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Description
ある実施形態では、シヌクレイン病の疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病のレビー小体変異型（ＬＢＶＡＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）、脳鉄蓄積１型を伴う神経変性（ＮＢＩＡ−Ｉ）、アルツハイマー病、ピック病、若年発症全身性神経軸索ジストロフィー（ハレルフォルデン−スパッツ病）、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、からなる群から選択される、本明細書に記載される方法を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られた血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
（ｂ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目２）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
（ｂ）医療提供者により前記抗体を末梢的に前記被検者に投与させて、投与後に所定の時間間隔で前記被検者から血漿サンプルを得ることと、
（ｃ）前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
（ｄ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目３）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを前記被検者に末梢的に投与することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、投与することと、
（ｂ）投与後に所定の時間間隔で前記被検者から血漿サンプルを得ることと、前記α−シヌクレインのレベルを測定するための前記サンプルを提出することと、
（ｃ）前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目４）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られたＣＳＦサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
（ｂ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目５）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
（ｂ）医療提供者により前記抗体を末梢的に前記被検者に投与させて、投与後に所定の時間間隔で前記被検者からＣＳＦサンプルを得ることと、
（ｃ）前記ＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
（ｄ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目６）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを前記被検者に末梢的に投与することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、投与することと、
（ｂ）投与後に所定の時間間隔で前記被検者からＣＳＦサンプルを得ることと、前記α−シヌクレインのレベルを測定するための前記サンプルを提出することと、
（ｃ）前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目７）
前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られた血漿サンプルと比較することをさらに含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られたＣＳＦサンプルと比較することをさらに含む、項目４〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記参照標準は、１名またはそれ以上の対照被検者において測定されたα−シヌクレインのレベルを含み、前記対照被検者は、健常な個人および重症度の異なるシヌクレイン病を有する個人を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
シヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルをトラッキングする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。
（項目１１）
シヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルをトラッキングする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象のＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変
化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象のＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。
（項目１２）
前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象のＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含む参照抗体として同じα−シヌクレインエピトープに特異的に結合し、前記ＶＨは配列番号２を含み、前記ＶＬは配列番号３を含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含む参照抗体であって、前記ＶＨは配列番号２を含み、前記ＶＬは配列番号３を含む、参照抗体がα−シヌクレインに結合することを競合的に阻害する、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、配列番号４の相補性決定領域−１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列を含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号５の相補性決定領域−２（ＶＨＣＤＲ２）アミノ酸配列を含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号６の相補性決定領域−３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号７の相補性決定領域−１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列を含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号８の相補性決定領域−２（ＶＬＣＤＲ２）アミノ酸配列を含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号９の相補性決定領域−３（ＶＬＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号４、５、６のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号７、８、９のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号４、５、６のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号７、８、９のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のＶＨアミノ酸配列および配列番号３のＶＬアミノ酸配列を含む、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、単一鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ）フラグメント、またはＦ（ａｂ’） ２ フラグメントである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記投与は、前記抗体の静脈注射によるものである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記抗体はヒトのものである、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記所定の時間間隔は１週間未満である、項目１から９または項目１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記所定の時間間隔は２４時間以内である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記所定の時間間隔は３時間以内である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
シヌクレイン病の疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病のレビー小体変異型（ＬＢＶＡＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）、脳鉄蓄積１型を伴う神経変性（ＮＢＩＡ−Ｉ）、アルツハイマー病、ピック病、若年発症全身性神経軸索ジストロフィー（ハレルフォルデン−スパッツ病）、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、からなる群から選択される項目１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られた血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
（ｂ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目２）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
（ｂ）医療提供者により前記抗体を末梢的に前記被検者に投与させて、投与後に所定の時間間隔で前記被検者から血漿サンプルを得ることと、
（ｃ）前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
（ｄ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目３）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを前記被検者に末梢的に投与することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、投与することと、
（ｂ）投与後に所定の時間間隔で前記被検者から血漿サンプルを得ることと、前記α−シヌクレインのレベルを測定するための前記サンプルを提出することと、
（ｃ）前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目４）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られたＣＳＦサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
（ｂ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目５）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
（ｂ）医療提供者により前記抗体を末梢的に前記被検者に投与させて、投与後に所定の時間間隔で前記被検者からＣＳＦサンプルを得ることと、
（ｃ）前記ＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
（ｄ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目６）
被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを前記被検者に末梢的に投与することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、投与することと、
（ｂ）投与後に所定の時間間隔で前記被検者からＣＳＦサンプルを得ることと、前記α−シヌクレインのレベルを測定するための前記サンプルを提出することと、
（ｃ）前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。
（項目７）
前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られた血漿サンプルと比較することをさらに含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られたＣＳＦサンプルと比較することをさらに含む、項目４〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記参照標準は、１名またはそれ以上の対照被検者において測定されたα−シヌクレインのレベルを含み、前記対照被検者は、健常な個人および重症度の異なるシヌクレイン病を有する個人を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
シヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルをトラッキングする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。
（項目１１）
シヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルをトラッキングする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象のＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変
化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象のＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。
（項目１２）
前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象のＣＳＦにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含む参照抗体として同じα−シヌクレインエピトープに特異的に結合し、前記ＶＨは配列番号２を含み、前記ＶＬは配列番号３を含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含む参照抗体であって、前記ＶＨは配列番号２を含み、前記ＶＬは配列番号３を含む、参照抗体がα−シヌクレインに結合することを競合的に阻害する、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、配列番号４の相補性決定領域−１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列を含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号５の相補性決定領域−２（ＶＨＣＤＲ２）アミノ酸配列を含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号６の相補性決定領域−３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号７の相補性決定領域−１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列を含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号８の相補性決定領域−２（ＶＬＣＤＲ２）アミノ酸配列を含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号９の相補性決定領域−３（ＶＬＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号４、５、６のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号７、８、９のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号４、５、６のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号７、８、９のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のＶＨアミノ酸配列および配列番号３のＶＬアミノ酸配列を含む、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、単一鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ）フラグメント、またはＦ（ａｂ’） ２ フラグメントである、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記投与は、前記抗体の静脈注射によるものである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記抗体はヒトのものである、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記所定の時間間隔は１週間未満である、項目１から９または項目１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記所定の時間間隔は２４時間以内である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記所定の時間間隔は３時間以内である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
シヌクレイン病の疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病のレビー小体変異型（ＬＢＶＡＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）、脳鉄蓄積１型を伴う神経変性（ＮＢＩＡ−Ｉ）、アルツハイマー病、ピック病、若年発症全身性神経軸索ジストロフィー（ハレルフォルデン−スパッツ病）、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、からなる群から選択される項目１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
Claims (32)
- 血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインの指標とする方法であって、
（ａ）前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られた前記血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
（ｂ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインの指標とする方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
（ｂ）前記被検者への前記抗体の末梢的投与後に所定の時間間隔で前記被検者から得られた血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
（ｃ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインの指標とする方法であって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することを含み、前記被検者に、抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントがまず末梢的に投与され、ここで、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、その後、血漿サンプルは、投与後に所定の時間間隔で前記被検者から得られ、前記α−シヌクレインのレベルを測定するために提出されるものであることとを特徴とし、ここで前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、方法。
- ＣＳＦサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインの指標とする方法であって、
（ａ）前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られた前記ＣＳＦサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
（ｂ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - ＣＳＦサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインの指標とする方法であって、
（ａ）抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
（ｂ）前記被検者への前記抗体の末梢的投与後に所定の時間間隔で前記被検者から得た前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
（ｃ）前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - ＣＳＦサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインの指標とする方法であって、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することを含み、前記被験者に、抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントがまず末梢的に投与され、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、その後、前記ＣＳＦサンプルは、投与後に所定の時間間隔で前記被検者から得られ、前記α−シヌクレインのレベルを測定するために提出されるものであることを特徴とし、前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、方法。
- 前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られた血漿サンプルと比較することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られたＣＳＦサンプルと比較することをさらに含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記参照標準は、１名またはそれ以上の対照被検者において測定されたα−シヌクレインのレベルを含み、前記対照被検者は、健常な個人および重症度の異なるシヌクレイン病を有する個人を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルをシヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルの指標とする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象の血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。 - ＣＳＦサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルをシヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルの指標とする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象のＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からＣＳＦへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象のＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。 - 前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
- 前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象のＣＳＦサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含む参照抗体として同じα−シヌクレインエピトープに特異的に結合し、前記ＶＨは配列番号２を含み、前記ＶＬは配列番号３を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含む参照抗体であって、前記ＶＨは配列番号２を含み、前記ＶＬは配列番号３を含む、参照抗体がα−シヌクレインに結合することを競合的に阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、配列番号４の相補性決定領域−１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号５の相補性決定領域−２（ＶＨＣＤＲ２）アミノ酸配列を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号６の相補性決定領域−３（ＶＨＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号７の相補性決定領域−１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号８の相補性決定領域−２（ＶＬＣＤＲ２）アミノ酸配列を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号９の相補性決定領域−３（ＶＬＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号４、５、６のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＬは、配列番号７、８、９のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＶＨおよびＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号４、５、６のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号７、８、９のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２のＶＨアミノ酸配列および配列番号３のＶＬアミノ酸配列を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、単一鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ）フラグメント、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記投与は、前記抗体の静脈注射によるものである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体はヒトのものである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記所定の時間間隔は１週間未満である、請求項１から９または請求項１４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記所定の時間間隔は２４時間以内である、請求項２９に記載の方法。
- 前記所定の時間間隔は３時間以内である、請求項３０に記載の方法。
- シヌクレイン病の疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病のレビー小体変異型（ＬＢＶＡＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）、脳鉄蓄積１型を伴う神経変性（ＮＢＩＡ−Ｉ）、アルツハイマー病、ピック病、若年発症全身性神経軸索ジストロフィー（ハレルフォルデン−スパッツ病）、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、からなる群から選択される請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
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