JP2014532768A - 複数の医薬品を使用した治療レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年11月8日に出願され、「Treatment Regimens Using Multiple Pharmaceutical Agents」と題される、米国仮特許出願第61/557,326号優先権の利益を主張し、それは参照により全目的で本明細書に完全に組み込まれる。
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、NまたはCであり、X3は、NまたはCであり、X4は、C−R9またはNであり、X5は、NまたはC−E1であり、X6は、CまたはNであり、X7は、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R1は、H、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘタリール、−L−C1−10アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3によって置換されており、
Lは、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
M1は、5、6、7、8、9、または10員環系であり、その環系は、R5で置換され、更に、1つ以上の−(W2)k−R2で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各kは、0または1であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール(例えば、C2−10アルキル−単環式アリール、C1−10アルキル−置換単環式アリール、またはC1−10アルキルビシクロアリール)、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル(例えば、単環式アリール−C2−10アルキル、置換単環式アリール−C1−10アルキル、またはビシクロアリール−−C1−10アルキル)、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−O2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘタリール、C1−4アルキル、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、C1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第2の薬剤を投与することを含む、方法を更に提供し、式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであるか、あるいはX1は、NHまたはCH−E1であり、X2は、Cであり、
R1は、水素、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘテロアリール、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3置換基によって置換されており、
Lは、不在であるか、C=O、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
kは、0または1であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、またはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、そのC1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
その第1および第2の薬剤は、投薬スケジュールに従って、第1の薬剤および第2の薬剤が交互の様態で投与されるように投与され、第1および第2の薬剤を投薬スケジュールに準拠して投与することは、第1および第2の薬剤の、第1および第2の薬剤が同時に投与される代替のレジメンと比較して低減された毒性レベルまたは強化された有効性によって明らかとなる、相乗効果をもたらす。
を有し、式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであり、
R1は、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3置換基によって置換されており、
R3は、水素、−OH、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されている。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一態様において、対象に、第1の薬剤、およびmTor阻害剤である第2の薬剤を投与することを含む、治療レジメンを提供し、その第1および第2の薬剤は、投薬スケジュールに従って、第1の薬剤および第2の薬剤が相互に3、6、8、10、または12時間以内に投与されないように投与される。第1の薬剤は、本明細書に記載される任意の第1の薬剤の、単独または1つ以上の他のかかる第1の薬剤と組み合わせたもののいずれかであり得る。mTOR阻害剤は、本明細書に記載される任意のmTOR阻害剤の、単独または1つ以上の他のmTOR阻害剤と組み合わせたもののいずれかであり得る。
主題方法において使用するのに好適な第1の薬剤は、多様な種類の分子から選択され得る。例えば、第1の薬剤は、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質(例えば、抗体)、リポソーム、またはポリヌクレオチド(例えば、低分子干渉RNA、マイクロRNA、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重ヘリックス)等の生物学的または化学化合物であり得る。主題方法において使用するのに好適な化学化合物の幾つかの例となるクラスは、下の節に詳述される。
本発明において使用するためのmTOR阻害剤は、当該技術分野で既知である任意のmTOR阻害剤であり得、患者に投与されると、患者においてmTORの阻害をもたらす、任意の化学実体を含むことができる。mTOR阻害剤は、ATP結合部位における競合、mTORキナーゼの触媒部位の他の箇所における競合、非競合的阻害、不可逆的阻害(例えば、共有結合的タンパク質修飾)、または他のタンパク質サブユニットもしくは結合タンパク質と、mTORキナーゼとの相互作用の、mTORキナーゼ活性の阻害をもたらす方式での調節(例えば、mTORと、FKBP12、GβL、(mLST8)、RAPTOR(mKOG1)、またはRICTOR(mAVO3)との相互作用の調節)を含む、任意の生化学的機構によってmTORを阻害し得る。mTOR阻害剤の具体的な例としては、ラパマイシン;他のラパマイシンマクロライド、またはラパマイシン類似体、誘導体、もしくはプロドラッグ;RAD001(エベロリムスとしても知られる、RAD001は、米国特許第5,665,772号に開示される、アルキル化ラパマイシン(40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンである);Novartis);CCI−779(テムシロリムスとしても知られる、CCI−779は、米国特許第5,362,718号に開示される、ラパマイシンのエステル(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピオン酸との42−エステル)である;Wyeth);AP23573またはAP23841(Ariad Pharmaceuticals);ABT−578(40−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシン;Abbott Laboratories);KU−0059475(Kudus Pharmaceuticals);およびTAFA−93(ラパマイシンプロドラッグ;Isotechnika)が挙げられる。当該技術分野で既知のラパマイシン類似体および誘導体の例としては、米国特許第6,329,386号、第6,200,985号、第6,117,863号、第6,015,815号、第6,015,809号、第6,004,973号、第5,985,890号、第5,955,457号、第5,922,730号、第5,912,253号、第5,780,462号、第5,665,772号、第5,637,590号、第5,567,709号、第5,563,145号、第5,559,122号、第5,559,120号、第5,559,119号、第5,559,112号、第5,550,133号、第5,541,192号、第5,541,191号、第5,532,355号、第5,530,121号、第5,530,007号、第5,525,610号、第5,521,194号、第5,519,031号、第5,516,780号、第5,508,399号、第5,508,290号、第5,508,286号、第5,508,285号、第5,504,291号、第5,504,204号、第5,491,231号、第5,489,680号、第5,489,595号、第5,488,054号、第5,486,524号、第5,486,523号、第5,486,522号、第5,484,791号、第5,484,790号、第5,480,989号、第5,480,988号、第5,463,048号、第5,446,048号、第5,434,260号、第5,411,967号、第5,391,730号、第5,389,639号、第5,385,910号、第5,385,909号、第5,385,908号、第5,378,836号、第5,378,696号、第5,373,014号、第5,362,718号、第5,358,944号、第5,346,893号、第5,344,833号、第5,302,584号、第5,262,424号、第5,262,423号、第5,260,300号、第5,260,299号、第5,233,036号、第5,221,740号、第5,221,670号、第5,202,332号、第5,194,447号、第5,177,203号、第5,169,851号、第5,164,399号、第5,162,333号、第5,151,413号、第5,138,051号、第5,130,307号、第5,120,842号、第5,120,727号、第5,120,726号、第5,120,725号、第5,118,678号、第5,118,677号、第5,100,883号、第5,023,264号、第5,023,263号、および第5,023,262号に記載される化合物が挙げられ、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。ラパマイシン誘導体はまた、例えば、国際公開第94/09010号、国際公開第95/16691号、国際公開第96/41807号、または国際公開第99/15530号にも開示され、それは参照により本明細書に組み込まれる。かかる類似体および誘導体には、32−デオキソラパマイシン、16−ペンタ−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、16−ペンタ−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−ラパマイシン、16−ペンタ−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、40−0−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、32−デオキソラパマイシン、および16−ペンタ−2−イニルオキシ−32(S)−ジヒドロ−ラパマイシンが含まれる。ラパマイシン誘導体にはまた、いわゆるラパログ、例えば、国際公開第98/02441号および国際公開第01/14387号に開示されるようなもの(例えば、AP23573、AP23464、AP23675またはAP23841)が含まれる。ラパマイシン誘導体の更なる例としては、バイオリムス−7またはバイオリムス−9(BIOLIMUS A9((商標)))(Biosensors International,Singapore)の名称の下に開示されるものがある。上のラパマイシン類似体または誘導体のうちのいずれも、上の参考文献に記載される手順によって容易に調製され得る。
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、NまたはCであり、X3は、NまたはCであり、X4は、C−R9またはNであり、X5は、NまたはC−E1であり、X6は、CまたはNであり、X7は、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R1は、H、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘタリール、−L−C1−10アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3によって置換されており、
Lは、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
M1は、5、6、7、8、9、または10員環系であり、その環系は、R5で置換され、更に、1つ以上の−(W2)k−R2で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各kは、0または1であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール(例えば、C2−10アルキル−単環式アリール、C1−10アルキル−置換単環式アリール、またはC1−10アルキルビシクロアリール)、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル(例えば、単環式アリール−C2−10アルキル、置換単環式アリール−C1−10アルキル、またはビシクロアリール−−C1−10アルキル)、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘタリール、C1−4アルキル、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、C1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている。
が挙げられ、式中、R5は、−(W1)k−R53またはR55であり、各kは独立して、0または1であり、nは、0、1、2、または3であり、−(W1)k−R53およびR55は、上に定義される通りである。
が挙げられ、式中、R’5は、−(W1)k−R53またはR55であり、kは、0または1であり、nは、0、1、2、または3であり、−(W1)k−R53およびR55は、上に定義される通りである。
0アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=O)NR32R33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31S(O)0−2R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−C(=S)OR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−C(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)NR33R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した、−NR31C(=NR32)OR33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)SR33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)OR33で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)OR31で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−P(O)OR31OR32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアルケニルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアルキニルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアリールで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリ
ルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したアリールアルキルで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロアリールで置換されている。別の実施形態において、R2が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、単環式アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換されている。
ルキルであるとき、それは、1個以上の独立した、−NR31C(=NR32)OR33で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)SR33で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)OR33で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)OR31で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−P(O)OR31OR32で置換されている。別の実施形態において、R3が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)NR31R32で置換されている。
ルキルであるとき、それは、1個以上の独立した、−NR31C(=NR32)OR33で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−NR31C(=NR32)SR33で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)OR33で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)NR31R32で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−OC(=O)SR31で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)OR31で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−P(O)OR31OR32で置換されている。別の実施形態において、R4が、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルキル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、またはC3−8シクロアルキル−C1−10アルキルであるとき、それは、1個以上の独立した−SC(=O)NR31R32で置換されている。
本明細書に開示されるmTor阻害剤化合物は、下に記載される経路によって調製されてもよい。本明細書で使用される物質は、市販されているか、または当該技術分野で一般に既知である合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙される化合物に限定されず、または例示的な目的のために用いられるいずれの特定の置換基によっても限定されない。付番は、必ずしも特許請求の範囲または他の表のそれらに対応するものではない。
スキームA
スキームA−1
スキームB
スキームC
スキームC−1
スキームD
スキームE
反応スキームF
スキームN−1
スキームB’
スキームD’
反応スキームO、P、およびQは、ベンゾチアゾリル置換基を導入するための、上の反応スキーム1および2に記載される本発明の化合物の合成において有用な中間体を調製する際に有用な、ボラン試薬の合成の方法を例示する。
スキームO
スキームP
式P−1の化合物を、例えば、酢酸中、チオシアン酸カリウムおよび臭素で処理して、式P−2の化合物を得る。式P−2の化合物を、塩化アセチル等のアセチル化(acteylating)試薬で処理して、式P−3の化合物を得る。P−3の化合物を、塩化パラジウム等の触媒の存在下で、例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン(化合物P−4)と反応させて、式P−5の化合物を得る。
スキームQ
であり、X1がCHであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がNであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がCHであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がNであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がCHであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がNであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がCHであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がNであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がCHであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がNであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がCHであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
であり、X1がNであるとき、Vは、フェニルアミノ、ベンジル、フェニル、NHMe、NH2、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe、またはNHSO2Meである。他の実施形態において、R1が
主題方法は、病状に対する現在の治療レジメンが副作用、毒性、または患者の服薬不遵守をもたらす、いずれの病状を治療するのにも有用である。幾つかの実施形態において、病状は、癌を含むが、それらに限定されない、本明細書に記載されるもの等の増殖性障害である。他の実施形態において、障害は、糖尿病である。さらに他の実施形態において、障害は、自己免疫障害である。
幾つかの実施形態において、治療有効性は、癌等の増殖性障害を治療する効果に基づい
て測定される。一般に、増殖性障害(例えば癌、良性または悪性にかかわらず)の治療に関して、本発明の方法および組成物の治療有効性は、ヒトが増殖性障害に対して治療されるように、方法および組成物(compsitions)が、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍血管新生の阻害、腫瘍細胞の根絶、および/または少なくとも1つの腫瘍のサイズの縮小を助長する程度によって、測定されてもよい。治療有効性の決定において考慮されるいくつかのパラメータが、本明細書で考察される。特定の状況についてのパラメータの適切な組み合わせは、臨床医によって確立することができる。癌を治療すること(例えば、腫瘍サイズを縮小することまたは癌性の細胞を根絶すること)における本発明の方法の進行は、腫瘍サイズおよび癌進行を追跡するために診療所で現在使用されるそれらの方法等の、任意の好適な方法を使用して確認することができる。本発明の方法および組成物による癌の治療を評価するために使用される、一次有効性パラメータは好ましくは、腫瘍のサイズの縮小である。腫瘍サイズは、腫瘍体積の正確な推定を可能にするWake Forest Universityで開発されたFreeFlightソフトウェア等の、利用可能なコンピュータソフトウェアを使用した腫瘍体積の寸法の測定または腫瘍体積の推定等の、任意の好適な技法を使用して計算することができる。腫瘍サイズは、例えば、CT、超音波、SPECT、スパイラルCT、MRI、写真等を使用した、腫瘍可視化によって決定することができる。治療期間の完了後に腫瘍が外科的に切除される場合実施形態において、腫瘍組織の存在および腫瘍サイズは、切除対象の組織の粗分析によっておよび/または切除された組織の病理分析によって決定することができる。
併用治療は、候補となる第1の薬剤として本明細書に記載される1つ以上の追加の薬剤、および候補となるmTOR阻害剤として本明細書に記載される1つ以上の追加の薬剤を含む、1つ以上の追加の治療剤の投与を更に含むことができる。かかる1つ以上の追加の薬剤は、第1の薬剤、mTOR阻害剤、または両方に対して、同時にまたは別個に投与される。1つ以上の追加の薬剤を利用する組み合わせた投与は、例えば、同じ剤形中の2つの薬剤の投与、別個の剤形中の同時投与、および別個の投与を含む。例えば、複数の治療剤を、同じ剤形中に一緒に製剤化し、同時に投与することができる。「併用治療」という用語はまた、他の生物学的に活性な化合物または成分および非薬物療法(例えば、外科手術または放射線治療)と更に組み合わせた、本明細書に記載される治療剤の投与も包含する。
本発明はまた、第1の薬剤およびmTor阻害剤に加えて、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、または更に重複した一連の標的酵素を調節することが知られる1つ以上の第3の薬剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体が使用される、更なる併用療法のための方法も提供する。一態様において、かかる療法は、所望される場合、相乗的または相加的治療効果を提供するために、本明細書に記載される第1の薬剤および/またはmTor阻害剤を含む組成物と、本明細書に記載される他の第1の薬剤、化学療法剤、治療抗体、および放射線治療とを組み合わせることを含むが、それらに限定されない。第3の薬剤を投与することによって標的とされ得る経路には、MAPキナーゼ、Akt、NFkB、WNT、RAS/ RAF/MEK/ERK、JNK/SAPK、p38 MAPK、Srcファミリーキナーゼ、JAK/STAT、および/またはPKCシグナル伝達経路が含まれるが、それらに限定されない。第3の薬剤は、1つ以上のシグナル伝達経路のうちの1つ以上のメンバーを標的とし得る。核因子カッパB(NFkB)経路の代表的なメンバーには、RelA(p65)、RelB、c−Rel、p50/p105(NF−κB 1)、p52/p 100(NF−κB2)、IkB、およびIkBキナーゼが含まれるが、それらに限定されない。1つ以上の第3の薬剤によって標的とされ得るホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)/AKT経路のメンバーである、受容体型チロシンキナーゼの非限定的な例としては、FLT3 LIGAND、EGFR、IGF−1R、HER2/neu、VEGFR、およびPDGFRが挙げられる。本発明の方法による第3の薬剤によって飾り立てられ(tarted)得るPI3K/AKT経路の下流メンバーには、フォークヘッドボックスO転写因子、Bad、GSK−3β、I−κB、mTOR、MDM−2、およびS6リボソームサブユニットが含まれるが、それらに限定されない。
5×106個の786−0(図1A)またはA498(図1B)細胞を、ヌードマウスの脇腹の皮下に埋め込んだ。腫瘍が300〜400mm3に到達したら、マウスを、4つの群(各々5匹のマウス)へと無作為割り当てし、ビヒクル、化合物A(表1における化合物1、1mg/kgで、経口、1日1回投与)、ソラフェニブ(40mg/kg、腹腔内、1日1回)、または両方の組み合わせで処置した。腫瘍体積を、カリパスで週2回測定し、式V=a2×b/2により算出し、式中、aは、腫瘍の短軸であり、bは、長軸である。データは、平均±標準偏差として提示される。体重を、電子はかりを使用して、腫瘍体積測定と同日に測定し、処置前の体重に対する百分率変化として、式(b−a)/a×100を用いて提示し、式中、aは、処置を開始した日の体重であり、bは、腫瘍体積を測定した日の体重である。プロトコルに従って、体重が20%を超えて減少する場合、マウスを殺処分した。結果は、図1Aおよび1Bに示されるように限定された忍容性を示す。
786−0およびA498細胞を、実施例1に記載されるように埋め込んだ。腫瘍が350〜450mm3に到達したら、マウスを、4つの群(各々5匹のマウス)へと無作為割り当てし、ビヒクル、化合物A(1mg/kg、経口、3日継続/4日休薬)、ソラフェニブ(40mg/kg、腹腔内、3日継続/4日休薬)、または交互の投薬(各周期において化合物A、1mg/kg 3日間、続いてソラフェニブ40mg/kgを4日間)で処置した。腫瘍体積を、3日目および7日目に上述のように測定した。データは、平均±標準偏差として提示される。体重を、電子はかりを使用して、腫瘍体積測定と同日に測定し、図1Aおよび1Bにあるように百分率変化として提示した。図1Cおよび1Dに示される結果は、相乗的な抗腫瘍有効性および良好な忍容性を示す。
腫瘍組織を、7周期目のビヒクル、化合物A、またはソラフェニブ投薬後に切除し、10%中性ホルマリン中に固定した。4μm切片を、バラフィン包埋されたブロックから切り取り、ラット抗マウスCD34(図2A)またはウサギ抗HIF−2a(図2B)抗体のいずれかと共に、4℃で一晩インキュベートした。HRP標識二次抗体を、DAB(濃褐色)で可視化されたタンパク質発現に添加しおよびヘマトキシリンで対比染色した。各処置における代表的な写真が示される。
786−0異種移植片腫瘍組織中におけるmTORおよびERK経路活性のウェスタンブロット分析を行った。結果が図3Aに示される。ビヒクル、断続的な化合物A(1mg/kg、3日間継続、4日間休薬)、断続的なソラフェニブ(40mg/kg、3日間休薬、4日間継続)、または代替の化合物A/ソラフェニブ(1mg/40mg、3日/4日)で処置された腫瘍(n=2)を、7周期目の最後のビヒクル、化合物A、またはソラフェニブ投薬の2時間後に切除し、液体窒素中で急速冷凍した。腫瘍ライセートを、溶解緩衝液中でホスファターゼ阻害剤と共に作製した。AKT s473、S6 s235/236、4EBP−1 s37/46、およびERK s42/44のリン酸化を、それぞれ、特異的リン酸化抗体により特定した。細胞増殖およびアポトーシスの免疫組織化学分析を行った(結果がそれぞれ図3Bおよび3Cに示される)。殺処分の30分前に、マウスにBrdUを注射した。腫瘍組織の半分を、10%ホルマリン中に新鮮に固定し(図3Aにあるように)、4μm切片を、バラフィン包埋されたブロックから切り取った。組織切片を、ラット抗BrdU(図3B)またはウサギ抗開裂カスパーゼ3(図3C)抗体のいずれかと共に、4℃で一晩インキュベートした。HRP標識二次抗体を、DAB(濃褐色)で可視化されたタンパク質発現に添加し、ヘマトキシリンで対比染色した。各腫瘍中の5つの代表的な視野を撮影し、視野における総細胞に対するBrdUまたは開裂カスパーゼ3陽性細胞の平均百分率±標準偏差を提示した。
mTorの阻害は、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物および当該技術分野で既知の任意の他のmTor阻害剤は、組換えmTOR(Invitrogen)に対して、50mMのHEPES(pH7.5)、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、2.5mM、0.01% Tween、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて試験することができる。ラット組換えPHAS−1/4EBP1(Calbiochem、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移行した放射能をリン酸画像化によって定量化する。
第1の薬剤、続いてmTOR阻害剤を投与することによる、B細胞活性化および増殖の阻害を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定する体外細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して96ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。Balb/c脾臓B細胞をFicoll−Paque(商標)PLUS勾配により精製し、続いてMACS B細胞単離キット(Miletenyi)を使用して磁気細胞分離を行う。細胞を、B細胞培地(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50μMのbME+5mMのHEPES)中に、90μL中50,000細胞/ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物をB細胞培地中に希釈し、10μL体積で添加する。プレートを、37℃および5%CO2(0.2%DMSO最終濃度)で30分間インキュベートする。このインキュベーションステップは、mTOR阻害剤等の第2の薬剤の添加に対して反復することができる。B細胞培地中、10μg/mL LPS、または5μg/mL F(ab’)2ロバ抗マウスIgMのいずれかに加えて、2ng/mL組換えマウスIL4を含有する、50μLのB細胞刺激カクテルを次いで添加する。プレートを、370Cおよび5% CO2で72時間インキュベートする。15μLのアラマーブルー試薬の体積を各ウェルに添加し、プレートを、37℃および5% CO2で5時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を使用してIC50またはEC50値を算出する。
主題方法による腫瘍細胞株増殖の阻害(Inhibtion)を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。実例として、体外細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して96ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株を、ATCC(例えば、MCF7、U−87mg、MDA−MB−468、PC−3)から得、T75フラスコ中の培養密度まで増殖させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中に、90μL中5,000細胞/ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地中に希釈し、10μLの体積で添加する。プレートを、37℃および5% CO2で72時間インキュベートする。第1の化合物の添加後、例えばこの後続の72時間の期間中(例えば、24時間後)に、mTOR阻害剤等の第2の薬剤を、細胞に同様に添加することができる。10μLの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを、37℃および5% CO2で3時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を使用してIC50値を算出する。
主題方法による腫瘍成長の阻害(Inhibtion)は、次のマウス腫瘍モデルによって決定することができる。
主題方法によるAktの阻害は、次のアッセイによって決定することができる。L6筋芽細胞、B−ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄細胞、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞(Ph+)、およびマウス胚性線維芽細胞を含むが、それらに限定されない、Akt/mTOR経路の構成成分を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補充したDMEM等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
血液細胞中のPI3K/Akt/mTorシグナル伝達を、ホスフロー法(Methods Enzymol.2007;434:131−54)を使用して測定する。この方法の利点は、それが本来、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフローはまた、非常に定量的である。未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を開始させる。細胞を次いで固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。
p190 BCR−Ablレトロウイルスで新たに形質転換されたマウス骨髄細胞(本明細書でp190形質導入細胞と称される)を、M3630メチルセルロース培地中、種々の薬物組み合わせの存在下で、約30%血清中の組換えヒトIL−7と共に約7日間プレートする。形成されたコロニーの数を顕微鏡下での目視検査によって計数する。
メス受容マウスに、約4時間空けた2回の線量で、各々およそ5Gyにより、γ源からの致死的照射を行う。2回目の放射線量の約1時間後、マウスに約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+ヒトもしくはマウス細胞、またはp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射する。これらの細胞を、3〜5週齢の供与マウス由来の約5×106個の正常な骨髄細胞の放射線保護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器を分析のために採取する。白血病細胞注射の約10日後に開始して、パクリタキセル等の第1の薬剤での処置を毎週施与し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後およそ35日間、毎日継続する。10、11、および12日目のうちの1つ以上の日に開始して、mTOR阻害剤での処置を提供し、それを毎週反復する。例えば、幾つかのマウスは、10日目に第1の薬剤およびmTOR阻害剤の両方を受け、11および12日目に更なるmTOR阻害剤処置を伴い、この周期を17日目に開始して反復する。幾つかのマウスは、10日目に第1の薬剤のみ、そして11日目にmTOR阻害剤を受け、この周期を毎週反復する。幾つかのマウスは、相乗効果を決定するために、併用療法を受けるマウスに合致したスケジュールに従って、第1の薬剤またはmTOR阻害剤のみを受ける。阻害剤は、強制経口投与によって与える。
メス受容マウスに、γ線源からの致死的照射を行う。放射線量の約1時間後、マウスに初期継代p190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51−6)に記載されるような)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、3〜5週齢の供与マウス由来のおよそ5×106個の正常な骨髄細胞の放射線保護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器をフローサイトメトリーおよび/または磁気濃縮のために採取する。およそ10日目に処置を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後約35日後まで継続する。およそ10日目に開始して、パクリタキセル等の第1の薬剤での処置を毎週施与する。10、11、12、および13日目のうちの1つ以上の日に開始して、mTOR阻害剤での処置を提供し、それを毎週反復する。例えば、幾つかのマウスは、10日目に第1の薬剤およびmTOR阻害剤の両方を受け、11および12日目に更なるmTOR阻害剤単独処置を伴い、この周期を17日目に開始して反復する。幾つかのマウスは、10日目に第1の薬剤のみ、そして11、12、および13日目にmTOR阻害剤単独を受け、この周期を毎週反復する。幾つかのマウスは、10日目に第1の薬剤およびmTOR阻害剤の両方を受け、この周期を17日目に開始して毎週反復する。幾つかのマウスは、10日目に第1の薬剤のみ、続いて11日目にmTOR阻害剤単独を受け、この周期を17日目に開始して毎週反復する。幾つかのマウスは、相乗効果を決定するために、併用療法を受けるマウスに合致したスケジュールに従って、第1の薬剤またはmTOR阻害剤のみを受ける。mTOR阻害剤は、強制経口投与(p.o.)によって与える。パイロット実験では、治癒的ではないが、白血病発症を約1週間以下遅延させる化学療法剤の用量を特定し、対照を、ビヒクル処置するか、またはこのモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒的でないことが以前に示された第1の薬剤(例えば、約70mg/kg、1日2回のイマチニブ)で処置する。第1相については、eGFPを発現するp190細胞を使用し、検死分析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、およびリンパ節(LN)中の白血病細胞の割合の列挙に限定する。第2相では、ヒトCD4の尾なし型を発現するp190細胞を使用し、検死分析には、hCD4+細胞の脾臓からの磁気選別、続いて次の主要なシグナル伝達エンドポイントの免疫ブロット分析を含める:p Akt−T308およびS473、pS6およびp4EBP−1。免疫ブロット検出の対照として、選別した細胞を、溶解前に、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または不在下で、インキュベートする。任意に、「ホスフロー」を使用して、事前選別を行わずにhCD4開口型細胞中のp Akt−S473およびpS6−S235/236を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置マウスが35日時点で臨床的白血病を発症していない場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを生成し、当該技術分野で既知の方法に従って統計分析を行う。p190細胞からの結果を別個にならびに累積的に分析する。
次の細胞および動物モデルを使用して、主題方法が腫瘍細胞成長を阻害する際に有効であることを確立することができる。
対象となる細胞株(A549、U87、ZR−75−1、および786−O)をAmerican Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から得る。細胞を早期継代(例えば、継代3)において増殖させ、低温貯蔵で保存する。1つのアリコートを更なる増殖に使用して、1つのTGI研究に十分な細胞を得る(約継代9で)。
メスの胸腺欠損ヌードマウスは、Harlanによって供給される。マウスを4〜6週齢で受け取る。取扱い前に約1日〜2週間、全てのマウスを順応させる。マウスをマイクロアイソレーターケージに収容し、特定病原体除去条件下で維持する。マウスに照射されたマウスチャウ(mouse chow)を給餌し、自由に摂取可能なオートクレーブ処理水を提供する。
マウスに、0.01〜0.5mLの腫瘍細胞(およそ1.0×105〜1.0×108個の細胞/マウス)を右脇腹に皮下接種する。接種の5〜10日後、カリパスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍重量を、例えば、Study Director V.1.6.70(Study Log)等の動物研究管理ソフトウェアを使用して算出する。約120mgの腫瘍サイズを有するマウスを、Study Directorを使用して所望の群にペアマッチして割り当てる(1日目)。マウスをペアマッチしたときに体重を記録する。腫瘍体積および体重測定を週1〜4回行い、粗観察を少なくとも1日1回行う。1日目、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を、示されるように、実施例9に記載されるスケジュールに従う等で、強制経口投与または静脈内投与する。実験の最終日、最終投薬の1〜4時間後にマウスを殺処分し、それらの腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、2つの切片に切り分ける。腫瘍の3分の1をホルマリン中に固定し、パラフィンブロックで包埋し、腫瘍の残りの3分の2を急速凍結し、−80℃で保管する。
次の式を利用して平均腫瘍成長阻害(TGI)を算出する:
乳癌細胞(例えば、MDA−MB−361、T47D、SKOV−3)を含むが、それらに限定されないPI3Kαにおける1つ以上の突然変異を含む細胞、および前立腺癌細胞(例えば、PC3)を含むが、それらに限定されないPTENにおける1つ以上の突然変異を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補充したDMEM等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。細胞を次いで種々の濃度の試験化合物で約2時間処理し、その後細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解産物をSDS−PAGE、続いてウェスタンブロット分析に供して、pAKT(S473)、pAKT(T308)、pS6、およびp4E−BP1を含むが、それらに限定されない下流シグナル伝達マーカーを検出する。増殖の程度(および増殖阻害)はまた、細胞について、化合物B(表1の化合物1)等の本発明の化合物の種々の用量で測定することができる。β−アクチンをハウスキーピングタンパク質として使用して、適切な負荷を確認することができる。
次のアッセイを使用して、主題方法が血管新生を阻害する際に有効であることを確立することができる。血管新生能は、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)等内皮細胞株を使用して体外で測定することができる。キット指示書に従って、化合物の存在または不在下でアッセイを行う。手短に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、細胞を成長因子と共にマトリックス被覆表面に添加し、このうち幾つかの試料はまた阻害剤化合物も受容しており、細胞を37oCおよび5%CO2で、対照試料(化合物が添加されていない)が管構造を形成するのに十分に長く(一晩等)インキュベートし、細胞透過染料(例えば、カルセイン)を使用して細胞を染色し、細胞を可視化して、管形成の程度を特定する。阻害されていない対照細胞と比べた管形成のいずれの減少も、血管新生阻害を示す。試験される用量および対応する管形成阻害の程度に基づいて、管形成についてのIC50値を算出する。細胞生存能についてのIC50値は、生細胞を死滅細胞から識別する染色法(例えば、Invitrogenから市販されているImage−iT DEAD Green生存能染色等の、当該技術分野で既知の任意の数の方法を使用して測定することができる。
A498異種移植片を有するマウスを、下の表5に示されるように、6週間または6周期(各周期は7日間からなる)にわたって処置した。6周期目中、マウスを、投薬の2時間後に殺処分した。低酸素状態のタンパク質に結合するピモニダゾール塩酸塩を、腫瘍を採取する60分前に腹腔内注射した。腫瘍を、ビヒクル(群A、C、およびD)、化合物A(群B、C、およびE)、またはソラフェニブ(群D)のいずれかの投薬の2時間時点で収集した。腫瘍組織をホルマリン固定し、バラフィン包埋した。組織切片を、抗ピモニダゾール抗体で染色し、DAB(濃褐色)で可視化した。結果を図4A−Eに示す。ビヒクル処置腫瘍(対照)は、低酸素状態の領域を示す(図4A)。化合物A処置は、継続的であろうと断続的投薬に供されようと、腫瘍中における低酸素状態を有意に低減した(図4B、4C、および4E)。断続的な化合物A処置レジメンにおいて、腫瘍は、休薬相でピモニダゾール陽性となり、TGI研究における迅速な成長率と相関している(図4C、上および下)。ソラフェニブ治療は、壊死を引き起こし、壊死領域周囲の細胞は、ピモニダゾール陽性であるように見える(図4D、上)。ソラフェニブ休薬相では、ピモニダゾール染色強度が低減された(図4D、下)。化合物A/ソラフェニブの交互の投薬レジメンは、低酸素状態のレベルを有意に低減した(図4E、上および下)。
Claims (37)
- レジメンに従って対象において障害を治療する方法であって、
前記対象に、第1の薬剤、およびmTor阻害剤である第2の薬剤を投与することを含み、前記第1および第2の薬剤は、投薬スケジュールに従って、前記第1の薬剤および前記第2の薬剤が相互に12時間以内に投与されないように投与され、
前記投薬スケジュールに準拠して前記第1および第2の薬剤を投与することは、a)前記第1もしくは第2の薬剤の、前記第1および第2の薬剤が同時に投与される代替のレジメンと比較して低減された毒性レベル、またはb)前記第1もしくは第2の薬剤の、前記第1および第2の薬剤が同時に投与される代替のレジメンと比較して強化された有効性のいずれかによって明らかとなる、相乗効果をもたらし、
前記毒性レベルは、前記対象の体重の変化、前記対象の皮膚毒性グレードの減少、前記対象の疲労の減少、前記対象の発疹もしくは落屑の減少、前記対象の手足皮膚反応の減少、前記対象の脱毛の減少、前記対象の下痢の減少、前記対象の食欲不振の減少、前記対象の吐き気の減少、または前記対象の腹痛の減少によって測定され、
前記強化された有効性は、改善された臨床転帰によって測定される、方法。 - 前記毒性レベルは、前記対象の前記体重の減少によって測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療レジメン中に、前記対象は、体重を開始体重の±20%のレベルで維持することができる、請求項2に記載の方法。
- 前記毒性レベルは、前記対象の前記皮膚毒性グレードの減少によって測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の薬剤は、2、3、4、5、6、7、または8日間連続で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の薬剤は、2、3、4、5、6、7、または8日間連続で投与される、請求項1に記載の方法。
- レジメンに従って対象において新生物病態を治療する方法であって、
前記対象に、第1の薬剤、およびmTor阻害剤である第2の薬剤を投与することを含み、前記第1および第2の薬剤は、前記第1の薬剤の1、2、3、4、5、6、7、または8日間連続の投与、続いて前記第2の薬剤の少なくとも1日の投与を提供する少なくとも1周期を含む、投薬スケジュールに従って投与され、前記レジメンは、前記新生物病態を治療する際に相乗効果を生み出す、方法。 - 前記レジメンは、前記第1の薬剤の2、3、4、または5日間連続の投与、続いて前記第2の薬剤の2、3、4、または5日間連続の投与を提供する少なくとも1周期を含む、請求項1または7に記載の方法。
- 前記レジメンは、前記第1の薬剤の少なくとも1日間の投与、および前記第2の薬剤の少なくとも1日間の投与を提供する少なくとも2周期を含む、請求項1または7に記載の方法。
- 前記レジメンは、前記第1の薬剤の投与によって開始し、続いて前記第2の薬剤の投与が行われる少なくとも1周期を含む、請求項1または7に記載の方法。
- 前記レジメンは、前記第2の薬剤の投与によって開始し、続いて前記第1の薬剤の投与が行われる少なくとも1周期を含む、請求項1または7に記載の方法。
- 前記障害は、増殖性障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記増殖性障害は、新生物病態である、請求項12に記載の方法。
- 前記新生物病態は、NSCLC、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、肉腫、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、および子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項7または13に記載の方法。
- 前記新生物病態は、腎細胞癌である、請求項14に記載の方法。
- 前記第1の薬剤は、抗糖尿病剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害は、糖尿病である、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の薬剤は、抗炎症剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害は、炎症である、請求項18に記載の方法。
- 前記第1の薬剤は、抗新生物剤である、請求項1または7に記載の方法。
- 前記抗新生物剤は、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項20に記載の方法。
- 前記抗新生物剤は、抗増殖性抗体である、請求項20に記載の方法。
- 前記抗新生物剤は、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トセラニブ、またはバンデタニブである、請求項21に記載の方法。
- 前記第2の薬剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体もしくは類似体である、請求項1または7に記載の方法。
- 前記第2の薬剤は、mTorC1/mTorC2阻害剤である、請求項1または7に記載の方法。
- 前記第2の薬剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認するとき、mTORC1およびmTORC2の両方を、約100nM以下のIC50値で阻害する、請求項1または7に記載の方法。
- 前記第2の薬剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認するとき、mTORC1およびmTORC2の両方を、約10nM以下のIC50値で阻害する、請求項1または7に記載の方法。
- 前記第1または第2の薬剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、請求項1または7に記載の方法。
- 第1の薬剤および第2の薬剤の両方は、経口投与される、請求項1または7に記載の方法。
- 前記第2の薬剤は、式I、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、NまたはCであり、X3は、NまたはCであり、X4は、C−R9またはNであり、X5は、NまたはC−E1であり、X6は、CまたはNであり、X7は、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R1は、H、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘタリール、−L−C1−10アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3によって置換されており、
Lは、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
M1は、5、6、7、8、9、または10員環系であり、その環系は、R5で置換され、更に、1つ以上の−(W2)k−R2で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各kは、0または1であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、
−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール(例えば、C2−10アルキル−単環式アリール、C1−10アルキル−置換単環式アリール、またはC1−10アルキルビシクロアリール)、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル(例えば、単環式アリール−C2−10アルキル、置換単環式アリール−C1−10アルキル、またはビシクロアリール−−C1−10アルキル)、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘタリール、C1−4アルキル、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘタリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘタリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクルシル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘタリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、C1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル;アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C1−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニル、ヘタリール−C2−10アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている、請求項1または7に記載の方法。 - レジメンに従って対象において障害を治療する方法であって、
前記対象に、抗血管新生剤である第1の薬剤、および式:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第2の薬剤を投与することを含み、式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであるか、あるいはX1は、NHまたはCH−E1であり、X2は、Cであり、
R1は、水素、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1−10アルキルアリール、−L−C1−10アルキルヘテロアリール、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、−L−C2−10アルケニル、−L−C2−10アルキニル、−L−C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、−L−C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3置換基によって置換されており、
Lは、不在であるか、C=O、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり、
kは、0または1であり、
E1およびE2は独立して、−(W1)j−R4であり、
E1におけるjまたはE2におけるjは独立して、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリール、単環式アリール、またはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、そのC1−10アルキルは、置換されていないか、あるいは1個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35における、R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、あるいは1個以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており、
前記第1および第2の薬剤は、投薬スケジュールに従って、前記第1の薬剤および前記第2の薬剤が交互の様態で投与されるように投与され、
前記投薬スケジュールに準拠して前記第1および第2の薬剤を投与することは、前記第1および第2の薬剤の、前記第1および第2の薬剤が同時に投与される代替のレジメンと比較して低減された毒性レベルまたは強化された有効性によって明らかとなる、相乗効果をもたらす、方法。 - 前記第2の薬剤は、式:
を有し、式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであり、
R1は、−L−C1−10アルキル、−L−C3−8シクロアルキル、−L−C1−10アルキルヘテロシクリル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1個以上の独立したR3置換基によって置換されており、
R3は、水素、−OH、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、前記、アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分の各々は、置換されていないか、あるいは1個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されている、請求項31に記載の方法。 - X1およびX2は、Nである、請求項31に記載の方法。
- R1は、イソプロピルである、請求項32に記載の方法。
- 前記第1の薬剤は、ソラフェニブである、請求項31に記載の方法。
- 前記投薬スケジュールの周期は、前記第1の薬剤を連続して少なくとも2日間投与し、続いて前記第2の薬剤を少なくとも2日間投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記周期は、前記第1の薬剤を4日間投与し、続いて前記第2の薬剤を3日間投与することを含む、請求項36に記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019521992A (ja) * | 2016-06-16 | 2019-08-08 | 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズShanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Fgfr阻害活性を有する新規な化合物およびその製造と使用 |
JP2022523480A (ja) * | 2019-01-18 | 2022-04-25 | ミンフイ ファーマシューティカル (シャンハイ) リミテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての環状分子 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2793893A4 (en) * | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
CN104250250A (zh) * | 2013-06-25 | 2014-12-31 | 苏州科捷生物医药有限公司 | 4-芳香胺基嘧啶类化合物及其抗肿瘤用途 |
WO2015069217A1 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Baylor College Of Medicine | Src kinase inhibition as treatment for lympangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis |
WO2015073274A1 (en) * | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Wnt/beta-catenin inhibitor-eluting endovascular stent |
WO2016057931A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | The Research Foundation For The State University Of New York | Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration |
CA2965173A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Use of therapeutic agents |
ES2962439T3 (es) | 2014-12-30 | 2024-03-19 | Univ Iowa Res Found | Agente terapéutico que activa la función mTORC1 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington |
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AU2017221268B2 (en) * | 2016-02-15 | 2024-02-15 | Astrazeneca Ab | Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib |
US11103159B2 (en) * | 2016-03-04 | 2021-08-31 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Exhaled breath hypoxia biomarkers |
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GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
US11253594B2 (en) * | 2017-07-07 | 2022-02-22 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Drug combinations for protecting against neuronal cell death |
CN109298169B (zh) * | 2018-09-21 | 2022-04-15 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 抗奶牛子宫内膜炎药物的筛选方法、细胞模型及用途 |
JP7153925B2 (ja) | 2019-01-16 | 2022-10-17 | 日本ヴィクトリック株式会社 | 二重管継手構造 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010503696A (ja) * | 2006-09-13 | 2010-02-04 | ヌベロ, インコーポレイテッド | 癌を処置するための方法 |
WO2010051043A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Intellikine, Inc. | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2011022335A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0600618D0 (en) * | 2006-01-12 | 2006-02-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1880723A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-23 | Novartis AG | Combination of mTOR inhibitor and antifolate compound |
MX2011004585A (es) * | 2008-10-31 | 2011-06-01 | Novartis Ag | Combinacion de un inhibidor de fosfatidilinositol-3-cinasa (p13k) y un inhibidor de mtor. |
AU2010322105B2 (en) * | 2009-11-17 | 2014-05-08 | Novartis Ag | Combination |
CA2844742A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Intellikine, Llc | Kinase inhibitor polymorphs |
HUE040126T2 (hu) * | 2012-11-01 | 2019-02-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Rákok kezelése PI3 kináz izoform modulátorok alkalmazásával |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010503696A (ja) * | 2006-09-13 | 2010-02-04 | ヌベロ, インコーポレイテッド | 癌を処置するための方法 |
WO2010051043A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Intellikine, Inc. | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2011022335A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019521992A (ja) * | 2016-06-16 | 2019-08-08 | 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズShanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Fgfr阻害活性を有する新規な化合物およびその製造と使用 |
JP2022523480A (ja) * | 2019-01-18 | 2022-04-25 | ミンフイ ファーマシューティカル (シャンハイ) リミテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての環状分子 |
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