ効果を有する物質、またはこれらを発現するベクター、ナトリウムチャンネル阻害剤などの細胞活性抑制剤、アルキル化剤(例えば、イホスファミド、塩酸ニムスチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、ラニムスチン等)、抗腫瘍性抗生物質(例えば、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、クエン酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ミトキサントロン、マイトマイシンC等)、代謝拮抗剤(例えば、塩酸ゲムシタビン、エノシタビン、シタラビン・オクホスファート、シタラビン製剤、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン等)、エトポシド、塩酸イリノテカン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン等のアルカロイド、およびカルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等の白金錯体などの細胞増殖抑制剤、ならびにcompound 861、gliotoxinなどのアポトーシス誘導剤を包含する。また、本発明における「CAFの活性または増殖を制御する薬物」は、がんの発症および/または進行の抑制に直接または間接に関係するCAFの物理的、化学的および/または生理的な作用等を直接または間接に促進する何れの薬物であってもよい。
本発明における「CAFの活性または増殖を制御する薬物」の別の例としては、細胞外マトリクス、例えばコラーゲンの代謝を制御する薬物を挙げることができ、これには、例えばCAFによって産生される細胞外マトリクス構成分子を標的とする、または該細胞外マトリクス構成分子の産生もしくは分泌に関与する分子のうちの1つまたはそれ以上を標的とする、siRNA、リボザイム、アンチセンス核酸(RNA、DNA、PNA、またはこれらの複合物を含む)などの標的分子の発現を抑制する効果を有する物質、もしくはドミナントネガティブ変異体等のドミナントネガティブ効果を有する物質、またはこれらを発現するベクターなどが含まれる。
siRNAは、mRNAなどの標的分子に特異的な配列を有する2本鎖RNAであり、標的分子の分解を促進することにより、それによって形成される物質、例えばタンパク質の発現を抑制する(RNA干渉)。Fireらによってその原理が発表されて以来(Nature, 391:806-811,1998)、siRNAの最適化に関してはすでに広範な研究がなされており、当業者はかかる技術に精通している。また、siRNA以外の、RNA干渉またはその他の遺伝子発現阻害反応をもたらす物質についても精力的な研究がなされており、現在ではこのような物質も数多く誕生している。
例えば、特開2003-219893号公報には、標的遺伝子の発現を阻害するDNAとRNAとからなる2本鎖ポリヌクレオチドが記載されている。このポリヌクレオチドは、2本鎖の一方がDNAで、他方がRNAであるDNA/RNAハイブリッドであっても、同じ鎖の一部がDNAで、他の部分がRNAであるDNA/RNAキメラであってもよい。かかるポリヌクレオチドは、好ましくは19〜25、より好ましくは19〜23、さらに好ましくは19〜21ヌクレオチドからなり、DNA/RNAハイブリッドの場合は、センス鎖がDNAであり、アンチセンス鎖がRNAであるものが好ましく、また、DNA/RNAキメラの場合は、2本鎖ポリヌクレオチドの上流側の一部がRNAであるものが好ましい。かかるポリヌクレオチドは、自体公知の化学合成法により定法に従って、任意の配列を有するものを作製することが可能である。
前記標的分子としては、例えば細胞外マトリクス構成分子の産生および/または分泌を全て抑制できるような分子が好ましく、そのような分子の例として、限定するものではないが、HSP47が含まれる。HSP47またはそのホモログの遺伝子配列は、例えば、GenBank accession No. AB010273(ヒト)、X60676(マウス)、M69246(ラット、gp46)として開示されている。
したがって、本発明のCAFの活性または増殖を制御する薬物としては、例えば、HSP47を標的とするsiRNAや、DNA/RNAハイブリッドもしくはキメラポリヌクレオチド、アンチセンス核酸などが好ましい。
本発明の担体が送達する物質や物体は、標識されていてもいなくてもよい。標識化により、運搬の成否や、がん細胞やCAFの増減などをモニタリングすることが可能となり、特に試験・研究レベルにおいて有用である。標識は、当業者に公知な任意のもの、例えば、任意の放射性同位体、磁性体、標識化物質に結合する物質(例えば抗体)、蛍光物質、フルオロフォア、化学発光物質、および酵素などから選択することができる。
本発明において「がん細胞用」または「癌随伴線維芽細胞用」とは、がん細胞または癌随伴線維芽細胞を標的として使用するのに適していることを意味し、これは例えば、標的細胞、すなわち、がん細胞または癌随伴線維芽細胞に、他の細胞(非標的細胞)、例えばがん化していない細胞または正常な線維芽細胞よりも迅速、高効率かつ/または大量に物質を送達できることを含む。例えば、本発明の担体は、がん細胞または癌随伴線維芽細胞に、他の細胞に比べ、1.1倍以上、1.2倍以上、1.3倍以上、1.5倍以上、2倍以上、さらには3倍以上の速度および/または効率で物質を送達することができる。なお、ここで「効率」とは、評価対象となる細胞全体のうち物質が送達された細胞の割合を意味する。
本発明はまた、前記標的化剤または担体と、前記がん細胞および/またはCAFの活性または増殖を制御する1種または2種以上の薬物とを含む、がん細胞の活性または増殖を制御するための、またはがんを処置するための組成物(抗がん組成物)、CAFの活性または増殖を制御するための組成物(抗CAF組成物)、および、CAFが関与するがんを処置するための組成物、ならびに、前記標的化剤または担体の、これらの組成物の製造への使用に関する。
本発明はまた、前記標的化剤または担体と、前記がん細胞および/またはCAFの活性または増殖を制御する1種または2種以上の薬物とを含む、がん細胞の活性または増殖を制御するための、またはがんを処置するための組成物(抗がん組成物)、CAFの活性または増殖を制御するための組成物(抗CAF組成物)、および、CAFが関与するがんを処置するための組成物、ならびに、前記標的化剤または担体の、これらの組成物の製造への使用に関する。
本発明においてがんは、任意の悪性腫瘍、例えば、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、さらには、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、虫垂癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、肛門癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌、皮膚癌、白血病、悪性リンパ腫なども含む。上記がんは、CAFを伴っていてもいなくてもよい。本発明の一態様において、がんは、肝癌および膵癌以外のがんであることが好ましい。また、別の態様において、がんの処置は、肝癌および膵癌の予防以外のものであることが好ましい。
また、本発明においてCAFが関与するがんは、その内部または周囲にCAFが存在する、「CAFを伴うがん」のみならず、CAFとは空間的に離れているが、CAFの放出する上述の生理活性物質によりその増殖や活性が促進されているがんをも含む。したがって、CAFが関与するがんは広く悪性腫瘍を意味し、上皮性の悪性腫瘍である任意の癌、例えば、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、虫垂癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膵癌、胆嚢癌、胆管癌、肛門癌、腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、外陰癌、膣癌および皮膚癌、さらには、非上皮性の悪性腫瘍である上記以外の任意の悪性固形腫瘍、例えば、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫なども含む。本発明では有利には、CAFの増殖への寄与度の高さなどから、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、胆管癌、基底細胞癌などの皮膚癌から選択されるCAFが関与するがんを処置することができる。本発明の一態様において、CAFが関与するがんは、肝癌および膵癌を含まない。また、別の態様において、CAFが関与するがんの処置は、肝癌および膵癌の予防を含まない。
本発明の抗がん組成物の一態様は、前記標的化剤または担体とがん細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含み、これをがん細胞に直接送達することにより、抗がん作用を発揮する。本発明の抗がん組成物の別の態様は、前記標的化剤または担体とCAFの活性または増殖を制御する薬物とを含み、これをCAFに送達してその活性または増殖を制御することにより、間接的に抗がん作用を発揮する。本発明の抗がん組成物のさらに別の態様は、前記標的化剤または担体と、がん細胞の活性または増殖を制御する薬物およびCAFの活性または増殖を制御する薬物のいずれか一方、またはその両方とを含み、がん細胞の活性または増殖を制御する薬物ががん細胞に、そしてCAFの活性または増殖を制御する薬物がCAFにそれぞれ作用することにより、二重に抗がん作用を発揮する。この態様においては、がん細胞の活性または増殖を制御する薬物とCAFの活性または増殖を制御する薬物とは同一のものであっても、それぞれ別の物質であってもよい。
本発明の組成物においては、標的化剤が標的化機能を発揮する態様で存在する限り、担体は、送達物をその内部に含んでも、送達物の外部に付着して存在しても、また、送達物と混合されていてもよい。したがって、投与経路や薬物放出様式などに応じて、上記組成物を、適切な材料、例えば、腸溶性のコーティングや、時限崩壊性の材料で被覆してもよく、また、適切な薬物放出システムに組み込んでもよい。
本発明の組成物は、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、例えば、限定することなく、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、腫瘍内、肺内および子宮内等の経路で投与してもよく、各投与経路に適した剤形に製剤してもよい。かかる剤形および製剤方法は任意の公知のものを適宜採用することができる(例えば、標準薬剤学、渡辺喜照ら編、南江堂、2003年などを参照)。
例えば、経口投与に適した剤形としては、限定することなく、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤などが挙げられ、また非経口投与に適した剤形としては、溶液性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時調製型注射剤などの注射剤が挙げられる。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張性無菌溶液または懸濁液の形態であることができる。
本発明の標的化剤、担体または組成物は、いずれの形態で供給されてもよいが、保存安定性の観点から、好ましくは用時調製可能な形態、例えば、医療の現場あるいはその近傍において、医師および/または薬剤師、看護士、もしくはその他のパラメディカルなどによって調製され得る形態で提供される。この場合、本発明の標的化剤、担体または組成物は、これらに必須の構成要素の少なくとも1つを含む1個または2個以上の容器として提供され、使用の前、例えば、24時間前以内、好ましくは3時間前以内、そしてより好ましくは使用の直前に調製される。調製に際しては、調製する場所において通常入手可能な試薬、溶媒、調剤器具などを適宜使用することができる。
したがって、本発明はまた、標的化剤、および/または送達物、および/または標的化剤以外の担体構成物質を、単独でもしくは組み合わせて含む1個または2個以上の容器を含む担体もしくは組成物の調製キット、ならびに、そのようなキットの形で提供される担体または組成物の必要構成要素にも関する。本発明のキットは、上記のほか、本発明の標的化剤、担体および組成物の調製方法や投与方法などに関する説明書や、CD、DVD等の電子記録媒体などを含んでいてもよい。また、本発明のキットは、本発明の標的化剤、担体または組成物を完成するための構成要素の全てを含んでいてもよいが、必ずしも全ての構成要素を含んでいなくてもよい。したがって、本発明のキットは、医療現場や、実験施設などで通常入手可能な試薬や溶媒、例えば、無菌水や、生理食塩水、ブドウ糖溶液などを含んでいなくてもよい。
本発明はさらに、前記組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん細胞の活性または増殖を制御するための、またはがんを処置するための方法、および、CAFの活性または増殖を制御するための、またはCAFが関与するがんを処置するための方法に関する。ここで、有効量とは、例えば、がんを処置するための方法については、がんの発症を低減し、症状を軽減し、または進行を遅延もしくは停止する量であり、好ましくは、がんの発症を予防し、またはがんを治癒する量である。また、投与による利益を超える悪影響が生じない量が好ましい。かかる量は、培養細胞などを用いたin vitro試験や、マウス、ラット、イヌまたはブタなどのモデル動物における試験により適宜決定することができ、このような試験法は当業者によく知られている。また、担体に含まれる標的化剤、および本発明の方法に用いる薬物の用量は当業者に公知であるか、または、上記の試験等により適宜決定することができる。
本発明のがん処置方法の一態様は、前記標的化剤または担体とがん細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含む抗がん組成物を投与し、薬物をがん細胞に直接送達することによりがんを処置する。本発明のがん処置方法の別の態様は、前記標的化剤または担体とCAFの活性または増殖を制御する薬物とを含む抗がん組成物を投与し、薬物をCAFに送達してその活性または増殖を制御することにより、間接的にがんを処置する。本発明のがん処置方法のさらに別の態様は、前記標的化剤または担体と、がん細胞の活性または増殖を制御する薬物およびCAFの活性または増殖を制御する薬物のいずれか一方、またはその両方とを含む抗がん組成物を投与し、がん細胞の活性または増殖を制御する薬物をがん細胞に、そしてCAFの活性または増殖を制御する薬物をCAFにそれぞれ送達することにより、2つのルートでがんを処置する。この態様においては、がん細胞の活性または増殖を制御する薬物とCAFの活性または増殖を制御する薬物とは同一のものであっても、それぞれ別の物質であってもよい。
本発明の方法において投与する組成物の具体的な用量は、処置を要する対象に関する種々の条件、例えば、症状の重篤度、対象の一般健康状態、年齢、体重、対象の性別、食事、投与の時期および頻度、併用している医薬、治療への反応性、および治療に対するコンプライアンスなどを考慮して決定され得る。
投与経路としては、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、腫瘍内、肺内および子宮内等の経路が含まれる。
投与頻度は、用いる組成物の性状や、上記のような対象の条件によって異なるが、例えば、1日多数回(すなわち1日2、3、4回または5回以上)、1日1回、数日毎(すなわち2、3、4、5、6、7日毎など)、1週間に数回(例えば、1週間に2、3、4回など)、1週間毎、数週間毎(すなわち2、3、4週間毎など)であってもよい。
投与経路としては、経口および非経口の両方を包含する種々の経路、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、直腸、動脈内、門脈内、心室内、経粘膜、経皮、鼻内、腹腔内、腫瘍内、肺内および子宮内等の経路が含まれる。
投与頻度は、用いる組成物の性状や、上記のような対象の条件によって異なるが、例えば、1日多数回(すなわち1日2、3、4回または5回以上)、1日1回、数日毎(すなわち2、3、4、5、6、7日毎など)、1週間に数回(例えば、1週間に2、3、4回など)、1週間毎、数週間毎(すなわち2、3、4週間毎など)であってもよい。
本発明の方法において、用語「対象」は、任意の生物個体を意味し、好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトの個体である。本発明において、対象は健常であっても、何らかの疾患に罹患していてもよいものとするが、がんの処置が企図される場合には、典型的にはがんに罹患しているか、罹患するリスクを有する対象を意味する。
また、用語「処置」は、疾患の治癒、一時的寛解または予防などを目的とする医学的に許容される全ての種類の予防的および/または治療的介入を包含するものとする。例えば、「処置」の用語は、がんの進行の遅延または停止、病変の退縮または消失、がん発症の予防または再発の防止などを含む、種々の目的の医学的に許容される介入を包含する。
本発明はまた、上記担体を利用した、がん細胞および/またはCAFへの薬物送達方法に関する。この方法は、限定されずに、例えば、上記担体に送達物を担持させる工程と、送達物を担持した担体をがん細胞および/またはCAFを含む生物や媒体、例えば培養培地などに投与または添加する工程とを含む。これらの工程は、公知の任意の方法や、本明細書中に記載された方法などに従って適宜達成することができる。上記送達方法はまた、別の送達方法、例えば、がん細胞および/またはCAFが存在する臓器を標的とする他の送達方法などと組み合わせることもできる。また、上記方法は、in vitroでなされる態様も、体内のがん細胞および/またはCAFを標的とする態様も含む。
本発明を以下の実施例を用いてより具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されない。
<実施例1>CAFの分離
大腸癌患者から摘出したがん組織または周辺正常組織(がん組織から2cm以上離れた部位から分離した正常組織)を1×1×1mmに細断後、PBSにて2回遠心洗浄し、ペレットを培養液(コラゲナーゼtypeI(225U/ml)、ヒアルロニダーゼ(125U/ml)、10%FBS(fetal bovine serum)、ストレプトマイシン・ペニシリン含有DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium))にて24時間培養した。その後、上清を吸引除去し、培養液を10%FBS/DMEMに交換して培養を継続した。培養細胞をCAFのマーカーであるα−SMAおよび間葉系細胞のマーカーであるビメンチンについてFITC標識抗体で免疫染色したところ、がん組織由来の細胞にのみα−SMAが検出され、この細胞がCAFであることが確認された(図1参照)。なお、ビメンチンは、いずれの組織に由来する細胞においても陽性であり、上皮系細胞のマーカーであるデスミンは陰性であった。
大腸癌患者から摘出したがん組織または周辺正常組織(がん組織から2cm以上離れた部位から分離した正常組織)を1×1×1mmに細断後、PBSにて2回遠心洗浄し、ペレットを培養液(コラゲナーゼtypeI(225U/ml)、ヒアルロニダーゼ(125U/ml)、10%FBS(fetal bovine serum)、ストレプトマイシン・ペニシリン含有DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium))にて24時間培養した。その後、上清を吸引除去し、培養液を10%FBS/DMEMに交換して培養を継続した。培養細胞をCAFのマーカーであるα−SMAおよび間葉系細胞のマーカーであるビメンチンについてFITC標識抗体で免疫染色したところ、がん組織由来の細胞にのみα−SMAが検出され、この細胞がCAFであることが確認された(図1参照)。なお、ビメンチンは、いずれの組織に由来する細胞においても陽性であり、上皮系細胞のマーカーであるデスミンは陰性であった。
<実施例2>CAFの腫瘍増殖活性
実施例1で得たCAFまたは正常線維芽細胞を、6穴プレートに1×105個/ウェルの密度でそれぞれ播種し、10%FBS/DMEMにて培養し、3日目にコンフルエントの状態で培養液を0.5%FBS/DMEMとし、大腸癌細胞系M7609細胞(2×105個)を培養液中に播種し、7日間共培養した。0、3および5日目にM7609細胞の細胞数をコールターカウンター(ベックマン社)で計測した。結果を図2に示す。これにより、CAFががん細胞の増殖を促進することが分かる。
実施例1で得たCAFまたは正常線維芽細胞を、6穴プレートに1×105個/ウェルの密度でそれぞれ播種し、10%FBS/DMEMにて培養し、3日目にコンフルエントの状態で培養液を0.5%FBS/DMEMとし、大腸癌細胞系M7609細胞(2×105個)を培養液中に播種し、7日間共培養した。0、3および5日目にM7609細胞の細胞数をコールターカウンター(ベックマン社)で計測した。結果を図2に示す。これにより、CAFががん細胞の増殖を促進することが分かる。
<実施例3>siRNAの作製
ヒトHSP47のラットホモログであるgp46(GenBank Accession No. M69246)を標的とする3種類のsiRNA、および、コントロールのrandom siRNAは、北海道システムサイエンスより購入した。各siRNAは3’側にオーバーハングを有する27の塩基からなり、配列は以下のとおりである。
配列A:5’−GUUCCACCAUAAGAUGGUAGACAACAG−3’(センス、配列番号:1)
5’−GUUGUCUACCAUCUUAUGGUGGAACAU−3’(アンチセンス、配列番号:2)
配列B:5’−CCACAAGUUUUAUAUCCAAUCUAGCAG−3’(センス、配列番号:3)
5’−GCUAGAUUGGAUAUAAAACUUGUGGAU−3’(アンチセンス、配列番号:4)
配列C:5’−CUAGAGCCAUUACAUUACAUUGACAAG−3’(センス、配列番号:5)
5’−UGUCAAUGUAAUGUAAUGGCUCUAGAU−3’(アンチセンス、配列番号:6)
random siRNA:5’−CGAUUCGCUAGACCGGCUUCAUUGCAG−3’(センス、配列番号:7)
5’−GCAAUGAAGCCGGUCUAGCGAAUCGAU−3’(アンチセンス、配列番号:8)
また、蛍光色素6’−カルボキシフルオレセイン(6−FAM)を5’側に標識したsiRNAも作製した。
ヒトHSP47のラットホモログであるgp46(GenBank Accession No. M69246)を標的とする3種類のsiRNA、および、コントロールのrandom siRNAは、北海道システムサイエンスより購入した。各siRNAは3’側にオーバーハングを有する27の塩基からなり、配列は以下のとおりである。
配列A:5’−GUUCCACCAUAAGAUGGUAGACAACAG−3’(センス、配列番号:1)
5’−GUUGUCUACCAUCUUAUGGUGGAACAU−3’(アンチセンス、配列番号:2)
配列B:5’−CCACAAGUUUUAUAUCCAAUCUAGCAG−3’(センス、配列番号:3)
5’−GCUAGAUUGGAUAUAAAACUUGUGGAU−3’(アンチセンス、配列番号:4)
配列C:5’−CUAGAGCCAUUACAUUACAUUGACAAG−3’(センス、配列番号:5)
5’−UGUCAAUGUAAUGUAAUGGCUCUAGAU−3’(アンチセンス、配列番号:6)
random siRNA:5’−CGAUUCGCUAGACCGGCUUCAUUGCAG−3’(センス、配列番号:7)
5’−GCAAUGAAGCCGGUCUAGCGAAUCGAU−3’(アンチセンス、配列番号:8)
また、蛍光色素6’−カルボキシフルオレセイン(6−FAM)を5’側に標識したsiRNAも作製した。
<実施例4>siRNA含有VA結合リポソームの作製
リポソームとして、DC−6−14、コレステロールおよびDOPEを4:3:3のモル比で含むカチオン性リポソーム(Lipotrust、北海道システムサイエンス)を用いた。1.5mlチューブにて10nmolのリポソームと20nmolの全トランスレチノール(以下「VA」と記す)とをDMSO中で混合後、クロロホルムで溶解し、一度蒸散後、PBSに懸濁した。その後、実施例3で得たsiRNA(10μg/ml)とリポソーム懸濁液とを1:1(w/w)の割合で混合した。得られたリポソーム懸濁液に含まれる遊離のVAおよびsiRNAをマイクロパーティションシステム(Sartorion VIVASPIN 5000MWCO PES)で除去し、siRNA含有VA結合リポソーム(VA−lip−siRNA)を得た。添加したVA量と精製リポソーム内に含まれるVA量をHPLC法で測定し、リポソームに結合したVAの割合を検討したところ、VAの大部分(95.6±0.42%)がリポソームに結合したことが判明した。また、siRNAのリポソームへの取り込み効率は、RiboGreen assay(Molecular Probes)で測定したところ、94.4±3.0%と高いものであった。なお、VAの一部はリポソーム表面に露出していた。
上記と同様にして、siRNA含有リポソーム(lip−siRNA)およびVA結合リポソーム(VA−lip)も作製した。
リポソームとして、DC−6−14、コレステロールおよびDOPEを4:3:3のモル比で含むカチオン性リポソーム(Lipotrust、北海道システムサイエンス)を用いた。1.5mlチューブにて10nmolのリポソームと20nmolの全トランスレチノール(以下「VA」と記す)とをDMSO中で混合後、クロロホルムで溶解し、一度蒸散後、PBSに懸濁した。その後、実施例3で得たsiRNA(10μg/ml)とリポソーム懸濁液とを1:1(w/w)の割合で混合した。得られたリポソーム懸濁液に含まれる遊離のVAおよびsiRNAをマイクロパーティションシステム(Sartorion VIVASPIN 5000MWCO PES)で除去し、siRNA含有VA結合リポソーム(VA−lip−siRNA)を得た。添加したVA量と精製リポソーム内に含まれるVA量をHPLC法で測定し、リポソームに結合したVAの割合を検討したところ、VAの大部分(95.6±0.42%)がリポソームに結合したことが判明した。また、siRNAのリポソームへの取り込み効率は、RiboGreen assay(Molecular Probes)で測定したところ、94.4±3.0%と高いものであった。なお、VAの一部はリポソーム表面に露出していた。
上記と同様にして、siRNA含有リポソーム(lip−siRNA)およびVA結合リポソーム(VA−lip)も作製した。
<実施例5>VA−lip−siRNAの取り込み
6穴プレートにCAFまたは正常線維芽細胞をそれぞれ5×105個/ウェルの密度で播種し、10%FBS/DMEMにて培養後、2日後に、サブコンフルエントの状態で無血清培地にて1回洗浄し、培地を血清添加OPTI−MEMに置換した。次に、実施例4で得たsiRNA(終濃度50pmol/ml)を含有するリポソーム懸濁液を培地に加え、37℃にて24時間反応させた。なお、VA結合リポソームを添加する場合は、VAの終濃度が40nmol/mlとなるようにした。また、siRNAは6−FAMで標識したrandom siRNAを用いた。反応開始後0、0.5、1、3、6、12、18および24時間目に、各細胞種へのsiRNAの取り込みをフローサイトメトリー法で評価した(図3)。反応終了後、細胞をDAPI(Molecular Probe)およびCy3標識抗α−SMA抗体で染色し、siRNAの局在を分析した(図4〜5)。
6穴プレートにCAFまたは正常線維芽細胞をそれぞれ5×105個/ウェルの密度で播種し、10%FBS/DMEMにて培養後、2日後に、サブコンフルエントの状態で無血清培地にて1回洗浄し、培地を血清添加OPTI−MEMに置換した。次に、実施例4で得たsiRNA(終濃度50pmol/ml)を含有するリポソーム懸濁液を培地に加え、37℃にて24時間反応させた。なお、VA結合リポソームを添加する場合は、VAの終濃度が40nmol/mlとなるようにした。また、siRNAは6−FAMで標識したrandom siRNAを用いた。反応開始後0、0.5、1、3、6、12、18および24時間目に、各細胞種へのsiRNAの取り込みをフローサイトメトリー法で評価した(図3)。反応終了後、細胞をDAPI(Molecular Probe)およびCy3標識抗α−SMA抗体で染色し、siRNAの局在を分析した(図4〜5)。
図3から明らかなとおり、VAを含む担体を用いた場合、CAFへのsiRNAの導入速度は、正常線維芽細胞への導入速度に比べて3倍以上であり、24時間経過した時点でもCAFへの取り込みはほぼ100%維持され、特異性ならびに導入効率が極めて高いことが分かった。また、図4は、siRNAの局在を評価するのに用いた代表的な視野を示したものであるが、これによると、VA結合リポソーム(VA−lip−siRNA−FAM)を用いた場合は、視野中の全てのCAFにsiRNAが導入されたのに対し、VAを含まないリポソーム(lip−siRNA−FAM)を用いた場合は、視野中の5個のCAFのうち、わずか1個にしかsiRNAが導入されなかった。さらに、図5は、VAを含まないリポソーム(lip−siRNA−FAM)ではsiRNAがCAFの細胞内にほとんど局在しないのに対し、VA結合リポソーム(VA−lip−siRNA−FAM)ではほとんどのsiRNAが細胞内に局在することを示しており、siRNAのCAF内への高効率の導入がVA依存性であることが分かる。以上の結果より、VAを含む担体が、CAFへの物質の取り込みを特異的かつ顕著に促進することが明らかとなった。
<実施例6>VA−lip−DNRの取り込み
siRNAの代わりにダウノルビシン(DNR)を含むVA結合リポソームを用いて、CAFへの取り込みを検討した。
DNR封入リポソーム(lip−DNR、DaunoXome(登録商標)、以下リポ化DNRとも称する)と、VAとを、リポソーム:VA=1:2のモル比にてDMSO中で混合後、クロロホルムで溶解し、一度蒸散後、PBSに懸濁した。得られたリポソーム懸濁液に含まれる遊離のVAをマイクロパーティションシステム(Sartorion VIVASPIN 5000MWCO PES)で除去し、DNR含有VA結合リポソーム(VA−lip−DNR、以下VA結合リポ化DNRとも称する)を得た。添加したVA量と精製リポソーム内に含まれるVA量をHPLC法で測定し、リポソームに結合したVAの割合を検討したところ、VAの大部分(98%)がリポソームに結合していた。また、VAの一部はリポソーム表面に露出していた。なお、DaunoXome(登録商標)は、クエン酸ダウノルビシンを、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)とコレステロール(Chol)からなるリポソームに封入したもので、DSPC:Chol:クエン酸ダウノルビシンのモル比は10:5:1となっている。
siRNAの代わりにダウノルビシン(DNR)を含むVA結合リポソームを用いて、CAFへの取り込みを検討した。
DNR封入リポソーム(lip−DNR、DaunoXome(登録商標)、以下リポ化DNRとも称する)と、VAとを、リポソーム:VA=1:2のモル比にてDMSO中で混合後、クロロホルムで溶解し、一度蒸散後、PBSに懸濁した。得られたリポソーム懸濁液に含まれる遊離のVAをマイクロパーティションシステム(Sartorion VIVASPIN 5000MWCO PES)で除去し、DNR含有VA結合リポソーム(VA−lip−DNR、以下VA結合リポ化DNRとも称する)を得た。添加したVA量と精製リポソーム内に含まれるVA量をHPLC法で測定し、リポソームに結合したVAの割合を検討したところ、VAの大部分(98%)がリポソームに結合していた。また、VAの一部はリポソーム表面に露出していた。なお、DaunoXome(登録商標)は、クエン酸ダウノルビシンを、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)とコレステロール(Chol)からなるリポソームに封入したもので、DSPC:Chol:クエン酸ダウノルビシンのモル比は10:5:1となっている。
チャンバースライドに、実施例1で得たCAF、正常線維芽細胞、または市販の線維芽細胞(skin fibroblast、セルズシステム社、製品番号CS-2FO-101)を、それぞれ2×104個/チャンバーの密度で播種し、10%FBS/DMEMにて一晩培養後、サブコンフルエントの状態で無血清培地にて1回洗浄し、培地を血清添加OPTI−MEMに置換した。次に、lip−DNRまたは上記で得たVA−lip−DNRを、DaunoXome(登録商標)の濃度として5μg/ml含有するリポソーム懸濁液を培地に加え、37℃にて反応させた。また、核はDAPIで染色した。反応開始前(0分)、反応開始の5分後、15分後および30分後に、蛍光顕微鏡下で赤色を呈するDNRの局在を観察した。結果を図6〜9に示す。
VA−lip−DNRを添加したCAFにおいては、添加後15分の時点ですでに細胞内にDNRの赤色が認められるが、lip−DNR添加群においては細胞内へのDNRの局在は認められなかった(図6および9)。また、正常線維芽細胞(図7)およびskin fibroblast(図8)では、VA−lip−DNR添加群、lip−DNR添加群とも、DNRの局在は認められなかった。以上の結果は、VA結合担体が、CAF特異的な薬物送達をもたらすことを示すものである。
VA−lip−DNRを添加したCAFにおいては、添加後15分の時点ですでに細胞内にDNRの赤色が認められるが、lip−DNR添加群においては細胞内へのDNRの局在は認められなかった(図6および9)。また、正常線維芽細胞(図7)およびskin fibroblast(図8)では、VA−lip−DNR添加群、lip−DNR添加群とも、DNRの局在は認められなかった。以上の結果は、VA結合担体が、CAF特異的な薬物送達をもたらすことを示すものである。
<実施例7>VA誘導体であるレチノイン酸(RA)の、がん細胞およびCAFへの標的化
(1)培養細胞
CAF細胞はヒトがん患者の臨床検体よりクローニングして樹立した。ヒト線維肉腫細胞であるHT−1080(fibrosarcoma)、および、ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞は、American Type Culture Collectionより購入した。いずれの細胞も、10%ウシ胎仔血清(FBS)を加えたDMEM培地(Sigma Aldrich)により培養した。これをトリプシン処理ののち、4−ウェルカルチャースライド(BD Falcon #354114)に、2×105細胞/mlとなるよう播種して、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。
(1)培養細胞
CAF細胞はヒトがん患者の臨床検体よりクローニングして樹立した。ヒト線維肉腫細胞であるHT−1080(fibrosarcoma)、および、ヒト肝癌由来細胞であるHepG2細胞は、American Type Culture Collectionより購入した。いずれの細胞も、10%ウシ胎仔血清(FBS)を加えたDMEM培地(Sigma Aldrich)により培養した。これをトリプシン処理ののち、4−ウェルカルチャースライド(BD Falcon #354114)に、2×105細胞/mlとなるよう播種して、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。
(2)VA添加リポソーム製剤の調製
モデル薬物として、リポソームにダウノルビシンを封入した製剤である、DaunoXome(登録商標)(Gilead Sciences, Inc.)を用いた。DaunoXome(登録商標)には、薬物ダウノルビシンが2mg/mlの濃度で含まれている。DaunoXome(登録商標)10μlに10%FBS添加DMEMを990μl加え、20μg/mlの溶液を調製した。ここに100mMとなるようジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解した全トランスレチノール(VA)または全トランスレチノイン酸(Retinoic acid, RA)を7.14μl加えて混合し、それぞれVA添加リポソーム製剤(VA+)、およびRA添加リポソーム製剤(retinoic acid+)を得た。なお、VAまたはRAの少なくとも一部は、リポソーム表面に露出していた。これらのリポソーム製剤に加えて、対照群として、VAもRAも含まないDaunoXome(登録商標)溶液である製剤(VA−)も調製した。
モデル薬物として、リポソームにダウノルビシンを封入した製剤である、DaunoXome(登録商標)(Gilead Sciences, Inc.)を用いた。DaunoXome(登録商標)には、薬物ダウノルビシンが2mg/mlの濃度で含まれている。DaunoXome(登録商標)10μlに10%FBS添加DMEMを990μl加え、20μg/mlの溶液を調製した。ここに100mMとなるようジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解した全トランスレチノール(VA)または全トランスレチノイン酸(Retinoic acid, RA)を7.14μl加えて混合し、それぞれVA添加リポソーム製剤(VA+)、およびRA添加リポソーム製剤(retinoic acid+)を得た。なお、VAまたはRAの少なくとも一部は、リポソーム表面に露出していた。これらのリポソーム製剤に加えて、対照群として、VAもRAも含まないDaunoXome(登録商標)溶液である製剤(VA−)も調製した。
(3)VAまたはRAリポソーム製剤の投与
カルチャースライドより培地を除去し、改めて新鮮な10%FBS添加DMEMを750μl加えた。ここに、無処理(No treatment)カルチャースライドを除いて、それぞれ250μlの、VAもRAも含まないDaunoXome(登録商標)溶液である製剤(VA−)、VA添加リポソーム製剤(VA+)、またはRA添加リポソーム製剤(retinoic acid+)を加え、37℃、5%CO2条件下で15分インキュベートした。それぞれのカルチャースライドから培地を除去し、1mlのPBSで2回洗浄したのち、1mlの4%パラホルムアルデヒド溶液(和光純薬)を加え、室温で5分細胞を固定した。そして固定液を取り除き、PBSで細胞を3回洗浄した。そしてそれぞれのカルチャースライドよりスライドガラスを取り出し、Prolong Gold (Invitrogen)を滴下したのちカバーガラスをかけて封入した。
カルチャースライドより培地を除去し、改めて新鮮な10%FBS添加DMEMを750μl加えた。ここに、無処理(No treatment)カルチャースライドを除いて、それぞれ250μlの、VAもRAも含まないDaunoXome(登録商標)溶液である製剤(VA−)、VA添加リポソーム製剤(VA+)、またはRA添加リポソーム製剤(retinoic acid+)を加え、37℃、5%CO2条件下で15分インキュベートした。それぞれのカルチャースライドから培地を除去し、1mlのPBSで2回洗浄したのち、1mlの4%パラホルムアルデヒド溶液(和光純薬)を加え、室温で5分細胞を固定した。そして固定液を取り除き、PBSで細胞を3回洗浄した。そしてそれぞれのカルチャースライドよりスライドガラスを取り出し、Prolong Gold (Invitrogen)を滴下したのちカバーガラスをかけて封入した。
(4)顕微鏡観察
上記スライドガラスを、蛍光顕微鏡(キーエンスBZ8000)で観察した。ダウノルビシンは、細胞の核に取り込まれて、緑色の励起光下で赤い蛍光を発することが知られる(図10左上)。また封入時に用いたProlong Goldは、蛍光色素DAPIを含んでいる。DAPIも細胞の核に結合して、UV励起光下で青色蛍光を呈する(図10右上)。したがって、顕微鏡観察において、リポソーム製剤の取り込みが起これば赤および青の両方の蛍光が観察され、その結果、両画像を重ね合わせると紫色を呈する(図10下)。一方、リポソーム製剤が細胞内に取り込まれない場合は、DAPI由来の青色蛍光のみ検出される。
上記スライドガラスを、蛍光顕微鏡(キーエンスBZ8000)で観察した。ダウノルビシンは、細胞の核に取り込まれて、緑色の励起光下で赤い蛍光を発することが知られる(図10左上)。また封入時に用いたProlong Goldは、蛍光色素DAPIを含んでいる。DAPIも細胞の核に結合して、UV励起光下で青色蛍光を呈する(図10右上)。したがって、顕微鏡観察において、リポソーム製剤の取り込みが起これば赤および青の両方の蛍光が観察され、その結果、両画像を重ね合わせると紫色を呈する(図10下)。一方、リポソーム製剤が細胞内に取り込まれない場合は、DAPI由来の青色蛍光のみ検出される。
上記スライドガラスを、位相差顕微鏡および上記蛍光顕微鏡で観察した。上記スライドガラスを、位相差顕微鏡により明視野下で撮像した画像、前記蛍光顕微鏡により緑色励起光下で撮像した画像、およびUV励起光下で撮像した画像を、電子情報的に融合した(merge)。融合した画像を図11〜13に、観察結果を表1〜3に示す。なお、表中において、+は蛍光が観察されたことを、−は蛍光が観察されなかったことを表す。
結果より明らかなように、DAPIの青色蛍光の存在により、いずれのスライドガラスにおいても細胞核の存在が確認された。ダウノルビシンの赤色蛍光の存在により、VAまたはRAを用いたスライドガラスにおいては、15分という短いインキュベーションにもかかわらず、ダウノルビシンが細胞核に局在化した。これに対して、VAもRAも用いなかったスライドガラスにおいては、ダウノルビシンが細胞核に局在化しなかった。このことは、レチノイドがCAFまたはがん細胞への標的化剤として使用できることを示している。
<実施例8>VA結合リポソーム封入薬剤によるCAF特異的な増殖阻害
gp46に対するsiRNAまたはDNRを含むVA結合リポソームの、CAF増殖阻害活性を検討した。
(1)VA−lip−siRNAによる増殖阻害
siRNAとしては、実施例3に記載の配列Aのものを用いた。24ウェルディッシュにCAFまたは正常線維芽細胞をそれぞれ1×104個播種し、10%FBS/DMEMにて24時間培養後、VA−lip−siRNAを終濃度50pmol/mlで添加し、1時間インキュベート後、細胞を洗浄した。10%FBS/DMEMにて48時間培養後、WST−1法にて生細胞数を測定した。なお、コントロールとして、lip−siRNA、およびrandom siRNAを含むVA結合または非結合リポソーム(VA−lip−siRNA(ran)またはlip−siRNA(ran))を用い、有意差の評価にはU検定を用いた。結果を図14に示す。同図より、VA−lip−siRNAを添加したCAFにおいて、生細胞数は処置前の50%未満に顕著に減少している一方、その他の処置群では、生細胞数の変化がほとんど認められなかったことが分かる。
gp46に対するsiRNAまたはDNRを含むVA結合リポソームの、CAF増殖阻害活性を検討した。
(1)VA−lip−siRNAによる増殖阻害
siRNAとしては、実施例3に記載の配列Aのものを用いた。24ウェルディッシュにCAFまたは正常線維芽細胞をそれぞれ1×104個播種し、10%FBS/DMEMにて24時間培養後、VA−lip−siRNAを終濃度50pmol/mlで添加し、1時間インキュベート後、細胞を洗浄した。10%FBS/DMEMにて48時間培養後、WST−1法にて生細胞数を測定した。なお、コントロールとして、lip−siRNA、およびrandom siRNAを含むVA結合または非結合リポソーム(VA−lip−siRNA(ran)またはlip−siRNA(ran))を用い、有意差の評価にはU検定を用いた。結果を図14に示す。同図より、VA−lip−siRNAを添加したCAFにおいて、生細胞数は処置前の50%未満に顕著に減少している一方、その他の処置群では、生細胞数の変化がほとんど認められなかったことが分かる。
(2)VA−lip−DNRによる増殖阻害
96ウェルディッシュにCAFまたは正常線維芽細胞をそれぞれ2×103個播種し、10%FBS/DMEMにて24時間培養後、実施例6で得たVA−lip−DNRまたはlip−DNRをDaunoXome(登録商標)の終濃度として5μg/ml添加し、15分間暴露させた後、細胞を洗浄した。10%FBS/DMEMにて24時間培養後、WST−1法にて生細胞数を測定した。有意差の評価にはU検定を用いた。結果を図15に示す。同図より、VA−lip−DNRを添加したCAFにおいて、生細胞数は処置前の約40%に顕著に減少している一方、lip−DNRを添加したCAFや、正常線維芽細胞においては、生細胞数の変化がほとんど認められなかったことが分かる。
以上の結果は、VA結合担体に担持された薬剤が、CAF特異的な増殖阻害活性を発揮することを示すものである。
96ウェルディッシュにCAFまたは正常線維芽細胞をそれぞれ2×103個播種し、10%FBS/DMEMにて24時間培養後、実施例6で得たVA−lip−DNRまたはlip−DNRをDaunoXome(登録商標)の終濃度として5μg/ml添加し、15分間暴露させた後、細胞を洗浄した。10%FBS/DMEMにて24時間培養後、WST−1法にて生細胞数を測定した。有意差の評価にはU検定を用いた。結果を図15に示す。同図より、VA−lip−DNRを添加したCAFにおいて、生細胞数は処置前の約40%に顕著に減少している一方、lip−DNRを添加したCAFや、正常線維芽細胞においては、生細胞数の変化がほとんど認められなかったことが分かる。
以上の結果は、VA結合担体に担持された薬剤が、CAF特異的な増殖阻害活性を発揮することを示すものである。
<実施例9>VA−lip−DNRのがん細胞内導入効率の検討
ヒト線維肉腫由来細胞株HT−1080、HS913TもしくはSw684、ヒト乳癌由来細胞株MCF7、ヒト骨肉腫由来細胞株Saos2(いずれもATCCより購入)またはヒト肝癌由来細胞株Huh7(JCRB細胞バンクより購入)を、チャンバースライド(Falcon社)に1×104個/ウェルの細胞密度で撒き、一晩培養後、10%FBS含有DMEMで洗浄した。次に、lip−DNR(DaunoXome(登録商標))5μg/ml(ダウノルビシンとして8.85μM、リポソームとして89.25μM)、または実施例6で得たVA−lip−DNR 5μg/ml(レチノール178.5μMを含む)を添加し、添加から15分後および/または30分後に細胞を洗浄して、4%ホルムアルデヒドで固定した。PBSで洗浄後、Prolong Gold(Invitrogen社)で封入し、蛍光顕微鏡下でDNRの局在を観察した。
ヒト線維肉腫由来細胞株HT−1080、HS913TもしくはSw684、ヒト乳癌由来細胞株MCF7、ヒト骨肉腫由来細胞株Saos2(いずれもATCCより購入)またはヒト肝癌由来細胞株Huh7(JCRB細胞バンクより購入)を、チャンバースライド(Falcon社)に1×104個/ウェルの細胞密度で撒き、一晩培養後、10%FBS含有DMEMで洗浄した。次に、lip−DNR(DaunoXome(登録商標))5μg/ml(ダウノルビシンとして8.85μM、リポソームとして89.25μM)、または実施例6で得たVA−lip−DNR 5μg/ml(レチノール178.5μMを含む)を添加し、添加から15分後および/または30分後に細胞を洗浄して、4%ホルムアルデヒドで固定した。PBSで洗浄後、Prolong Gold(Invitrogen社)で封入し、蛍光顕微鏡下でDNRの局在を観察した。
図16〜18に示す結果から、いずれの細胞においても、VA−lip−DNR添加群において、蛍光顕微鏡下で赤色を呈するDNRが添加のわずか15分後に大部分の細胞の内部に局在しているのに対し、lip−DNRは、30分が経過してもほとんど取り込まれていないことが分かる。これは、VAの結合によりリポ化DNRの細胞への取り込みが顕著に促進されたことを示すものである。また、図19に示す結果から、上記促進効果が、肉腫および癌腫を含む種々のがん細胞で認められることが明らかとなった。
<実施例10>VA結合リポ化ダウノルビシンの抗腫瘍効果の検討
ヒト線維肉腫由来細胞株HT−1080、HS913TまたはSw684を2×103個/ウェルの細胞密度で96穴プレートに撒き、一晩培養後、実施例6で使用したlip−DNR 5μg/mlまたはVA−lip−DNR 5μg/mlを添加して15分間培養した。その後、細胞を洗浄して細胞外の薬剤を除去した後、10%FBS添加DMEMで22時間培養した。WST-1 Cell Proliferation Assay Kit(Cayman Chemical社)を2時間添加した後、吸光度を測定し未処理時の細胞数に対する割合を計算した。図20に示す結果から、VAの結合によりリポ化DNRの抗腫瘍活性が顕著に増大することが分かる。
ヒト線維肉腫由来細胞株HT−1080、HS913TまたはSw684を2×103個/ウェルの細胞密度で96穴プレートに撒き、一晩培養後、実施例6で使用したlip−DNR 5μg/mlまたはVA−lip−DNR 5μg/mlを添加して15分間培養した。その後、細胞を洗浄して細胞外の薬剤を除去した後、10%FBS添加DMEMで22時間培養した。WST-1 Cell Proliferation Assay Kit(Cayman Chemical社)を2時間添加した後、吸光度を測定し未処理時の細胞数に対する割合を計算した。図20に示す結果から、VAの結合によりリポ化DNRの抗腫瘍活性が顕著に増大することが分かる。
<実施例11>in vivoにおけるCAF特異的送達
NOD−scidマウス(6週齢、雌、n=8、三協ラボサービスより購入)に胃癌細胞株KATO−III 2×106個を皮下接種し、担癌マウスとした。接種後28日目に、実施例5で用いたVA結合リポソーム(VA−lip−siRNA−FAM)またはVAを含まないリポソーム(lip−siRNA−FAM)を、VA 200nmol、lip 100nmol、siRNA 100μgの用量で尾静脈投与した。なお、このVA結合リポソームは、投与時すでにリポソーム表面にVAの一部が露出していた。投与から24時間後に腫瘍組織を採取して組織標本を作製し、これをDAPI(Molecular Probe)およびCy3標識抗α−SMA抗体で染色して、siRNAの局在を分析した。結果を図21および22に示す。
図21から分かるように、VAを含まないリポソームでは、組織中にCy3の赤色で示されるCAFが存在するにも関わらず、FAMの緑色で示されるsiRNAがほとんど認められないのに対し、VA結合リポソームでは、CAFとsiRNAとの共局在が認められた。
NOD−scidマウス(6週齢、雌、n=8、三協ラボサービスより購入)に胃癌細胞株KATO−III 2×106個を皮下接種し、担癌マウスとした。接種後28日目に、実施例5で用いたVA結合リポソーム(VA−lip−siRNA−FAM)またはVAを含まないリポソーム(lip−siRNA−FAM)を、VA 200nmol、lip 100nmol、siRNA 100μgの用量で尾静脈投与した。なお、このVA結合リポソームは、投与時すでにリポソーム表面にVAの一部が露出していた。投与から24時間後に腫瘍組織を採取して組織標本を作製し、これをDAPI(Molecular Probe)およびCy3標識抗α−SMA抗体で染色して、siRNAの局在を分析した。結果を図21および22に示す。
図21から分かるように、VAを含まないリポソームでは、組織中にCy3の赤色で示されるCAFが存在するにも関わらず、FAMの緑色で示されるsiRNAがほとんど認められないのに対し、VA結合リポソームでは、CAFとsiRNAとの共局在が認められた。
<実施例12>in vivoにおけるVA−lip−DNRの抗腫瘍活性
ヌードマウス(6週齢、雌、n=10、三協ラボサービスより購入)に、大腸癌細胞系M7609細胞2×106個を皮下接種し、担癌マウスとした。接種後14日目から、VA−lip−DNRまたはlip−DNRをDaunoXome(登録商標)の通常の抗癌投与量の1/40の用量(マウスの体重1gあたり0.05μg)で、週2回尾静脈投与した。なお、このVA−lip−DNRは、投与時すでにリポソーム表面にVAの一部が露出していた。投与開始後の腫瘍の体積の推移を図23に示す。同図より、VA結合担体に担持された薬剤が、腫瘍の増殖を顕著に抑制することが分かる。
以上の結果は、本発明の組成物ががんの処置において極めて有効であることを示すものである。
ヌードマウス(6週齢、雌、n=10、三協ラボサービスより購入)に、大腸癌細胞系M7609細胞2×106個を皮下接種し、担癌マウスとした。接種後14日目から、VA−lip−DNRまたはlip−DNRをDaunoXome(登録商標)の通常の抗癌投与量の1/40の用量(マウスの体重1gあたり0.05μg)で、週2回尾静脈投与した。なお、このVA−lip−DNRは、投与時すでにリポソーム表面にVAの一部が露出していた。投与開始後の腫瘍の体積の推移を図23に示す。同図より、VA結合担体に担持された薬剤が、腫瘍の増殖を顕著に抑制することが分かる。
以上の結果は、本発明の組成物ががんの処置において極めて有効であることを示すものである。
Claims (12)
- レチノイドを含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞への標的化剤。
- レチノイドがレチノールを含む、請求項1に記載の標的化剤。
- 請求項1または2の標的化剤を含む、がん細胞および癌随伴線維芽細胞からなる群から選択される細胞用の物質送達担体。
- 標的化剤の含有量が担体全体の0.2〜20重量%である、請求項3に記載の担体。
- 標的化剤と、担体の標的化剤以外の構成成分とのモル比が8:1〜1:4である、請求項3または4に記載の担体。
- 請求項1もしくは2に記載の標的化剤、または、請求項3〜5のいずれかに記載の担体と、がん細胞および/または癌随伴線維芽細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含む、抗がん組成物。
- 請求項1もしくは2に記載の標的化剤、または、請求項3〜5のいずれかに記載の担体と、癌随伴線維芽細胞の活性または増殖を制御する薬物とを含む、抗癌随伴線維芽細胞組成物。
- がん細胞の活性または増殖を制御する薬物が抗がん剤である、請求項6に記載の組成物。
- 癌随伴線維芽細胞の活性または増殖を制御する薬物が、TGFβ、HGF、PDGF、VEGF、IGF、MMP、FGF、uPA、カテプシンおよびSDF−1からなる群から選択される生理活性物質の活性または産生阻害剤、細胞活性抑制剤、増殖阻害剤、アポトーシス誘導剤、ならびに、癌随伴線維芽細胞によって産生される細胞外マトリクス構成分子、または該細胞外マトリクス構成分子の産生もしくは分泌に関与する分子のうちの1つまたはそれ以上を標的とするsiRNA、リボザイム、アンチセンス核酸、DNA/RNAキメラポリヌクレオチドおよびこれらを発現するベクターからなる群から選択される、請求項6〜8のいずれかに記載の組成物。
- 細胞外マトリクス構成分子の産生もしくは分泌に関与する分子がHSP47である、請求項9に記載の組成物。
- 薬物と、標的化剤または担体とを、医療の現場またはその近傍で混合してなる、請求項6〜10のいずれかに記載の組成物。
- 薬物、標的化剤、ならびに、必要に応じて標的化剤以外の担体構成物質を、単独でまたは組み合わせて含む1つまたはそれ以上の容器を含む、請求項6〜11のいずれかに記載の組成物の調製キット。
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