JP2014518843A - 発作および虚血療法としてのドデカフルオロペンタンエマルション - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により認められた政府援助HL082481によりなされた。政府はこの発明に対して特定の権利を有する。
(a)梗塞体積を低減する方法
1つの実施形態において、本発明は、虚血性事象によりもたらされる虚血を経験している対象の組織において、梗塞体積を低減する方法を包含する。本方法は、酸素輸送物質を含む組成物の有効量を対象に投与することを含み、ここで梗塞体積は虚血性事象を解決することなく低減される。好ましい実施形態において、酸素輸送物質は、ペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物である。
本明細書で使用されるとき、用語「虚血」は、一般に血管の要因に起因する血液供給の制限、その結果としての不適切な酸素化に起因する組織の損傷または機能不全を意味することができる。虚血は、「虚血性事象」により引き起こされることがある。一般的に言えば、「虚血性事象」は、閉塞血管、低血圧症、または低酸素症により引き起こされることがある。虚血性事象の非限定例には、鎌状赤血球貧血およびモヤモヤ病のような疾患、または腸軸捻転もしくはヘルニアのような閉塞血管もしくは出血、腫瘍、心室性頻拍のような動脈の機械的圧迫、心臓発作および先天性心臓欠損によりもたらされる超低血圧、心肺停止、出血、一酸化中毒、外傷もしくはアテローム性動脈硬化症もしくは血管炎による動脈の損傷、もしくはコカイン血管収縮のような動脈の血管収縮、心臓手術もしくは他の外科的介入、冠動脈および頸動脈介入などの医原性虚血症状、羊水塞栓症、一過性凝塊、もしくは気泡(気体性塞栓)のような塞栓症(循環中の異物)、炎症および低灌流の症状、アクロバットおよび軍事飛行のような、血流を制限し、血流を体の四肢に押しやる誘起重力、凍傷もしくは不適切な冷圧療法のような局在性超低温、止血帯の使用、低酸素症、低血糖症(正常なグルコースレベルよりも低い)、動脈塞栓、血栓、もしくは動脈硬化性プラーク、および発作のような動脈および他の閉塞をもたらしうる循環系における異常が含まれる。これらの症例の大部分において、疾患または異常は、体の部位への血液供給の停止を引き起こしうる血餅の形成もしくは血餅の形成の危険性の増加、または出血により虚血を引き起こしうる。幾つかの実施形態において、虚血は発作に起因しうる。
幾つかの実施形態において、本発明は、組織中の梗塞体積を低減する方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明の方法は、脳出血の発生率を増加することなく組織における梗塞体積の低減を提供する。本明細書で使用されるとき、用語「梗塞」は、上記のセクションI(a)iに記載されている虚血により引き起こされる組織の損傷または死滅によって引き起こされる病変を意味することができる。梗塞体積を測定する方法は、当該技術において知られている。例えば、梗塞体積は、生存または死亡細胞染色を使用して組織または臓器を染色し、続いて組織または臓器の近接した区分の梗塞領域を測定することにより、組織または臓器において死後測定することができる。あるいは、梗塞体積は、X線、コンピューター断層撮影法、磁気共鳴画像化、または他のインビボ画像化技術を使用して、生きている対象において測定することができる。梗塞体積は、体積単位で表すことができる、またはそれが存在する組織または臓器の率として表すことができる。
本発明の別の実施形態は、虚血性組織損傷の危険性のある対象において、組織酸素化を改善する方法を包含する。本方法は、対象に虚血性組織損傷の高い危険性をもたらす医学的手法の前に、酸素輸送物質を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む。好ましい実施態様において、酸素輸送物質は、ペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物である。虚血性組織損傷の危険性をもたらしうる医学的手法の非限定例は、上記のセクションI(a)iに詳述されている。
本発明の更に別の実施形態は、出血性発作を治療する方法を包含する。本方法は、酸素輸送物質を含む組成物の有効量を、出血性発作の治療の必要な対象に投与することを含む。好ましい実施形態において、酸素輸送物質は、ペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物である。
本開示の方法は、酸素輸送物質を対象に投与することを含む。酸素輸送物質を必要とする対象の非限定例は、齧歯類、ヒト、家畜動物、愛玩動物、実験動物、または動物園の動物でありうる。1つの実施形態において、酸素輸送物質を必要とする対象は実験動物でありうる。実験動物の非限定例には、ウサギ、マウス、モルモット、ハムスター、またはラットが含まれる。別の実施形態において、酸素輸送物質を必要とする対象は、齧歯類、例えば、マウス、ラット、モルモットなどでありうる。なお別の実施形態において、酸素輸送物質を必要とする対象は家畜動物でありうる。適切な家畜動物の非限定例には、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ラマ、およびアルパカが含まれうる。別の実施形態において、酸素輸送物質を必要とする対象は愛玩動物でありうる。愛玩動物の非限定例には、イヌ、ネコ、ウサギ、およびトリなどのペットが含まれうる。更になお別の実施形態において、酸素輸送物質を必要とする対象は動物園の動物でありうる。本明細書で使用されるとき、「動物園の動物」は、動物園において見出されうる動物を意味する。そのような動物には、非ヒト霊長類、大型のネコ科、オオカミ、およびクマが含まれうる。例示的な実施形態において、酸素輸送物質を必要とする対象はヒトでありうる。
幾つかの実施形態において、本発明は、閉塞血管により引き起こされる虚血を経験している対象の組織における梗塞体積を低減する方法であって、本方法は、有効量のドデカフルオロペンタンエマルションを対象に投与することを含み、ドデカフルオロペンタンエマルションは、梗塞体積が閉塞を解決することなく低減されるように、組織の酸素化を改善する。
本開示の方法は、酸素輸送物質を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態において、酸素輸送物質は、血液、血液製剤、または合成的に生成された酸素輸送物質でありうる。好ましい実施形態において、酸素輸送物質は、合成的に生成された酸素輸送物質でありうる。合成的に生成された酸素輸送物質は、当該技術において知られており、ヘモグロビンに基づいた酸素運搬体およびペルフルオロ化合物が含まれうる。幾つかの実施形態において、合成的に生成された酸素輸送物質は、ヘモグロビンに基づいた酸素運搬体でありうる。ヘモグロビンに基づいた酸素運搬体の非限定例は、ヘモグロビン、重合ヘモグロビン、複合ヘモグロビン、架橋ヘモグロビン、リン脂質被包ヘモグロビン、組み換えヘモグロビン、スーパーオキシドジムスターゼおよびカタラーゼとの複合型のヘモグロビンに基づいた酸素運搬体、ならびにヘモグロビン誘導体でありうる。好ましい実施形態において、合成的に生成された酸素輸送物質は、ペルフルオロ化合物(PFC)でありうる。PFCは、酸素に溶解する液体ペルフルオロ化合物でありうる。酸素に溶解し、酸素輸送物質として使用することができる液体PFCの非限定例には、ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロオクチルジブロミド、ブロモフルオロカーボン、ペルフルオロエーテル、Fluosol DA(商標)、F−44E、1,2−ビスペルフルオロブチル−エチレン、F−4−メチルオクタヒドロキノリジジン、9〜12個の炭素のペルフルオロアミン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロインダン、ペルフルオロトリメチルビシクロ[3,3,1]オナン、ペルフルオロメチルアダマント、およびペルフルオロジメチルアダマンタンが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「エマルション」は、1つの不混和性液体が別の液体に液滴の形態で分散されているコロイド分散体を意味し、この直径は、一般におよそ100nmを超え、典型的には、分散および連続相の屈折率が適合されていない限り、光学的に不透明である。一般に、本発明のエマルションは、分散PFC液滴および両親媒性材料を連続相に含む。
開示されている酸素輸送物質を、静脈注射、動脈内、筋肉内、腹腔内、心室内、硬膜外、頭蓋内注射および注入技術を介するような非経口投与により対象に投与することができる。1つの実施形態において、酸素輸送物質を、動脈内注射により対象に投与することができる。別の実施形態において、酸素輸送物質を、筋肉内注射により対象に投与することができる。更に別の実施形態において、酸素輸送物質を、腹腔内注射を介して対象に投与することができる。別の実施形態において、酸素輸送物質を、心室内注射により対象に投与することができる。なお別の実施形態において、酸素輸送物質を、頭蓋内注射により対象に投与することができる。別の実施形態において、酸素輸送物質を、硬膜外注射により対象に投与することができる。好ましい実施形態において、酸素輸送物質を、静脈内で対象に投与することができる。
本発明の酸素輸送物質を、虚血の他の治療または組織の酸素化を増加しうる治療と組み合わせて投与することができる。虚血の治療または組織の酸素化を増加しうる治療の非限定例には、酸素吸入、血液、血栓溶解薬、または抗凝血薬の投与、および組織の温度の低減が含まれうる。
幾つかの態様において、本開示は、ドデカフルオロペンタンエマルションおよび血栓溶解薬を含む組み合わせを提供する。ドデカフルオロペンタンエマルションおよび血栓溶解薬は、上記のセクション(I)に記載されたとおりである。幾つかの実施形態において、組み合わせは、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アンチストレプターゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される血栓溶解薬を含む。好ましい実施形態において、組み合わせは、ドデカフルオロペンタンエマルションおよびtPAを含む。一般的に言えば、有効量のtPAは、当該技術において慣用的に知られている方法を使用して決定することができる。
特定の臨床および野外の状況(例えば、出血性ショック)における呼吸ガスの交換を増加させうる、静脈内注射を開発する必要がある[1,2]。体が、細胞に健康的な代謝プロセスを維持するために一定の酸素供給、ならびに効率的な二酸化炭素の除去機構を必要とすることは、良く知られている。加えて、効率的な酸素および二酸化炭素交換の利益の程度は、低酸素事象(虚血性再灌流)の後にこの交換プロセスが回復する時間によって左右されうる[3,4]。腫瘍放射線感作[5]、減圧病における組織内窒素の排除[6]、一酸化炭素中毒の治療[7]、および細胞損傷を引き起こす様々な低酸素状態の治療を含む、これらの必要性を都合良く補足することができる生成物の潜在的な適用が広がっている。発作は、神経損傷をもたらしうる重大で広汎性の状態である。そのような損傷は、局所脳細胞が酸素と二酸化炭素を交換する機会を部分的に低減させることが知られている。アスピリンのような現在承認されている発作の治療は、血栓形成のプロセスを制限するように設計されているが、組織の生存力を回復するように設計されていない。組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)のような作用物質は、現在、後で投与された場合に頭蓋内出血の発生率を増加することに起因して、発作の発症後の4.5時間の範囲でのみ利用可能である[8,9]。作用物質を使用して、組織生存力の時間範囲を伸ばすことができ、それによって、血栓溶解または再疎通のいずれかの救命治療パラダイムを現在の制限を超えて使用できるのであれば、興味深く、非常に有益である。ドデカフルオロペンタン(DDFP)(ペルフルオロペンタンとしても知られている)の2%w/vのサブマイクロエマルションが開発され、ヒトに対して安全であることが示されている[10]。このエマルションは、呼吸ガス輸送を実施すること、および組織生存力のみならず重篤な貧血ラットに正常な生理的プロセスを維持することも、Lundgrenら[11]によって証明された。更に、Kochら[5]は、嫌気性腫瘍細胞の酸素化を促進することによって、製剤がこれらの細胞を好気性にし、それによりこれらを放射線に対して脆弱にすることを示している。本明細書に詳述されるインビトロ実験は、この2%w/vのDDFPエマルション(DDFPe)がどのように機能して組織内酸素灌流の維持を助けうるかを示す、物理的特徴およびガス輸送機構を示唆する。データは、製剤が発作または心臓発作の際にどのようにして細胞保護剤として有用でありうるかについての洞察も、提供することができる。比較的少ない用量で投与されるとき、これらのサブミクロンの大きさの粒子(赤血球よりも5〜10×小さい)は、血球が灌流できないときに血管閉塞を超えて灌流し、重要な酸素を提供することができることがある。
生成物の調製
2%w/vのPFC(DDFP、PFD、およびPFOB)エマルションの3つの別々のバッチを、Lundgrenらにより以前に記載されたとおりに調製した[6]。加えて、ブランク製剤を、3つのエマルションと同じ方法であるが、PFCなしで調製した。具体的には、各1リットルのバッチでは、3グラムのPEG−Telomer Bおよび20グラムのPFC(ブランクを除いて)を、Avestin Emulsiflex−C5ホモジナイザーに取り付けた特別仕様半密閉ステンレススチール収容系を使用して、33%のスクロース溶液と共に均質化した。それぞれのホモジネートを、14,000psiでチャンバーに6回通して加工し、次に5mLのバイアルに充填する直前に、最終滅菌濾過した。バイアルに栓を付け、圧着し、次に室温で保存した。
粒子分粒。3つのバイアルをそれぞれの処方バッチから無作為に選択した。バイアルを5秒間渦動し、液体製剤の10μLのアリコートをシリンジで取り出し、2mLのリン酸緩衝生理食塩水希釈物(既知の粘度)を含有する3mLのコルベットに注入し、氷浴で冷やした。コルベットに覆いを付け、穏やかに3回逆さまにした。次に、試料の温度を測定し、各試料を、決定された温度および粘度設定でMalvern Zetasizer HS100を使用して分析した。Malvernによりエラーメッセージが提示されない限り、9個の選択されたバイアルからそれぞれ1回試料採取し、提示される場合では、試料採取を通過試験が達成されるまで繰り返した。DDFPeの粒径のみが6か月間にわたってモニターされた。
酸素輸送。図1に示されている、製剤による酸素取り込みを測定するインビトロ設定は、Lundgrenら[11]から採用した。撹拌バーを備えた300mLのビーカーに、250mLの脱イオン水を充填し、温度制御水浴にいれた。水浴を撹拌ホットプレートの上に置いた。携帯型酸素メーターのプローブをビーカーの中に沈め、溶解酸素の読み取り値を安定させた。安定化が達成されると、水面を最初にStyro−foam(登録商標)ディスクで覆い、次にParafilm(登録商標)で密閉してヘッドスペースを除去し、大気との更なるガス交換を防止した。針およびシリンジを使用して、5mLの製剤を、パラフィルムを通して250mL容量の水の中に注入した(1:50、v:v)。注入孔を毎回接着テープで再密閉した。溶解酸素読み取り値を、各注入の1時間後に、特別設計コミュニケーションポートデータロガーソフトウエア[28]を使用してコンピューターにより30秒の間隔で記録した。この手法をDDFPe、PFDe、PFOBe、およびブランク製剤において、20℃および37℃の両方の温度で三重に実施した。
粒子分粒。初期平均粒子直径は、DDFPe、PFDe、およびPFOBeでは、それぞれ215±56nm、103±8nm、および155±6nmであると決定された。図3は、DDFPe粒子の大きさが、400nm未満の直径に室温(23℃±2℃)で6か月間安定したままであることを示す。中空菱形が試料の2%未満の粒子を表し、これらの双峰分布は、最初の2か月間だけ観察されたことに留意すること。
2%w/vのDDFPエマルションを調製し、酸素吸収能力について、等しいエマルション濃度のPFDおよびPFOBと試験した。最終DDFPeは5.5のpHを有し、乳白色の外観があり、初期の粒径は215±56nmである。2%DDFPeは、PFDまたはPFOBの2%w/vのエマルションより7倍多くの酸素を運搬することが見出された。これらの差は、p=0.001の信頼度で有意であると決定された。このように、生理学的温度で膨張するDDFPの能力は、高い装填量の酸素を送達するのにPFDおよびPFOBよりも顕著な利点をもたらすと思われる。恐らくこのことが、酸素送達が意図されるPFDおよびPFOBによる製剤が慣用的に40%〜60%の濃度で調製される理由である。DDFPは、はるかに少ない用量のPFCを投与して所望の結果を達成できる点において、PFDおよびPFOBよりも強い利点をもたらすことが明らかである。PFCが肺を通って体から出ることが明確に実証されているので、このことは患者ばかりでなく環境にとっても侵襲性が少ない。本明細書のデータは、DDFPが生理学的温度で液体からガスへの膨張によって、他のPFCよりも増強された酸素送達を提供できるはずであるという点において、BurkardおよびVan Liew[21]、ならびにLundgrenら[6,11]の論点を支持する。ラットでのLundgrenら[11]により得られたインビボの結果を加えたこれらのインビトロ研究は、少ない用量のDDFPエマルションが、急性低酸素事象の際に組織の保存を管理するにも有用でありうることを示すと思われる。更に、結果は、心血管発作または発作の低酸素症状の際の、神経保護を支持するための追加的な使用を示すことができる。
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血液損失、虚血、または低酸素症を伴う多くの多様な状況は、罹患および死亡を引き起こす臓器および組織の損傷をもたらしている。これらの状況には、一般的な外科的および介入的な手法、ならびに外傷および自然疾患状態が含まれる。これらの症状は、一般的に、心筋梗塞として、体中および四肢に広範囲に分布される低酸素性または虚血性症候群として、ならびに虚血性発作としても現れる。加えて、手術および血管造影法を含む臨床手法は、微小塞栓を生じる可能性があり、無症候性もしくは無症性脳虚血、または急性発作をもたらす(1)。神経保護化合物、高圧酸素、ヘモグロビンに基づいた代用血液、他の手法、および液体ペルフルオロカーボン(PFC)に基づいた酸素運搬体は、有望であることを示したが、これらの状況を補うことにおおむね失敗している(2−7)。迅速な血管再生および酸素化血流の回復が、現時点では依然として臨床発作療法の主な焦点のままである。
動物に対する全ての手順は、研究機関の動物管理および使用委員会により承認された。ニュージーランド白ウサギ(合計n=95)をこの研究に使用した。外科的および血管造影的手法は、以前に記載されている(13,14)。簡潔には、ウサギを30mg/kgのケタミン(Ketaset;Fort Dodge,Fort Dodge,Iowa)および3mg/kgのキシラジン(AnaSed;Lloyd Laboratories,Shenandoah,Iowa)の筋肉内注射により鎮静させ、イソフルラン(Novaplus;Hospira,Lake Forest,Illinois)で麻酔をかけた。大腿動脈を外科的に露出させ、改変した65cmの傾斜先端3−Fカテーテル(Slip−Cath;Cook,Bloomington,Indiana)を、標準的な血管造影技術を介して進めて、ICAを選択した。
血管造影手法を経験した95匹のウサギのうち、11匹には、ICAの重篤な血管痙攣がもたらされ、84匹のウサギは、MCAおよび/またはACAの永久閉塞を有する塞栓形成を成功裏に有した。これらのうちの20匹は、後大脳または上小脳動脈の閉塞も有し、研究から排除され、分析には64匹が残った。全てのウサギは、手法および治療の全体にわたって酸素化および心臓機能の正常な生理学的状態を成功裏に維持した。
急性発作に使用される神経保護剤の探求は、長年にわたって最優先のことであった。代用血液の並行探求には、代用ヘモグロビンおよび液体形態のPFCが含まれている。低酸素症および虚血症にこれらの代用物を使用する多数の研究は、副作用および重篤な合併症に遭遇し、研究された全ての作用物質を、成功したヒト療法につなげることに失敗している。幾つかの酸素フリーラジカルスカベンジャーおよび他の新規技術は、小型動物の発作モデル、通常はマウスまたはラットにおいて極めて有望であることを示していた。依然として、ヒトの発作の療法につながるものはない(4)。ここで、塞栓溶解の可能性がない塞栓性発作モデルにおける新規酸素輸送手法が試験された。この発作のウサギモデルは、組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)発作療法の開発の成功に使用されたモデル(16)と類似している。このモデルは、ラットおよびマウスよりも高価であるが、規模における有利さが重要であり、他の成功もヒトの結果につながっていることに留意しなければならない。これには、Stroke Acute Ischemic NXY−059 Trialにおける酸化防止剤NXY−059の失敗の予測も含まれた(17,18)。
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ニュージーランド白ウサギ(n=40)を使用した。動物に対する手順は、上記の実施例2に記載されたとおりであった。簡潔には、ウサギを30mg/kgのケタミンおよび3mg/kgのキシラジンの筋肉内注射により鎮静させ、イソフルランで麻酔をかけた。大腿動脈を露出させ、改変した65cmの傾斜先端3Fカテーテルを使用して、ICAを選択した。ICAに流入させた直径が700〜900μmの3つの塞栓性球体(Embosphere Microspheres;Biosphere Medical Inc.)による塞栓形成は、通常は中大脳動脈(MCA)および前大脳動脈(ACA)である幾つかの分岐を閉塞させた。均一の欠陥をもたらすため、他の閉塞を有するウサギを排除した。
40匹のウサギのうち、通常、痙攣により6匹で血管造影法に失敗し、34匹は、血管造影法、およびMCAまたはACAを梗塞させる塞栓形成に成功し、梗塞を示した(図9)。6匹は、後大脳または上小脳動脈の閉塞も有し、研究から排除され、分析には28匹が残った。梗塞体積の中央率は、DDFPeで治療した全てのウサギ(0.30%)が、対照(3.20%)と比較して減少した(P=0.0054)。全ての個別の群の中央値は、対照より低かった(2=0.20%、p=0.033;3=0.35%、p=0.071;4=0.30%、p=0.039)(図10)。
外科的手法、DDFPeによる血管造影治療、梗塞および梗塞体積の測定は、上記の実施例2に記載されたとおりであった。ウサギを無作為に6群に割り当てた:1)対照、治療なし;2)直後のDDFPe;3)30分のDDFPe;4)1時間のDDFPe;5)2時間のDDFPe;および6)3時間のDDFPe。
外科的手法、DDFPeによる血管造影治療、梗塞および梗塞体積の測定は、上記の実施例2に記載されたとおりであった。ウサギを無作為に8群に割り当てた:1)対照、治療なし;2)対照、塞栓形成の7時間前にDDFPeで前処置;3)直後のDDFPe;4)30分のDDFPe;5)1時間のDDFPe;6)2時間のDDFPe;7)3時間のDDFPe;および8)6時間のDDFPe。
外科的手法、DDFPeによる血管造影治療、梗塞および梗塞体積の測定は、上記の実施例2に記載されたとおりであった。ウサギを無作為に3群に割り当てた:1)対照、治療なし(7匹のウサギ);2)塞栓形成の0〜30分後のDDFPeでの超急性治療;および3)塞栓形成の1〜3時間後のDDFPeでの急性治療。
別の実験において、7時間での効能の用量範囲の永久球体閉塞モデルを実施した。閉塞モデルおよびDDFPeの投与は、上記の実施例に記載されたとおりである。結果は、DDFPeが上記の実施例に記載されたものより低い用量で効果的であったことを示し、0.3ml/kgおよび0.1ml/kgの両方で肯定的であった(それぞれ、P=<0.01)。
この実施例において、組み合わせ研究は、老化凝塊を使用して、塞栓形成の1時間後に0.6ml/kgの静脈内DDFPeの投与により、続いて1時間の標準的静脈内tPA療法により実施した。第2用量の静脈内DDFPeを90分で与えた。これらの動物は24時間生存した。対照(n=13)は、平均梗塞体積の3.04%を示し、一方、DDFPe動物(n=6)は、0.43%であった。これらの結果は、DDFPe(約5時間の適用範囲で2つの用量に制限)およびtPA療法の組み合わせは、閉塞凝塊が溶解し、過剰な出血が灌流を伴って生じないとき、改善を生じることを示す。
24時間にわたる合計で15用量の90分毎での0.1ml/kgの静脈内DDFPe用量を、永久球体閉塞モデルに使用した。DDFPe用量は塞栓形成の1時間後に開始した。実験は6匹の動物を使用して繰り返した。平均梗塞体積(閉塞した脳の部分)は、対照の2.87%と比較して0.55%であった(p=0.01)。全ての動物は24時間生存した。したがって、神経保護は血管再生なしで24時間維持されうる。加えて、これらの実験は、この用量のDDFPeがウサギにおいて耐性されうることを示す。
Claims (96)
- 虚血性事象によりもたらされる虚血を経験している対象の組織において梗塞体積を低減する方法であって、前記方法が、前記対象にペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物の有効量を投与することを含み、前記ペルフルオロカーボンが、約100℃未満の沸点を有し、前記梗塞体積が、虚血性事象を解決することなく低減される、方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、前記虚血性事象の開始直後から症状発症の7時間後までの範囲の時点で投与される、請求項1に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、症状発症の1時間後から症状発症の24時間後までの範囲の時点で投与される、請求項1に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、静脈内に投与される、請求項1に記載の方法。
- 約1%〜約5%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 約2%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物が1回以上投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が2回以上投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が3回以上投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が15回以上投与される、請求項4に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、ボーラスで投与される、請求項1に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、連続的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、抗凝血薬を更に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、血栓溶解剤を更に投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記血栓溶解剤がtPAである、請求項14に記載の方法。
- 前記対象が、酸素吸入を更に施される、請求項1に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、界面活性剤を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象の体温が29℃〜37℃である、請求項1に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、前記梗塞体積が脳出血の発生率を増加させることなく低減されるように前記組織の酸素化を改善する、請求項1に記載の方法。
- 前記虚血性事象を解決することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が発作に起因する虚血を経験している、請求項1に記載の方法。
- 前記虚血性事象が低血圧症である、請求項1に記載の方法。
- 前記虚血性事象が低酸素症である、請求項1に記載の方法。
- 前記ペルフルオロカーボンがDDFPeである、請求項1に記載の方法。
- 前記虚血性事象が発作であり、前記ペルフルオロカーボンがDDFPeであり、前記組成物が少なくとも1回のボーラス注射を介して静脈内投与される、請求項1に記載の方法。
- 虚血性組織損傷の危険性のある対象において組織酸素化を改善する方法であって、前記対象に虚血性組織損傷の高い危険性をもたらす医学的手法の前に、ペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記医学的手法が、心臓手術、開腹手術、整形外科手術、および骨格手術、血管形成術、ステント挿入、装置移植、ならびに切除からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、静脈内に投与される、請求項26に記載の方法。
- 約1%〜約5%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項26に記載の方法。
- 約2%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記組成物が1回以上投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が2回以上投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が3回以上投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が15回以上投与される、請求項28に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、ボーラスで投与される、請求項28に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、連続的に投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が、抗凝血薬を更に投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記対象が、血栓溶解剤を更に投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記血栓溶解剤がtPAである、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が、酸素吸入を更に施される、請求項26に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、界面活性剤を更に含む、請求項26に記載の方法。
- 前記医学的手法の間および/または後に前記組成物を投与することを更に含む、請求項26に記載の方法。
- 前記対象の体温が29℃〜37℃である、請求項26に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、前記梗塞体積が脳出血の発生率を増加させることなく低減されるように組織の酸素化を改善する、請求項26に記載の方法。
- 前記ペルフルオロカーボンがDDFPeである、請求項26に記載の方法。
- 虚血性組織損傷の危険性のある対象において神経保護を改善する方法であって、前記対象に虚血性神経組織損傷の高い危険性をもたらす医学的手法の前に、ペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記医学的手法が、心臓手術、開腹手術、整形外科手術、および骨格手術、血管形成術、ステント挿入、装置移植、ならびに切除からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、静脈内に投与される、請求項46に記載の方法。
- 約1%〜約5%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項46に記載の方法。
- 約2%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記組成物が1回以上投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記組成物が2回以上投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記組成物が3回以上投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記組成物が15回以上投与される、請求項49に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、ボーラスで投与される、請求項46に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、連続的に投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記医学的手法の間および/または後に前記組成物を投与することを更に含む、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、抗凝血薬を更に投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、血栓溶解剤を更に投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記血栓溶解剤がtPAである、請求項59に記載の方法。
- 前記対象が、酸素吸入を更に施される、請求項46に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、界面活性剤を更に含む、請求項46に記載の方法。
- 前記対象の体温が29℃〜37℃である、請求項46に記載の方法。
- 前記虚血性事象が更に解決される、請求項46に記載の方法。
- 前記ペルフルオロカーボンがDDFPeである、請求項46に記載の方法。
- 出血性発作を治療する方法であって、ペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物の有効量を、出血性発作の治療の必要な対象に投与することを含む、方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、出血性発作の開始前から症状発症の7時間後までの範囲の時点で投与される、請求項66に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、症状発症の1時間後から症状発症の24時間後までの範囲の時点で投与される、請求項66に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、静脈内に投与される、請求項66に記載の方法。
- 約1%〜約5%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項66に記載の方法。
- 約2%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項69に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、ボーラスで投与される、請求項69に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、連続的に投与される、請求項69に記載の方法。
- 前記組成物が1回以上投与される、請求項69に記載の方法。
- 前記組成物が2回以上投与される、請求項69に記載の方法。
- 前記組成物が3回以上投与される、請求項69に記載の方法。
- 前記組成物が15回以上投与される、請求項69に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、界面活性剤を更に含む、請求項66に記載の方法。
- 前記ペルフルオロカーボンがDDFPeである、請求項66に記載の方法。
- 頭蓋内脳出血によりもたらされる梗塞の大きさを減少させる方法であって、ペルフルオロカーボンエマルションを含む組成物の有効量を、頭蓋内脳出血の治療の必要な対象に投与することを含む、方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、頭蓋内脳出血の開始前から症状発症の7時間後までの範囲の時点で投与される、請求項80に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、症状発症の1時間後から症状発症の24時間後までの範囲の時点で投与される、請求項80に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、静脈内に投与される、請求項80に記載の方法。
- 約1%〜約5%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項80に記載の方法。
- 約2%w/vのペルフルオロカーボンエマルションの組成物が、前記対象の約0.01ml/kg〜約1ml/kgの量で前記対象に投与される、請求項83に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、ボーラスで投与される、請求項83に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、連続的に投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記組成物が1回以上投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記組成物が2回以上投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記組成物が3回以上投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記組成物が15回以上投与される、請求項83に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションを含む前記組成物が、界面活性剤を更に含む、請求項80に記載の方法。
- 前記ペルフルオロカーボンがDDFPeである、請求項80に記載の方法。
- ペルフルオロカーボンエマルションと血栓溶解剤とを含む組成物を含む、組み合わせ。
- ペルフルオロカーボンエマルションとtPAとを含む組成物を含む、請求項94に記載の組み合わせ。
- 前記ペルフルオロカーボンがDDFPeである、請求項94に記載の組み合わせ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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