JP2014533357A - 脳における高レベルのα−シヌクレインを診断するための抗α−シヌクレイン抗体の使用 - Google Patents
脳における高レベルのα−シヌクレインを診断するための抗α−シヌクレイン抗体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願とともに提出されたASCIIテキストファイル(ファイル名:sequencelistingPCT_ascii.txt、サイズ:5,199バイト、および作成日:2012年10月18日)にて電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示分野
本発明は脳における高レベルのα−シヌクレインを診断するための抗α−シヌクレイン抗体の使用に関する。具体的には、本発明は、脳から血液へまたは脳からCSFへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な活性でα−シヌクレインに結合し得る抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの被検者への投与後の血漿または脳脊髄液(CSF)におけるα−シヌクレインのレベルを評価する方法に関する。
哺乳類の脳は、脳毛細血管および軟髄膜(pia−subarachnoid membrane)に位置する血液脳関門(BBB)および脈絡集網(choriod plexi)に位置する血液−脳脊髄液(CSF)バリアにより、血液から分離されている。非病的状態下では、α−シヌクレインは、脳に比較的豊富にある。天然の変性タンパク質は、サイトゾルに大部分が存在する。それは、シナプス前終末からの伝達物質放出を増加させることにより、シナプス伝達およびシナプス可塑性において重要な役割を果たす(非特許文献1)。α−シヌクレインにおける突然変異は、まれな家系性の早発性パーキンソン病の症例と関連し、その可溶性から凝集した不溶性形態へのα−シヌクレインの変換は、パーキンソン病、レビー小体型認知症(DLB)、およびいくつかの他の神経変性の病気のような神経変性疾患の発病における主な事象の1つである(非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4)。さらに、単量体およびオリゴマーのα−シヌクレインはともに、明らかにα−シヌクレインとして、パーキンソン病患者の脳脊髄液(CSF)および血清において発見され、その凝集種は血液脳関門を横切ることさえできる(非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10)。
なお、用語「1つの(a)」または「1つの(an)」の単位は、1つまたはそれ以上の単位を指し、例えば、「抗α−シヌクレイン抗体」は、α−シヌクレインと特異的に結合する1つまたはそれ以上の抗体を表すと理解される。このように、用語「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つまたはそれ以上」、および「少なくとも1つ」は、本明細書で互換的に使用され得る。
本明細書で用いられるように、用語「α−シヌクレイン」、「アルファ−シヌクレイン」、「a−シヌクレイン」、および「aSyn」は、特にα−シヌクレインを形成する天然のモノマーに対して互換的に用いられる。用語「α−シヌクレイン」は、一般的に、例えば、ドーパミン−キノン(DAQ)に結合されたα−シヌクレインおよびα−シヌクレインのオリゴマーまたは凝集体のような、他の立体配座異性体のα−シヌクレインと識別するためにも用いられる。用語「α−シヌクレイン」は、全てのタイプおよび形態のα−シヌクレインに関して総括的にも用いられる。ヒトα−シヌクレインのタンパク質配列は:MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA(配列番号:1)である。
α−シヌクレインに結合する抗体は、技術文献に記載されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第2010/069603号参照。
本発明の開示は、被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断するための(例えば、シヌクレイン病の疾患になる対象のリスクを測定するための)、または被検者におけるシヌクレイン病の疾患の進行もしくはシヌクレイン病の疾患治療に対する反応をモニタリングするための、抗α−シヌクレイン結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントの使用に関する。
抗α−シヌクレイン抗体もしくは抗原結合フラグメント、変異体、またはその誘導体の、それらを必要とする対象への投与および調製方法は、当業者によりよく知られ、または、容易に決定される。抗α−シヌクレイン抗体もしくは抗原結合フラグメント、変異体、またはその誘導体の投与ルートは、例えば、経口、非経口、吸入による、または局所であり得る。用語「末梢投与」は、本明細書で用いられるように、静脈内、動脈内、腹膜内、筋肉内、皮下、直腸、膣内投与を含む。これらの投与形態の全ては、明らかに本開示の範囲内ものであるとして考えられ、投与に関する形態の一例は、注入用、具体的には、静脈内または動脈内注射または点滴用の溶液であろう。注入用の適切な薬学的組成物は、緩衝液(例えば、アセテート、リン酸塩、またはクエン酸塩バッファ)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意に安定化剤(例えば、ヒトアルブミン)等を含み得る。
本明細書で採用されるような、従来の方法の詳細な説明は、上記で挙げた文献にみることができる。以下に別途示されない限り、α−シヌクレイン特異的B細胞の識別および目的の特異性を示すα−シヌクレイン抗体の分子の複製、ならびにそれらの遺伝子組換え型の発現および機能的特徴付けは、国際公開第2008/081008号として公開された国際出願PCT/EP2008/000053号、および国際公開第2010/069603号として公開された国際出願PCT/EP2009/009186号の、実施例および追加の方法の項で記載されるように行われ、または行われ得、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この実施例は、12F4抗体注入後の、ヒトα−シヌクレインを過剰発現するトランスジェニックマウスのマウス血漿におけるヒトα−シヌクレインのレベルの測定を記載する。生後3ヶ月半の、ヒト野生型(wt)α−シヌクレイン(PDGFβ−h[wt]α−シヌクレインを過剰発現するトランスジェニックマウス;つまりD系列; Masliah et al., Science, 287(5456):1265-9 (2000)は、腹腔内に0、0.3、1、3、10、または30mg/kgの12F4抗体を単一用量で注入された。機能的な遺伝子組換えモノクローナル抗体12F4およびキメラ12F4は、Ig−重鎖発現ベクターおよびカッパまたはラムダIg−軽鎖発現ベクターのCHO細胞(またはヒトまたはマウス起源のあらゆる他の適切な受容細胞系)への同時トランスフェクションで得られた。遺伝子組換え型モノクローナル抗体は、その後、国際公開第2008/081008号に記載される標準のプロテインAカラム精製を用いて、馴化培地から精製された。遺伝子組換え型ヒトモノクローナル抗体は、一過性にまたは安定してトランスフェクションした細胞のいずれかを用いて非制限の量で産生され得る。キメラ12F4抗体は、ヒト可変重鎖および軽鎖の生殖細胞系(GL)配列に対して調製されるIg−可変領域のN末端にプライマーにより誘導された突然変異を有し(国際公開第2010/069603号を参照)、調製されたヒト可変ドメインがマウスIgG2a定常領域に融合される、キメラ分子として発現した。
この実施例は、経時的に測定された、ヒトα−シヌクレインを過剰発現するトランスジェニックマウスのマウス血漿におけるヒトα−シヌクレインのレベルおよび12F4抗体レベルの変化の経時変化を記載する。生後8ヶ月の、ヒトα−シヌクレインA53T(Prp−h[A53T]α−シヌクレイン](Giasson et al., Neuron, 34: 521-533 (2001))を過剰発現するトランスジェニックマウスは、腹腔内に単一用量の5mg/kgの12F4抗体を注入され、注入後0、1、24、72、および168時間の時点で、血漿サンプルが採取された。血漿ヒトα−シヌクレインは、実施例1に記載されるように、ELISAにより定量化された。図2は、血漿ヒトα−シヌクレインが、1時間の時点ですでにピークとなり、その後、経時的に低下するということを示す。一方、12F4抗体の最も高いレベルは、24時間の時点でみられ、12F4血漿レベルはヒトα−シヌクレインのレベルよりもゆっくり低下するようであった。
この実施例は、12F4抗体の注入後の脳サンプルにおけるヒトα−シヌクレインのレベルの測定を記載する。生後3ヶ月半の、ヒト野生型α−シヌクレイン(PDGFβ−h[wt]α−シヌクレイン;D系列]を過剰発現するトランスジェニックマウスは、8日以内に4回の12F4抗体の50mg/kg投与量で腹腔内に注入された(最初の注入後72、144、および192時間)。最後の注入から24時間後の動物を殺処分し、PBSで灌流した。皮質および海馬をPBS中でホモジナイズし、可溶性(PBS可溶性)および不溶性(PBS不溶性)の脳破片を分画遠心分離法により調製した。具体的には、脳を取り除き、解剖し、−80℃で凍結した。dounceホモジナイザーを用いて(500rpm、30ストローク)、凍結した脳組織を10体積(v/w)のPBS中でホモジナイズし、1分間超音波処理した。細胞破片を5000gで5分間(4℃)遠心分離することにより取り除いた。上清(SN)を35000rpm(Ti51ローター;Beckman−Coulter)で1時間(4℃)遠心分離した。得られたSNを可溶性の分画に指定した。ペレットは1%TritionPBSに再懸濁し、超音波処理した(3×1分)。この区画を不溶性区画に指定した。
この実施例は、12F4抗体の6ヶ月間の毎週投与後の脳サンプルにおけるヒトα−シヌクレインのレベルの測定を記載する。
この実施例は、12F4投与時のカニクイザルにおける、血清および脳脊髄液(CSF)における12F4のレベル、並びにCSFにおける内因性α−シヌクレインのレベルの測定を記載する。3匹の未処置の雄のカニクイザルは、単一用量の10mg/kgの12F4を静脈内に注入された。動物を12F4投与前の1〜12分間および投与後2時間のCSFサンプル採取の間絶食させた。血液サンプル(約0.5ml/サンプル)を大腿静脈/動脈から、投与後0.5、2、5、24、48、72、96、168、240、336、408、504、672、および840時間で採取した。各間隔でサンプル採取完了後に、サンプルを少なくとも30分間凝固させ、周囲条件下で遠心分離した。得られた血清を分離し、分析のためにドライアイス上に乗せるまで、−50℃〜−90℃で凍結保存した。12F4血清レベルをサンドイッチELISA(Covance)により測定した。
この実施例は、トランスジェニックα−シヌクレインA53Tマウスにおける、12F4投与時の血漿および脳間質液(ISF)におけるα−シヌクレインのレベルの測定を記載する。トランスジェニックα−シヌクレインマウスISFにおけるin vivo微小透析は、12F4またはビヒクル対照(対照IgG抗体)投与時に行われた。具体的には、ガイドカニューレを定位的に、生後6〜9ヶ月のA53T α−シヌクレイントランスジェニックマウス(B6;C3−Tg(PrP−SNCA*A53T)83Vle/J)の線条体に、イソフルラン麻酔下(4〜2.5%)でインプラントした。頭部の毛を剃り、皮膚を滅菌した外科用メスで切断して頭蓋骨を露出させた。Paxinos and Franklinの図表(The Mouse Brain inStereotaxic Coordinates, Second Edition (2004))に従って、右線条体上に穿孔を作成した(座標、AP=+0.5mm、ML=−2.2mm、DV=−2.4mm)。CMA−12ガイドカニューレ(CMA マイクロダイアリシス AB、Sweden)を挿入し、ステンレス鋼製ねじおよび歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。マウスは、定位装置から移動され、個々のケージで回復させた。手術5日後、マウスを微小透析ケージ(複数を含む)に移動した。CMA−12カスタムメイドプローブ(2mm、100kDaカットオフ)は、0.6μl/minの一定の流速でCMAポンプに挿入され、接続された。浸透物質としてBSAを含む人工のCSFで灌流を行った。サンプル収集の前に、プローブを同じ流量で4〜20時間平衡化した。ベースラインサンプルは、大部分を2時間おきに2時間収集した。12F4またはビヒクル対照を、単一用量の30mg/kgで腹腔内に注入した。注入時に、サンプルを1時間ごとに約24時間採取した。全てのサンプルを冷却フラクションコレクターを用いて採取し、インハウス超高感度シヌクレインサンドイッチELISA(Emmanouilidou et al., PLoS ONE 6(7): e22225 (2011))により分析されるまで−80℃で保存した。血漿サンプルも投与前、投与後2時間および24時間採取し、その後ヒトα−シヌクレイン特異的サンドイッチELISA(Invitrogen, Carlsbad CA)で分析した。
CSFα−シヌクレイン濃度における抗α−シヌクレイン抗体の効果は、アデノ随伴ウイルス(AAV)α−シヌクレインラットモデルで評価されるであろう。野生型ヒトα−シヌクレインまたは家族性のパーキンソン病(例えば、A53TまたはA30P)に関するヒトα−シヌクレイン配列変異体の1つ、のいずれかを発現するAAVベクターが作成されるであろう。AAV−α−シヌクレインベクターは、成体のラットの脳の特定の領域(例えば、線条体、皮質、または海馬)または新生仔ラットの側脳室内に注入されるであろう。1〜数カ月までの期間で脳内にヒトα−シヌクレインの濃度が蓄積されるであろう。そのとき、ラットは、腹腔内または静脈内投与により抗α−シヌクレイン抗体で治療され、CSFのサンプルが種々の時間に採取されるであろう。CSFサンプル内のα−シヌクレインの濃度は、ELISAにより測定されるであろう。
Claims (32)
- 被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
(a)前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られた血漿サンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
(b)前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
(a)抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
(b)医療提供者により前記抗体を末梢的に前記被検者に投与させて、投与後に所定の時間間隔で前記被検者から血漿サンプルを得ることと、
(c)前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
(d)前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
(a)抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを前記被検者に末梢的に投与することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液へのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、投与することと、
(b)投与後に所定の時間間隔で前記被検者から血漿サンプルを得ることと、前記α−シヌクレインのレベルを測定するための前記サンプルを提出することと、
(c)前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
(a)前記被検者への抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後に所定の間隔で被検者から得られたCSFサンプルにおけるα−シヌクレインのレベルを分析することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からCSFへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、分析することと、
(b)前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記CSFサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
(a)抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを提供することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からCSFへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、提供することと、
(b)医療提供者により前記抗体を末梢的に前記被検者に投与させて、投与後に所定の時間間隔で前記被検者からCSFサンプルを得ることと、
(c)前記CSFにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することと、
(d)前記被検者における分析された前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記CSFサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 被検者の脳における高レベルのα−シヌクレインを診断する方法であって、
(a)抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを前記被検者に末梢的に投与することであって、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からCSFへのα−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができる、投与することと、
(b)投与後に所定の時間間隔で前記被検者からCSFサンプルを得ることと、前記α−シヌクレインのレベルを測定するための前記サンプルを提出することと、
(c)前記CSFサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを参照標準と比較することであって、前記CSFサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルと前記参照標準との間の差異または同一性は、前記被検者の前記脳における前記α−シヌクレインのレベルと相互に関連がある、比較することと、を含む方法。 - 前記血漿サンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られた血漿サンプルと比較することをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CSFサンプルにおける前記α−シヌクレインのレベルを、前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する前に前記被検者から得られたCSFサンプルと比較することをさらに含む、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記参照標準は、1名またはそれ以上の対照被検者において測定されたα−シヌクレインのレベルを含み、前記対照被検者は、健常な個人および重症度の異なるシヌクレイン病を有する個人を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- シヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルをトラッキングする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳から血液への前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。 - シヌクレイン病の疾患のために治療されている対象の脳におけるα−シヌクレインのレベルをトラッキングする方法であって、
抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの末梢投与後の特定の時間に前記対象のCSFにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することを含み、前記抗体またはそのフラグメントは、脳からCSFへの前記α−シヌクレインの正味の流出を変化させるのに十分な親和性で前記α−シヌクレインと結合することができ、前記対象のCSFにおける前記α−シヌクレインのレベルは、前記対象の脳における前記レベルと相互に関連がある、方法。 - 前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象の血漿における前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記抗α−シヌクレイン抗体またはその抗原結合フラグメントの追加の末梢投与後の特定の時間に前記対象のCSFにおける前記α−シヌクレインのレベルを分析することにより、前記対象の脳における経時的な前記α−シヌクレインのレベルの変化をプロットすることをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含む参照抗体として同じα−シヌクレインエピトープに特異的に結合し、前記VHは配列番号2を含み、前記VLは配列番号3を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含む参照抗体であって、前記VHは配列番号2を含み、前記VLは配列番号3を含む、参照抗体がα−シヌクレインに結合することを競合的に阻害する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含み、前記VHは、配列番号4の相補性決定領域−1(VHCDR1)アミノ酸配列を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VHは、配列番号5の相補性決定領域−2(VHCDR2)アミノ酸配列を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VHは、配列番号6の相補性決定領域−3(VHCDR3)アミノ酸配列を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VLは、配列番号7の相補性決定領域−1(VLCDR1)アミノ酸配列を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VLは、配列番号8の相補性決定領域−2(VLCDR2)アミノ酸配列を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VLは、配列番号9の相補性決定領域−3(VLCDR3)アミノ酸配列を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VHは、配列番号4、5、6のVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VLは、配列番号7、8、9のVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、VHおよびVLを含み、前記VHは、配列番号4、5、6のVHCDR1、VHCDR2、およびVHCDR3アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号7、8、9のVLCDR1、VLCDR2、およびVLCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号2のVHアミノ酸配列および配列番号3のVLアミノ酸配列を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、単一鎖Fvフラグメント(scFv)、F(ab’)フラグメント、F(ab)フラグメント、またはF(ab’)2フラグメントである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、前記抗体の静脈注射によるものである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体はヒトのものである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定の時間間隔は1週間未満である、請求項1から9または請求項14〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定の時間間隔は24時間以内である、請求項29に記載の方法。
- 前記所定の時間間隔は3時間以内である、請求項30に記載の方法。
- シヌクレイン病の疾患は、パーキンソン病(PD)、認知症を伴うパーキンソン病(PDD)、レビー小体型認知症(DLB)、アルツハイマー病のレビー小体変異型(LBVAD)、多系統萎縮症(MSA)、純粋自律神経失調症(PAF)、脳鉄蓄積1型を伴う神経変性(NBIA−I)、アルツハイマー病、ピック病、若年発症全身性神経軸索ジストロフィー(ハレルフォルデン−スパッツ病)、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、およびダウン症候群、からなる群から選択される請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
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