JP2014532042A - 高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄の調製及び組成物並びにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
「元素状アルファ硫黄」によって、式S8を有する斜方元素状硫黄が意味される。元素状アルファ硫黄は、S8(シクロオクタ硫黄分子)として存在するが、S7(シクロヘプタ硫黄分子)及びS6(シクロヘキサ硫黄分子)も含みうる。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の調製
一実施形態では高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄を含む組成物の2.7kgロットを調製するための下に概説する手順Iによって得られる。出発材料は表4に列挙され、好適な装置は表5に列挙される。
Na2S2O5 4.890kgを、高トルクスターラー(7〜8と表示)を装着した200L-主反応容器中に含まれる蒸留水20Lに一部ずつ活発な撹拌下で添加する。望ましくは、添加は3〜5分間かけて行われ、粉末に塊ができないようにしなければならない。NaHS.xH2O 7.090kgを、低トルクスターラーを装着した80L補助反応容器に含有される蒸留水15Lに溶解する。北里-ブフナーアセンブリを用いて減圧下でWhatman#1ろ紙3枚を通してNaHS溶液をろ過する。ろ液を19L容器に回収する。通常非常に少量の不純物だけがろ紙上に保持されることは記載されるべきである。
手順II
硫化水素ナトリウムの代わりに硫化ナトリウムを用い、酸の量を増加するなどの当業者に周知の法則により反応物の量を調整し、手順Iに詳述した工程に従う。
二亜硫酸ナトリウムの代わりに亜硫酸ナトリウムを用い、当業者に周知の法則により反応物の量を調整し、手順Iに詳述した工程に従う。
硫化水素ナトリウムの代わりに硫化ナトリウムを及び二亜硫酸ナトリウムの代わりに亜硫酸ナトリウムを用い、当業者に周知の法則により反応物の量を調整し、手順Iに詳述した工程に従う。
濃硫酸の代わりに濃塩酸を1モルあたり1モルの置き換えで用い、手順Iに詳述した工程に従う。
濃硫酸の代わりに濃塩酸を1モルあたり1モルの置き換えで用い、手順IIに詳述した工程に従う。
濃硫酸の代わりに濃塩酸を1モルあたり1モルの置き換えで用い、手順IIIに詳述した工程に従う。
濃硫酸の代わりに濃塩酸を1モルあたり1モルの置き換えで用い、手順IVに詳述した工程に従う。
ナトリウム塩の代わりにカリウム塩を用い、当業者に周知の法則により試薬の量を調整し、手順Iに詳述した工程に従う。
乾燥し、篩われた産生物の標準収量は、以下の特性を有する微細、無臭、綿毛状、淡黄色、微結晶性粉末2.7kgである:
・融解範囲:平均融解温度は、約117℃から約121℃±2〜3℃の間である(例えば融解は、118〜120℃、116〜119℃の間又は119〜120℃の間で生じる)。
・元素状アルファ硫黄含有量(w/w):90〜99.9%(例えば91%、92%、93.5%、94%、96%、97.1%、97.5%、98%、98.6%、98.9%又は99.5%)
・高極性構成要素(w/w):0.01〜10%(例えば0.02%、0.1%、0.25%、0.5%、0.8%、1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、5.5%、6%、7%、8%、9%、9.5%又は9.9%)
・25℃での水への溶解度:0%
・二硫化炭素への溶解度:87〜97%
・見掛け密度(タップ):約0.6g/ml
・粒子サイズ分布中央値:約26から約33マイクロメーターの間(例えば26.5、27、27.3、28、28.5、29、29.5、30、31.3、32、32.5又は32.9)
・ナトリウム含有量:約0.03%
・酸素含有量(差異による):約0.12%
手順Iに従って得られる組成物は、ゼロ価硫黄に富む微結晶からなり;その二硫化炭素への溶解度はアルファ-硫黄(斜方硫黄)のそれよりも低く、測定可能量のナトリウム及び酸素を含有する。組成物のX-線回折パターンはアルファ硫黄のものと一致する。
一態様では本発明の組成物のゼロ価硫黄含有量は、アルファ硫黄、チオ硫酸ナトリウム及びポリチオン酸ナトリウム中のゼロ価硫黄の百分率(w/w)を測定するための本明細書に記載の方法を用いて決定されうる。ゼロ価硫黄含有量を決定するための本明細書に記載の亜硫酸分解法は、式(ii)に示されるとおりポリチオン酸分子の亜硫酸分解がトリチオン酸塩で停止することに関しては補正せず、したがって各ポリチオン酸分子中に存在するゼロ価硫黄原子の1つは亜硫酸分解を逃れ、チオ硫酸(式(ii))に転換されない。しかし、本明細書に開示の組成物のナトリウム含有量が少ないことから、%ゼロ価硫黄の算出に取り込まれる誤差はそれに対応して小さい。亜硫酸分解の詳細な分析はKoh et al.,Anal.Sci.6:3〜14,1990に記載されている。
式(ii) -O3S-Sn-SO3 -+(n-1)SO3 2- →(n-1)S2O3 2-+-O3S-S-SO3 -
試薬溶液及び溶液の調製方法は、表6に示される。
式(iv):
%ゼロ価硫黄*=(VKIO3(mL)×NKIO3×32.07×100)/(1000×試料重量(g))
*亜硫酸分解の受けやすさ
状態及び障害
本明細書に記載の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、心血管疾患、過剰増殖疾患(例えば、癌)、炎症性疾患、糖尿病、脂質異常症、神経変性疾患、AIDS並びに酸化ストレス、酸化還元恒常性における不均衡及び/又は免疫機能障害に関連する他の病的状態を治療するために用いられうる。
本発明の組成物は、心血管疾患を治療するステップにおいても有用である。本明細書において用いられる心血管疾患は、これだけに限らないが、動脈硬化、冠動脈心疾患、虚血、内皮機能障害(特に血管弾性に影響を及ぼす機能障害)、再狭窄、血栓症、狭心症、高血圧、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺性心、不整脈、心内膜炎、炎症性心拡大、心筋炎、心筋梗塞、心臓弁膜症、発作及び脳血管性疾患、大動脈弁狭窄、うっ血性心不全並びに末梢動脈疾患を含む。一態様では本発明は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物を慢性治療のために投与する方法を含む。別の態様では本発明は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物を急性治療のために投与する方法も含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、炎症性疾患を治療するためにも用いられうる。炎症性疾患の例は、これだけに限らないが、尋常性ざ瘡、喘息、自己免疫疾患(例えば、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗合成酵素症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、多腺性自己免疫症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ぶどう膜炎、バーロー同心円性硬化症、ベーチェット病、ベルガー病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、補体成分2欠乏症、接触性皮膚炎、頭部動脈炎、CREST症候群、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性全身性皮膚硬化症、ドレスラー症候群、薬剤誘発性ループス、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、骨付着部関連関節炎(enthesitis-related arthritis)、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維異形性症、線維性肺胞症、胃炎、胃腸天疱瘡(gastrointestinal pemphigoid)、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ・ストーヴィン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患,特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA病、エリトマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、モルフェア、ムッハ・ハーベルマン病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、ラスムッセン脳炎、レイノー症状、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、スイート症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少症、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、白斑及びウェゲナー肉芽腫症)、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植片拒絶、血管炎、間質性膀胱炎並びに変形性関節症を含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、神経変性疾患を治療するためにも用いられうる。神経変性疾患は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性消失によって特徴付けられる任意の疾患である。神経変性疾患は、遺伝子変異(例えば、CAGヌクレオチドトリプレット変異)、タンパク質ミスフォールディング(例えば、アルファ-シヌクレインの凝集、過剰リン酸化タウタンパク質及びベータアミロイドの凝集)、タンパク質分解経路(例えば、ユビキチン-プロテアソーム経路及びオートファージ-リソソーム経路)の誤制御、膜損傷、ミトコンドリア機能障害、軸索輸送における欠損並びにプログラム細胞死経路(例えばアポトーシス、自己貪食及び細胞質性)の誤制御によって生じる場合がある。神経変性疾患の例は、これだけに限らないがアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、クロイツフェルトヤコブ病、原発性進行性失語、進行性核上性麻痺、脊髄小脳失調症3型、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症、プリオン障害、多系統萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、フリードライヒ失調症及びアミロイドーシスを含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、これだけに限らないが自閉症、統合失調症、双極性障害、脆弱X症候群、鎌形赤血球症、慢性疲労症候群、変形性関節症白内障、黄斑変性症、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、慢性肝炎、透析からの酸化ストレス、腎毒性、腎不全、潰瘍性大腸炎、細菌感染、HIV及びAIDSなどのウイルス感染、ヘルペス、耳感染症、上気道疾患、高血圧、脱毛及び抜け毛、運動能力に関連するオーバートレーニング症候群、湿疹、強皮症、アトピー性皮膚炎、多発性筋炎並びに疱疹状皮膚炎を含む酸化ストレスに関連する他の状態を治療するステップにおいて有用でありうる。
本発明の組成物は、糖尿病及びその合併症を治療するためにも有用でありうる。糖尿病は、身体が十分なインスリンを産生しないため又は細胞が産生されたインスリンに反応しないためのいずれかでヒトが高血糖を有する任意の代謝疾患であってよい。糖尿病の非限定的例は、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病、ステロイド糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病及び一遺伝子性糖尿病を含む。糖尿病に関連する合併症は、これだけに限らないが低血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、心血管疾患、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病に関連した足の問題(例えば糖尿病性足部潰瘍)及び糖尿病性網膜症を含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物を用いて治療されうる他の状態は、癌を含む。癌は制御されない細胞増殖、悪性腫瘍の形成及び身体の付近の部位への浸潤によって一般的に特徴付けられる。癌は、リンパ系又は血流を通じて身体のより遠位の部位にも伝播する場合もある。癌は、タバコの使用による遺伝子損傷、ある種の感染症、放射線、運動不足、肥満及び/又は環境汚染物質の結果である場合がある。癌は、遺伝性に疾患を生じる細胞内の既存の遺伝子欠陥の結果である場合もある。スクリーニングは、いかなる検知される症状も現れないうちに癌を検出するために用いられる場合があり、治療は癌を発症する高い危険がある者(例えば癌の家族歴を有する人々)に与えられる場合がある。癌のためのスクリーニング技術の例は、これだけに限らないが理学的検査、血液及び尿の検査、医用画像及び/又は遺伝子検査を含む。癌の非限定的例は、膀胱癌、乳癌、大腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓又は腎細胞癌、白血病、肺癌、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、消耗性疾患及び甲状腺癌を含む。
本発明のゼロ価硫黄に富む組成物は、再建及び移植の手順由来の虚血再灌流障害を治療するために有効であることが予測される。ゼロ価硫黄に富む組成物の微粒子の水分散剤は、虚血再灌流障害を予防/最少化するため及び手術処置の際にミトコンドリアを保護するために、形成的又は再建的手術からの組織のフラップ及び移植由来の実質臓器を治療するために用いられうる。本発明の組成物を用いて治療される例示的組織及び臓器は、活発な代謝及び増大したミトコンドリア機能を有し、短期間の虚血後に再還流障害を起こしやすく、これだけに限らないが;骨格筋、心臓、肝臓、大腸、小腸、脳、皮膚、肢(例えば腕、脚、足、手)を含む。
本発明は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物又は本明細書に記載の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の1つと第二治療薬(例えば抗血小板剤、β遮断薬、アンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断剤(ARB)、スタチン、フィブラート、ビグアナイド、血圧降下剤、サイトカイン、コレステロール降下剤、勃起機能障害剤、抗炎症剤、抗血栓症剤、抗癌剤、抗糖尿病剤及び/又は栄養補助食品)との組合せを含有する医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来法によって薬学的に許容される投与形態に製剤化される。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量のレベルは、患者に毒性となることなく具体的な患者、組成物及び投与様式について望ましい治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るために変更されうる。選択された投与量レベルは、使用される本発明の具体的な組成物の活性、投与の経路、投与時期、使用される具体的な薬物の吸収速度、治療期間、使用される具体的な組成物との組合せで用いられる他の薬物、物質及び/若しくは材料、年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態及び治療される患者の先行する治療歴並びに医学分野で周知の要因を含む種々の薬物動態要因に依存する。当技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定及び指示できる。例えば医師又は獣医師は、望ましい治療効果を達成するために必要であるよりも低いレベルで医薬組成物中に使用される本発明の物質の投与を開始でき、望ましい治療効果が達成されるまで投与量を徐々に増量できる。一般に本発明の組成物の好適な一日用量は、治療効果を生じるために有効な最低量である物質の量である。そのような有効量は、一般に上に記載の要因に依存する。好ましくは治療用組成物の有効一日用量は、1日を通じて適切な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6又はそれ以上のサブ用量として、場合により単位投与形態で投与されうる。
本発明は、日常摂取のため及び全身の健康状態を維持及び促進するための医療食品としての高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物にも関する。証拠は、平均体重の成人による本明細書に記載の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の約800mgの長期間の日常的摂取が、消化器及び呼吸器の感染症(例えばウイルス性及び細菌性)並びにアレルギー症状の発現の頻度及び重症度における著しい低下をもたらすことから、安全かつ健康に有益であることを示している。本発明の組成物の日常摂取は、癌、AIDS、神経変性状態、発作、糖尿病及びその合併症、心血管疾患に罹患する可能性の大きな減少並びにパラセタモール、副腎皮質ステロイド、NSAID及び抗レトロウイルス剤、毒素及び毒(例えばシアン化物、タリウム、メタノール)などの薬剤を含む生体異物によって生じる心血管系、脳血管性、胃、肝臓損傷からの保護の付与にも関連する。本発明の組成物の日常摂取は、毛髪及び爪の速い成長、頑丈な皮膚、プレバイオティクス様効果及び全身の健康感も生じうる。
本発明は、種々の毒及び薬剤過剰投与のための解毒剤としての高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物にも関する。本発明の組成物は、シアン化物中毒のための解毒剤として用いられうる。シアン化物中毒は、毒性シアン化物化合物(例えばシアン化水素ガス、シアン化カリウム及びシアン化ナトリウム)の吸入及び/又は摂取、毒性シアン化化合物を含有する駆除薬及び殺虫剤、タバコ煙、ビル火災からの煙の吸入、アーモンド、杏仁、キャッサバ、ユッカ,マニオク及びリンゴ種子を含む食品への持続的暴露から生じる場合がある。シアン化物中毒の症状は、これだけに限らないが、永久マヒ、神経病変、甲状腺機能低下症、流産、虚弱、軽度肝損傷及び軽度腎臓損傷を含む場合がある。
本発明の医薬組成物は、治療される状態に応じて組合せ療法で、すなわち他の薬物(例えば抗血小板剤、β遮断薬、ACE阻害剤若しくはARB、スタチン、フィブラート、ビグアナイド、血圧降下剤、サイトカイン、コレステロール降下剤、勃起機能障害剤、抗炎症剤、抗血栓症剤、抗癌剤、抗糖尿病剤及び/又は栄養補助食品)との組合せで投与されうる。
本発明の組成物は、心血管疾患のための二次予防剤として用いられる1つ以上の薬剤との組合せで投与されうる。予防剤の例は、これだけに限らないが、β遮断薬(例えば非選択的薬物(例えばアルプレノロール、カルテオロール、オクスプレノロール、ソタロール、チモロール)、例えばβ1-選択的薬物(例えば、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、メトプロロール)、例えばβ2-選択的薬物(例えばブタキサミン)、例えばβ3-選択的薬物(例えばSR 59230A))、スタチン(例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチン)、フィブラート(例えばベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブラート)、ビグアナイド(例えばメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン及びプログアニル)並びに/又はACE阻害剤(例えばスルフヒドリル含有剤(例えばカプトプリル、ゾフェノプリル)、例えばジカルボン酸含有剤(例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、イミダプリ)、例えばリン酸含有剤(例えばホシノプリル))を含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、勃起機能障害の治療のために1つ以上の薬剤との組み合わせで投与されうる。勃起機能障害の治療のための薬剤の例は、これだけに限らないが、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アルプロスタジル、アバナフィル及びヨヒンビンを含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、1つ以上の抗神経変性剤との組合せで投与されうる。抗神経変性剤の例は、これだけに限らないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン)、抗グルタミン酸剤(例えばアマンタジン、GABA-作動性、バルプロ酸)、レセルピン、テトラベナジン、定型/非定型神経遮断剤、三環系抗うつ剤、SSRI、カルバマゼピン、バクロフェン、チザニジン並びにラモトリギンを含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、1つ以上の抗炎症剤との組合せで投与されうる。抗炎症剤の例は、これだけに限らないが、ステロイド(例えばグルココルチコイド、例えば副腎皮質ステロイド)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)(例えばアスピリン、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド及びリコフェロン(licofelone))、免疫選択的抗炎症性誘導体(ImSAID)(例えばフェニルアラニン-グルタミン-グリシン(FEG)及びそのD-異性体形態(feG))並びに/又はハーブ(例えばハルバゴフィツム属(Harpagophytum)、ヒソップ、ショウガ、ウコン、アルニカ・モンタナ(Arnica montana)及びヤナギ樹皮)を含む。
本発明の組成物は、全身の健康状態を促進及び/又は維持するために1つ以上の栄養補助食品との組合せで投与されうる。栄養補助食品の例は、これだけに限らないが、ビタミン(例えば、ビタミンA、ビタミンB1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE及びビタミンK)、ミネラル(例えばカリウム、塩素、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、亜鉛、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、セレン及びモリブデン)、ハーブ又は植物(例えばセイヨウオトギリソウ(St.John's-wort)、キャバ(kava)、シラジット(Shilajit)及び漢方薬)、アミノ酸(例えばグリシン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、トリプトファン及びフェニルアラニン)並びに上記の濃縮物、構成成分、抽出物及び/又は任意の組合せを含む。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物は、1つ以上の抗癌剤との組合せで製剤化又は投与されうる。抗癌剤の例は、これだけに限らないが、化学療法剤(例えば亜ヒ酸、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、メルファラン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ及びラディシコール)、免疫調節性剤(例えばメトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンA、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質(例えばタクロリムス)、メチルプレドニゾロン、副腎皮質ステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、T細胞受容体調節物質及びサイトカイン受容体調節物質)、抗血管新生剤(例えばベバシズマブ、スラミン及びエトラチオモリブデート(etrathiomolybdate))、有糸分裂阻害剤(例えばパクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、アバジタキセル(abazitaxel)、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル(tesetaxel)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン及びビンデシン)、ヌクレオチド類似物(例えばゲムシタビン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、ペントスタチン、テガフール及びチオグアニン)、DNA挿入剤(例えばドキソルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びプリカマイシン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばイリノテカン、アクラルビシン、アムルビシン、ベロテカン、カンプトテシン、ダウノルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、バルルビシン及びゾルビシン)、葉酸代謝拮抗剤(例えばペメトレキセド、アミノプテリン、メトトレキサート、プララトレキサート及びラルチトレキセド)、抗癌成分(例えばジクロロ酢酸ナトリウム及び3-ブロモピルビン酸)及び他の標的化剤(例えば、癌に関与する特定の酵素若しくはタンパク質を標的化する薬物又は特定の臓器又は癌種を標的化する薬物)並びにこれら
の組合せを含む。
本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物及びその使用は、次の非限定的例の手段によりここに例示される。これらの実施例は、単に例示的目的で明記され、多数の他の変更が用いられうる。
心不全患者由来ヒト血液試料
血清試料は、University of Louisvilleのcardiac tissue and blood biorepositoryから得た。全ての手順は、the Institutional Review Board of the University of Louisvilleによって承認された。試料はインフォームドコンセント後にLV補助装置留置を受けている進行性心不全を有する患者から調達した。対照患者由来の追加の血清試料は、商業的販売者(Innovative Research)から得た。
CSE欠損(KO)マウス(C57/Sv129バックグラウンド)及び心限定(αMHC)CSE Tg マウス(C57BL/6Jバックグラウンド)をLevy et al.,The New England Journal of Medicine.322:1561〜1566,1990;Heineke et al.,Nature reviews. Molecular Cell Biology.7:589〜600,2006に記載のとおり開発した。オスC57BL/6Jマウス8〜10週齢をThe Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)から購入した。全ての実験プロトコールはthe Institute for Animal Care and Use Committee at Emory University School of Medicineによって承認され、National Institutes of Healthによって発行されたthe Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(NIH Publication No.86〜23,1996改訂)並びに連邦及び州の規制に適合した。
圧負荷を作製するために、TAC手順を10〜14週齢マウスに実施した。マウスをケタミン(100mg/kg)及びキシラジン(8mg/kg)で麻酔し、深部体温は正常範囲(36〜37℃)に維持した。次いでマウスに経口挿管し、手術手順の際に呼吸を維持するためにげっ歯類人工呼吸器に置いた。大動脈弓が見えるようにするために第二肋間筋を切開した。大動脈弓の同定及び切開後に、7〜0シルク縫合糸を腕頭動脈と左頸動脈との間で大動脈弓に巻き、27G鈍針と共に結紮した。結紮後直ちに針を除去した。胸部を外科的に閉じ、マウスを深部体温を正常範囲内に維持するために手術用加温パッドと共に100%酸素の回復チャンバーに入れた。実験プロトコールの最後(すなわち、TAC手術の6又は12週間後)にマウスを安楽死させ、心臓、肺及び血液試料を回収した。
ゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002、約99%のゼロ価硫黄を含有、119から120℃の間で融解)を餌中でマウスに、C57BL/6Jマウスには20mg/kg/日又はCSE KOマウスには40mg/kg/日の投与量を達成する様にTAC手順の1週間前に投与し、TACの12週間後まで継続した。加えて、SG-1002餌を与えたC57BL/6Jマウス数匹はTACの1週間又は3週間後に対照餌にした。
TAC手順の2日前に、ベースライン経胸壁心エコー図を100% O2を補充したイソフルフラン(0.25から0.50%)での麻酔下でVevo 2100(Visualsonics)の30-MHzプローブを用いて実施した。TAC手順後、心エコーを同様のやり方で12週まで実施した。心臓の構造及び機能を決定するために脳室内中隔拡張末期径(IVSd)、LV拡張末期径(LVEDD)、LV収縮末期径(LVESD)及びLV駆出率(LVEF)をM-mode画像から分析した。
硫化水素及びスルファン硫黄レベルを当技術分野において公知の方法により心臓及び血液中で測定した。心臓組織に関してH2Sの量はnmol/mg湿重量として報告する。血液に関してH2Sの量はμmで報告する。
ウエスタンブロット分析をLi et al.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.51:169〜187,2011に記載のとおり実施した。等量のタンパク質をポリアクリルアミド-SDSゲルのレーンに添加した。ゲルを電気泳動し、タンパク質のPVDF膜への転写が続いた。次いで膜をブロックし、1次抗体で4℃、一晩探索した。次に免疫ブロットを2次抗体(抗ウサギ、抗ニワトリ又は抗マウス、細胞シグナル伝達)で、室温で1時間処理した。次いで免疫ブロットを、シグナルを可視化するためにECL+Plus chemiluminescence reagent kit(GE Healthcare)で探索し、X-ray film(Denville Scientific)への暴露が続いた。デジタルコピーを作製するためにフィルムを走査し、相対強度を算出するために濃度測定分析をNational Institutes of HealthからのImageJ software(version 1.40g)でRodbard functionを用いて実施した。膜を最初にリン酸化部位特異的抗体でインキュベートした。次いで膜を条片化し、全特異的抗体でインキュベートした。結果をリン酸化タンパク質発現の総タンパク質に対する比として表す。全ての実験は3回ずつ実施した。各膜について各バンドの相対強度を最も弱いバンドの値(最小強度)に標準化した。各試料について1つの値を得るために個々の試料それぞれについての値を平均した。次いで各群についての値を平均し、続いて対照群(シャム)の平均に標準化した。
心臓組織の亜硝酸塩(NO2 -)及び硝酸塩(NO3 -)分析をイオンクロマトグラフィー(ENO20 Analyzer、Eicom)によってLi et al.,Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol.51:169〜187,2011に既に記載のとおり決定した。
VEGF(VEGF ELISA kit、R&D Systems)及び脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)(BNP EIA kit、Phoenix Pharmaceuticals、Inc.)の血清レベルをTAC 6及び/又は12週間後にELISAによって決定した。
心筋ミトコンドリアを単離し、ミトコンドリア呼吸容量を当技術分野において公知の方法を用いて評価した。マウスを頸椎脱臼によって安楽死させ、心臓を直ちに切除し、氷冷単離緩衝液(300mMショ糖、20mM Tris、2mM EGTA、1mM ATP、5mM MgCl2及び1%無脂質BSA)中に置いた。心臓を細かく刻み、Tissue Tearor(Biospec Products、Bartlesville、OK)で低から中程度の速度で約10秒間均質化した。破砕物を3分間、2,500rpmで遠心分離した。上清を回収し、5分間、9,000rpmで遠心分離した。上清を除去し、沈殿を単離緩衝液に再懸濁し、5分間、10,000rpmで遠心分離し、さらに2回繰り返した。最終沈殿を100μL単離緩衝液に懸濁した。タンパク質濃度をLowry protein assay kit(Bio-Rad Laboratories、Hercules、CA)によって決定した。単離されたミトコンドリア(500μg/mL)のO2消費をClark-type oxygen electrode (Hansatech Instruments、Amesbury、MA)を用いてモニターした。ミトコンドリアを呼吸緩衝液(100mM KCl、25mMショ糖、5mM KH2PO4、1mM MgCl2、1mM EGTA、10mM HEPES、10mMグルタミン酸及び2.5mMリンゴ酸)中でインキュベートし、呼吸容量を状態3(すなわちADP-依存性)及び状態4(すなわち、ADP-非依存性)の呼吸を測定することによって評価した。呼吸調節率(RCR)を、状態3及び状態4の呼吸率の比として算出した。
血漿及び心臓中の8-イソプロスタンの濃度を製造者の説明書に従って8-isoprostane EIA kit(CaymanChemicals、Michigan)によって決定した。
組織学的分析のために、心臓を表示の時期に回収し、10%緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋した。各群からの一連の5μm心臓切片をマッソンのトリクローム及びピクロシリウス赤(線維症を検出するため)で染色した。次いでスライドのデジタル画像を捕捉し、ImageJを用いて分析した。各心臓について本発明者らは、心室中央部(midventricle)から採取した複数の切片を分析し、次いでこれらの数字を各動物についての単一の%線維症/LV測定値を得るために平均した。
The Ethics Committee of the Universidad Autonoma de Nuevo Leon University Hospital(Monterrey、Mexico)によって登録番号でBR09-001評価及び承認された前向き、無作為、二重盲検試験を実行した。研究は、2009年7月から2010年9月にReproductive Biology Clinic of the University Hospitalに通院し、妊娠を望み、組み入れ基準に適合する患者を含んだ。年齢20から45歳で、特発性乏精子−精子無力症の診断を受け、研究への参加を希望した患者をインフォームドコンセントへの署名後に含んだ。乏精子−精子無力症の診断は、3週間の間隔をあけて異なる日での2回の精液の分析を実施するステップによって至った。診断を行うためには精液分析の結果が、the World Health Organization LaboratoryManual for the Examination of human Semen and Semen-Cervical Mucus Interaction,4th ed.New York: Cambridge University Press,1999に詳述のとおりA型精子運動性25%未満又はA+B型精子運動性50%未満を報告する必要がある。A型運動性は急速な前進を含み;B型運動性は中程度の前進を含み;C型移動性は低速又はぎこちない前進を含み;及びD型移動性は不動を含む。精子減少症は、the World Health Organizationの基準により1ミリリットル当たり精子2000万未満の濃度として定義された。乏精子−精子無力症は、同じ患者における精子減少症及び精子無力症の存在として定義された。各精子分析では、形態を手作業でクルーガー厳密判定基準(Kruger strict criteria)を用いて評価した。
硫化物レベルは患者及びマウスにおいて心不全後に低下する
以前の研究は、外因性及び内因性に由来する両方のH2Sは強力な細胞保護効果を急性心筋I/R及び虚血に誘発された心不全のモデルで示すことを示唆する。しかし、圧付加誘発心不全における内因性H2Sの役割は、完全には解明されていない。本研究では、TAC後の心不全の重症度へのCSE-誘導H2Sの役割に関する多数の新規発見が同定され、それにより経口H2S療法がTAC誘発心不全を減弱する機構への重要な知見が提供される。
TAC後にCSE欠損は心臓機能障害を悪化させる。
CSEの心筋過剰発現は、TAC後の心肥大を予防することなく心機能障害を減弱する
CSE過剰発現がCBS発現を変化させることなく心臓におけるH2S産生を増加させることを示した。本研究では、CS-CSE Tgマウスにおける心臓CBS発現に変化は観察されなかったが、CS-CSE Tgマウスは、WTマウスと比較して3-MST発現が少なかった(図11)。心筋細胞に特異的なCSEの過剰発現がTAC後に心肥大及び/又は機能障害を減弱するかどうかをCS-CSE Tgマウスを用いて検討した。CS-CSE Tgマウスは、WT対照と比較した場合に脛骨長に対する心臓及び肺重量の比(mg/cm)によって評価されるとおり、有意に少ない心拡大及び肺水腫を示した(図3A〜3B)。さらに心エコー分析は、WTマウスと比較した場合にCS-CSE TgマウスがIVSd厚において差異を示さなかった一方で、TAC後6週間から12週間で少ない心拡大及び機能障害を示したことを明らかにした(図3C〜3F)。再び、2つの群の間で死亡率における差異は観察されなかった(図10B)。
外因性H2Sの投与がTAC後に心拡大を予防し、LV機能を保存し及び線維症を低下させる
次に、圧付加誘発心肥大及び機能障害への経口H2S療法の投与の効果(図4A〜4H)を野生型C57BL/6Jマウスにおいて検討した。これらの実験について本発明者らは、餌中でSG-1002(20mg/kg/日)を投与した。初期研究は、SG-1002治療が血液中(図1E〜1F;p<0.05対TAC+ビヒクル)の及び心臓中(図1G〜1H;p<0.05対TAC+ビヒクル)の遊離H2Sを部分的に回復させ、スルファン硫黄レベルを顕著に回復させることを見出した。TAC後12週間での肉眼形態分析は、ビヒクルマウス由来の心臓がSG-1002処置マウスと比較してより多い程度に肥大していたことを明らかにした(図4A)。これは、ビヒクル及びSG-1002処置マウスの両方の心臓がTAC後6及び12週間でシャムマウスと比較して有意に増加していた(図4B;p<0.001)ことを見出した心臓重量/脛骨長比によって確認された。しかしSG-1002処置マウスは、ビヒクルマウスと比較して有意に低い増加(図4B;p<0.001)を示した。加えて、SG-1002処置マウスは、両方の時点でビヒクルマウスと比較した場合に顕著に少ない肺水腫を示した(図4C)。さらにTAC後の心不全重症度の指標としての循環BNPレベルを評価した。BNPレベルは、シャムマウスと比較して6及び12週間でビヒクルマウスにおいて有意に増加していたが(p<0.01)、SG-1002治療はTAC後にBNPレベルを有意に(p<0.01対TAC+ビヒクル)阻害した(図4D)。心エコー分析(図4F)は、SG-1002治療がTAC後にIVSd厚さにおける増加を変化させないが(図4E)、しかしTAC後6週間から12週間で心拡大(図4F〜4G;p<0.01対TAC+ビヒクル)及び心臓収縮機能障害(図4H;p<0.001対TAC+ビヒクル)を予防したことを明らかにした。TAC後12週間でのマッソンのトリクローム及びピクロシリウス赤染色切片の組織学的分析は、TAC+ビヒクルマウス由来の心臓における広範囲な領域の筋肉間及び血管周囲の線維症を明らかにした(図5A〜5C;p<0.01対シャム)。線維症はTAC+SG-1002心臓から採取した切片において明らかであったが、TAC+ビヒクル心臓と比較した場合では有意に少なかった(マッソンのトリクロームについてp<0.001及びピクロシリウス赤についてp<0.01)。最終的にSG-1002処置マウスは、ビヒクルマウスと比較して良好だが統計的有意にではなく改善された生存率(80%対61%、p=0.23)を示した(図10C)。
SG-1002の使用中止は心拡大及び機能障害の発症をもたらす
次いで餌でのSG-1002の使用中止がTAC後の心拡大及び機能障害の発症にどのような影響を与えるかを決定するための実験を実行した。これらの実験のためにSG-1002を1週間餌中で投与し、次いでマウスの異なる群をTACに6週間供し、(1)マウスはTAC後6週間餌中でSG-1002を摂取した、(2)マウスはTAC後1週間餌中でSG-1002を摂取し、次いで通常の餌を5週間摂取した;(3)マウスはTAC後3週間餌中でSG-1002を摂取し、次いで通常の餌を3週間摂取した。心エコー分析は、マウスの3つ全ての群がIVSd厚の同程度の増加及び同様のLVEDD径をTAC後1週間から6週間に示したことを明らかにした(図12A〜12B)。TACの1週間後のSG-1002の使用中止がより多いLVESDの増加及び駆出率のより大きな減少を非使用中止群と比較してTAC 6週間で生じた(図12C〜12D;p<0.01対SG-1002)。TAC 3週間でのSG-1002の使用中止は、非使用中止群と比較してこれらのパラメーターの両方において有意ではない増加をTAC 6週間で生じた。これらのデータは、圧負荷の発症後のSG-1002の早期の使用中止が心拡大及び機能障害の発症を予防しないことを示し、追跡期間全体を通じて餌が維持された場合にSG-1002の利益が達成されることを示唆している。
H2S療法はTAC後にVEGF-Akt-eNOS-一酸化窒素シグナル伝達を増強する
セリン/スレオニンキナーゼAktは、心臓の成長、心筋血管新生及び心筋細胞の生存を制御する、SG-1002治療を活性化Aktリン酸化がTAC後に心臓において活性化されるかどうかを理解するために検討した。TAC後6週間での心臓におけるAktリン酸化状態についての代表的ウエスタンブロットを図6Aに示す。SG-1002治療は、心臓における総Akt発現を変化させなかった(図6B)が、スレオニン残基308(Akt-PThr308)(p<0.001)及びセリン残基473(Akt-PSer473)でのリン酸化Aktの発現をビヒクルマウスと比較した場合に有意に増加させた(図6e;p<0.001)。次にSG-1002治療をVEGF(強力な血管新生及び細胞保護サイトカイン)が心筋において上方制御されたかどうかを決定するために検討した。TAC後6週間でSG-1002処置マウスは、心臓において有意に多いVEGFタンパク質発現レベルを示した(図6D;p<0.01対シャム及びp<0.05対TAC+ビヒクル)が、全身循環においては示さなかった(図13A)。
H2S療法はTAC後にミトコンドリアの呼吸機能障害及び酸化ストレスを減弱する
ミトコンドリアのエネルギー不全は、心肥大から生じる心不全における主要な病態機構の1つであると考えられている。したがってTACの6週間後にマウス心臓から得られた単離されたミトコンドリアの呼吸機能を調査した。状態3呼吸速度(図7A;p<0.01)及びRCR(図7B;p<0.001)における有意な減少がシャムマウスと比較してTAC+ビヒクルマウスにおいて観察された。しかしSG-1002治療は、TAC+ビヒクルマウスと比較した場合にミトコンドリア呼吸機能を保存した(状態3についてp<0.05及びRCRについてp<0.01)。状態4呼吸ではいずれの研究群においても差異は観察されなかった(図7A)。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002、約99%のゼロ価硫黄を含有する)での治療が不妊男性において精子濃度及び精子運動性を増加させる
2009年7月から2010年9月の間に合計で男性435名(その内125名(28.73%)は乏精子−精子無力症を有する)をthe University Center for Reproductive Medicineで評価した。研究への参加に同意した患者72名を採用し;その内18名を種々の理由により除外した(5名は治療前の2回目精液分析で精子減少症と精子無力症との組合せを示さず、8名は慢性変性疾患を有し、3名は喫煙常習者であり、2名は研究の2カ月前に抗酸化物質を摂取していた)。患者54名を、治療を開始する研究に含めた。3名は脱落した(1名は「奇妙な」臭いの汗が不安と述べ、1名は硬ゼラチンカプセル(SG-1002各400mgを含有する(1日あたりカプセル5個))摂取の最初の3日間に悪心及び膨満感を述べ、1名は1日あたりに摂取するカプセルの数が多すぎると述べた)。75日間の治療の最後に患者が来診した際に、4名は電話による求めにもかかわらず出席しなかった。
骨肉腫を有する患者の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での治療
異なる形態の骨肉腫を有すると診断された患者について2つの治験を実行した。第一研究では患者は11歳であった。ベースライン状態は、病的骨折及び重大な腫瘍関連腫脹及び隣接関節機能の喪失を有する左大腿遠位の骨芽球性骨肉腫として特徴付けられた。患者の理学的検査は、軟部組織腫瘤の存在及び原発腫瘍の部位の発赤が顕著であった。肺転移の証拠は記録されなかった。患者は、シスプラチン、ドキソルビシン、イホスファミド及びエトポシドでの化学療法を明らかな臨床反応を有さずに4周期受けた。化学療法は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物での治療の前に中止した。治療レジメンは、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の硬ゼラチンカプセル1日あたり9個(SG-1002各400mgを含有する)の12週間の投与から構成された。第二週の終わりまでに患者は気分が良くなり、疼痛が弱まり、炎症も減少し始めた。X線は、腫瘍周囲の肢軟部組織の低減を示した。第四週の終わりに四肢の炎症は劇的に低下し、ほとんど消失した。疼痛はなく、X線画像は皮質骨の成長の徴候を示した。第八週の終わりに炎症は完全に消失した。患者の気分は良好であった。疼痛はなく、X線画像はより大きな接着骨を示した。第十二週の終わりにX線画像は、より大きな接着骨を明らかに示した。骨は、元の病的骨折の産物、角形成を伴って強化された。
水頭症に関連する状態を有する患者の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での治療
3種の治験を水頭症の徴候を示す患者で実行した。最初の治験では患者は3歳であった。患者のベースライン状態は、水頭症の非特異的な徴候によって特徴付けられた。MRIは後頭蓋窩に腫瘤を示した。手術が計画され、不完全な切除が実施された。病理学結果は、軟髄膜播種を有するテント下非定型奇形/ラブドイド腫瘍を示した。その時点で患者はわずかな反応を伴って種々の周期の化学療法で治療された。化学療法は中止され、患者は緩和ケアを受けた。高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の硬ゼラチンカプセル1日あたり6個(SG-1002各400mgを含有する)の投与からなる治療レジメンを12週間の期間で開始した。第二週の終わりに患者は改善の徴候を見せ始めた。眠気が改善され、第八週の終わりまでに患者は頭痛、嘔吐又は易刺激性の臨床的証拠を伴わずに完全に意識があった。患者は第十二週の終わりに重大な神経学的な回復を有し、患者は立って数歩歩くことができた。腫瘍の放射線学的証拠は消失し、患者は介助なしで歩くことができ、次の数週間で通常どおり食べることができた。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での上衣腫を有する患者の治療
治験をテント上上衣腫の診断を有する6歳の患者に実行した。患者は水頭症、嘔吐、頭痛、傾眠及びうっ血乳頭を伴う増大した頭蓋内圧の徴候を伴って悪い臨床状態を示した。MRIは、視床領域で脳に隣接して浸潤している局所的浸潤腫瘍を示した。病理学調査スライドは、上衣腫の診断と一致した。その時点で患者は、不完全な手術及びさまざまな周期の化学療法で治療された。放射線治療は受け入れられず、両親は患者にさらなる治療を与えないことを決定した。患者は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の硬ゼラチンカプセル1日あたり6個(SG-1002各400mgを含有する)の投与の12週間の治療レジメンを開始した。第三週までに患者は改善を見せた。眠気が徐々に改善され、第十二週の終わりまでに患者は頭痛、嘔吐及び易刺激性における大きな減少を伴って相当に改善された。残留腫瘍の放射線学的証拠は減少し、臨床状態は顕著に改善された。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での大頭症を有する患者の治療
大頭症及び易刺激性を有する傾眠交代性の証拠を有する18カ月の患者を高度に生物学的に利用可能な硫黄に富む組成物で治療した。治療前のMRIは、水頭症及び後頭蓋窩に局在した腫瘍腫瘤を示した。手術が計画され、CSFシャントが設置され、部分的切除が実施された。病理学結果は、上衣腫と一致した。患者の頭蓋内圧の徴候は、シャントにより改善され、患者の不全片麻痺はほとんど消散した。さらなる治療は両親によって受け入れられなかった。4カ月後MRIは、腫瘍サイズが増大したことを示し、患者は頭痛、傾眠及び進行性不全片麻痺を再び訴え始めた。治療レジメンは、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の硬ゼラチンカプセル1日あたり6個(SG-1002各400mgを含有する)の12週間の投与から構成された。第三週までに患者はわずかに改善を見せた。頭痛及び眠気は改善されたが消失しなかった。第十二週の終わりまでに患者は気分が良くなり、時折頭痛を有したが、嘔吐は有さず、不全片麻痺は進行しなかった。14週間後に残留腫瘍の放射線学的証拠は、最後の研究と比較して大きさにおける増加を示さなかった。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での不全片麻痺を有する患者の治療
3歳時に最初に不全片麻痺の進行性の徴候を示した5歳の患者を本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の硬ゼラチンカプセル1日あたり6個(SG-1002各400mgを含有する)の12週間の投与で治療した。患者のベースライン状態は、早朝嘔吐、頭痛及び傾眠を伴う増大した頭蓋内圧の非特異的徴候から構成された。MRIは、出血及び石灰化の徴候を有するテント上腫瘍腫脹を示した。手術が計画され、CSFシャントが設置され、部分的な切除が実施された。病理学結果は、未分化上衣腫と一致した。患者の頭蓋内圧の徴候は、シャントにより改善され、患者の不全片麻痺はほとんど消散した。患者は化学療法を開始し、徴候及び症状はほぼ完全な消散を有して12周期を受けた。MRIは肉眼での腫瘍の証拠を有さない改善を示した。4カ月後MRIは局所的腫瘍浸潤を示し、患者は頭痛、傾眠及び進行性不全片麻痺を訴え始めた。さらなる治療は両親によって受け入れられなかった。高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の投与で、患者は第三週までにわずかな改善を示した。頭痛及び眠気は改善した。第十二週の終わりまでに患者は気分が良くなり、嘔吐を有さず、不全片麻痺は進行しなかった。14週間後に残留腫瘍の放射線学的証拠は、最後の研究と比較して大きさにおける増加を示さなかった。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での髄芽腫を有する患者の治療
治験を再発性髄芽腫及びCSFシャントを通じた患者の原発腫瘍の骨盤内転移を有する14歳の患者に実行した。患者は、最初に腹部痛、四肢の腫脹及び尿症状並びに頭痛、早朝悪心及び失調を示した。患者は、中程度の結果を有して化学療法を開始した。高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の治療を硬ゼラチンカプセル1日あたり9個(SG-1002各400mgを含有する)の投与によって12週間について開始した。患者は第三週までに改善を示した。腹囲が減少し、尿症状は消失した。頭痛及び失調は改善したが消失しなかった。第十二週の終わりまでに患者は気分が良くなり、腹腔/骨盤腫瘍は顕著に減少した。頭痛及び失調は大きく改善した。後頭蓋窩の髄芽腫再発の放射線学的証拠は、以前の研究と比較して大きさにおいて増大していなかった。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での扁平上皮癌を有する患者の治療
治験を手術、化学療法及び放射線治療で治療した肛門管の再発性扁平上皮癌による直腸出血及び疼痛を有する57歳の患者に実行した。患者の状態は、最後の放射線治療の3カ月後に再発し、患者はさらなる治療を拒否した。患者に本発明の高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物を硬ゼラチンカプセル1日当たり9個(SG-1002各400mgを含有する)の治療レジメンで処方した。治療レジメン開始の4又は5日後に患者は疼痛の改善を示した。第三週までに疼痛は去り、直腸出血は鎮静した。患者は、高度に生物学的に利用可能な硫黄に富む組成物の治療レジメンと共に救援化学療法プログラムを再開することを決めた。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での白血病を有する患者の治療
治験を前駆-B-calla(+)急性リンパ性白血病を有すると診断された13歳の患者に実行した。患者は初めての寛解にあり、BFM85プロトコールに従った薬物療法を受けていた。6カ月の治療後、患者は、硫化水素前駆体カプセルを摂り始め、気分がさらに良くなったと述べ、良好な許容を有して運動できた。患者は週末にランニング、ハイキングをし、学校に定期的に出席した。患者の治療レジメンは1日当たり6個の硬ゼラチンカプセル(SG-1002各400mgを含有する)の投与から構成された。患者は、硫化水素前駆体の摂取の前後でどのように感じたかを比較できた。患者の身体的及び知的能力が改善した。現在患者は、クロスカントリーを歩き、5〜10kmマラソンを走るなどの強い運動も許容できる。患者の気分も改善された。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での心不全と診断された患者の治療
46歳時に、中程度の活動又は運動後に息切れの増大及び胸部痛を有して心不全と診断された47歳の患者について治験を実行した。症状の2カ月間の無視の後に患者は心臓発作を経験した。患者は既に冠動脈形成術を経験していた。患者は喫煙していなかったが、糖尿病の家族歴及び高いコレステロールレベルを有した。患者の駆出率は40%未満であった。患者は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の1日当たり6個(SG-1002各400mgを含有する)の硬ゼラチンカプセルの治療レジメンを開始した。治療レジメンは4カ月間継続した。第二週の終わりまでに患者は気分が良くなり始め、血糖レベルは(患者は12時間ごとのグリベンクラミドの使用を継続していたが)正常化した。第三週までに息切れは改善された。第八週まで糖レベルは安定し、グリベンクラミドの使用は1日あたり1錠剤まで影響なく低減された。運動時の息切れは胸部痛と同様に低下した。4カ月の終わりに心室駆出率研究は、40%を超え、患者は気分が良くなり、より運動に耐えることができた。
高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物(SG-1002)での2型糖尿病を有する患者の治療
2型糖尿病を有する44歳肥満男性患者について治験を実行した。患者は30歳時から2型糖尿病の診断を有した。その時から患者は、通常の糖管理と共にグリベンクラミドを摂取し続けている。41歳時に患者は、日常的な咳、息切れ及び起座呼吸に気づき始めた。患者は42歳時に心臓発作を有し、その後の患者の駆出率は40%未満であった。患者は、高度に生物学的に利用可能なゼロ価硫黄に富む組成物の1日当たり6個(SG-1002各400mgを含有する)の硬ゼラチンカプセルでの治療レジメンを開始した。治療レジメンは3カ月間継続した。第三週までに患者は気分が良くなり始め、血糖レベルは(患者はグリベンクラミドの使用を継続していたが)正常化した。第七週の終わりまでに空気不足は改善され始めた。三カ月目の終わりには患者はグリベンクラミドを朝に摂取するだけで患者の糖血症は事実上正常であった。
本発明はその具体的な実施形態に関連して記載されているが、さらなる変更が可能であり、本出願が一般に本発明の原理に従う本発明の任意の改変、使用又は適合を本発明が関係する技術分野内で公知である又は慣行の範囲内であり、本明細書に記載の本質的特性に適用されうる本開示からのそのような発展を含んで網羅することを意図することは理解される。
[1]
90〜99.9%(w/w)の元素状アルファ硫黄及び0.01〜10%(w/w)の高極性構成要素を含み、場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤も含む組成物。
[2]
前記組成物が約99%(w/w)のゼロ価硫黄及び約1%(w/w)の高極性構成要素を含み、前記高極性構成要素が硫酸ナトリウム、ポリチオン酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムから選択される、[1]に記載の組成物。
[3]
前記高極性構成要素が、ポリチオン酸ナトリウム、ポリチオン酸カリウム、ポリチオン酸アンモニウム、ポリチオン酸カルシウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸アンモニウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウム、亜硫酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム及びラウリン酸アンモニウムからなる群から選択される、[1]に記載の組成物。
[4]
元素状アルファ硫黄及び1つ以上の高極性構成要素を、元素状アルファ硫黄を約10から約150部に対して高極性構成要素を1部の比(w/w)で含む、腸内、局所又は非経口投与用の組成物。
[5]
前記組成物が腸内投与のために製剤化され、前記元素状アルファ硫黄及び前記高極性構成要素が400mgの量で共に存在する、[4]に記載の組成物。
[6]
前記組成物がカプセルである、[5]に記載の組成物。
[7]
前記組成物が局所投与用に製剤化され、前記組成物が1〜20%のゼロ価硫黄含有量を有する、[2]に記載の組成物。
[8]
前記組成物がクリームである、[7]に記載の組成物。
[9]
前記クリームが(i)5〜20%のゼロ価硫黄含有量及び(ii)ポリエチレングリコール又は石油ゼリーを含む、[8]に記載の組成物。
[10]
前記クリームが5〜15%のゼロ価硫黄含有量を有する、[9]に記載の組成物。
[11]
第三の薬物をさらに含む、[4]に記載の組成物。
[12]
前記第三の薬物が心血管疾患剤、抗炎症剤、抗神経変性剤又は抗癌剤/抗増殖剤である、[11]に記載の組成物。
[13]
前記元素状アルファ硫黄、前記高極性構成要素及び前記第三の薬物が酸化ストレスに関連する状態を治療するための有効量で存在する、[11]に記載の組成物。
[14]
前記第三の薬物が栄養補助食品である、[11]に記載の組成物。
[15]
前記元素状アルファ硫黄、前記高極性構成要素及び前記第三の薬物が全身の健康状態を促進又は維持するための有効量で存在する、[11]に記載の組成物。
[16]
(a) - 2(マイナス2)酸化状態にある硫黄を含む第一無機化合物を提供するステップ、
(b)前記第一無機化合物を + 4(プラス4)酸化状態にある硫黄を含む第二化合物及び場合により酸と反応させるステップであって、前記反応が[1]に記載の組成物を産生するステップ、
を含む、[1]に記載の組成物の調製方法。
[17]
前記第一無機化合物が硫化水素ナトリウム又は硫化ナトリウムである、[16]に記載の方法。
[18]
前記第二無機化合物は、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム又は亜硫酸ナトリウムである、[16]に記載の方法。
[19]
前記酸が濃硫酸である、[16]に記載の方法。
Claims (19)
- 90〜99.9%(w/w)の元素状アルファ硫黄及び0.01〜10%(w/w)の高極性構成要素を含み、場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤も含む組成物。
- 前記組成物が約99%(w/w)のゼロ価硫黄及び約1%(w/w)の高極性構成要素を含み、前記高極性構成要素が硫酸ナトリウム、ポリチオン酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記高極性構成要素が、ポリチオン酸ナトリウム、ポリチオン酸カリウム、ポリチオン酸アンモニウム、ポリチオン酸カルシウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸アンモニウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウム、亜硫酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム及びラウリン酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 元素状アルファ硫黄及び1つ以上の高極性構成要素を、元素状アルファ硫黄を約10から約150部に対して高極性構成要素を1部の比(w/w)で含む、腸内、局所又は非経口投与用の組成物。
- 前記組成物が腸内投与のために製剤化され、前記元素状アルファ硫黄及び前記高極性構成要素が400mgの量で共に存在する、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物がカプセルである、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が局所投与用に製剤化され、前記組成物が1〜20%のゼロ価硫黄含有量を有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物がクリームである、請求項7に記載の組成物。
- 前記クリームが(i)5〜20%のゼロ価硫黄含有量及び(ii)ポリエチレングリコール又は石油ゼリーを含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記クリームが5〜15%のゼロ価硫黄含有量を有する、請求項9に記載の組成物。
- 第三の薬物をさらに含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記第三の薬物が心血管疾患剤、抗炎症剤、抗神経変性剤又は抗癌剤/抗増殖剤である、請求項11に記載の組成物。
- 前記元素状アルファ硫黄、前記高極性構成要素及び前記第三の薬物が酸化ストレスに関連する状態を治療するための有効量で存在する、請求項11に記載の組成物。
- 前記第三の薬物が栄養補助食品である、請求項11に記載の組成物。
- 前記元素状アルファ硫黄、前記高極性構成要素及び前記第三の薬物が全身の健康状態を促進又は維持するための有効量で存在する、請求項11に記載の組成物。
- (a)-2(マイナス2)酸化状態にある硫黄を含む第一無機化合物を提供するステップ、
(b)前記第一無機化合物を+4(プラス4)酸化状態にある硫黄を含む第二化合物及び場合により酸と反応させるステップであって、前記反応が請求項1に記載の組成物を産生するステップ、
を含む、請求項1に記載の組成物の調製方法。 - 前記第一無機化合物が硫化水素ナトリウム又は硫化ナトリウムである、請求項16に記載の方法。
- 前記第二無機化合物が二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム又は亜硫酸ナトリウムである、請求項16に記載の方法。
- 前記酸が濃硫酸である、請求項16に記載の方法。
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