JP2014513920A - 新規な超活性il−33断片およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
インターロイキン1ファミリー(IL−1)のサイトカインは、多数の自己免疫疾患、感染性疾患および炎症性疾患において主要な役割を果たす(Sims JE and Smith DE, Nature Rev Immunology 2010)。当初NF−HEVと命名されたインターロイキン33(IL−33)は、270のアミノ酸(図1、NP_254274、配列番号1)を含んでなるIL−1ファミリーの新規なサイトカインである。IL−33は、立方内皮細胞で強く発現される核因子である(Bakkevold E et al., American Journal Pathology 2003)。IL−33は、そのカルボキシ末端部分に、インターロイキン1との構造的相同性(12のβシートを有する構造)を有し(Lingel et al., Structure 2009)、オーファン受容体ST2(IL1−R4)と結合する(Chackerian AA et al., Journal of Immunology 2007)。IL−33は、クロマチンと会合した核タンパク質である(Carriere V et al., PNAS 2007)。IL−33は、ほとんどの組織の血管の内皮細胞、ならびに皮膚、胃、唾液腺または肺などの外部環境に曝されている組織の上皮細胞で構成的に発現される(Moussion et al., PLoS ONE 2008)。
本発明の目的は、天然型に相当し(従って、先験的に免疫原性がほとんどないかまたは全くない)、かつ、組換え型で大規模に(ミリグラムまたはグラム程度で)生産することができ、従って、保健適用(ヒトにおける中期および長期治療)に、また、バイオテクノロジー(科学的研究)で使用することができる、ヒトIL−33の活性断片(完全型と少なくとも同等かまたはそれを超える、好ましくは、IL−33aa112−270と少なくとも同等)を特定することである。
・アミド化:この改変は実施が簡単であり、リシンの正電荷が疎水基(例えば、アセチルまたはフェニルアセチル)で置換される;
・アミノ化:第一級アミンR=(CH2)4−NH3+からの第二級アミドの形成、例えば、N−メチル、N−アリルまたはN−ベンジル基の形成による;
・またはN−オキシド、N−ニトロソ、N−ジアルキルホスホリル、N−スルフェニル、またはN−グリコシド基の形成による。
・エステル化による、置換または非置換メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、チオール(活性化エステル)などの形成、
・アミド化による、特に、N,Nジメチル、ニトロアニリド、ピロリジニル基などの形成。
a)本発明による宿主細胞を、好適な培養培地中、好適な培養条件下で培養する工程、および
b)工程aで生産された本発明によるポリペプチド断片を単離する工程
を含んでなることを特徴とする方法に関する。
完全ヒトIL−33タンパク質(IL−331−270、配列番号1)または末端切断型ヒトIL−33タンパク質(IL−33112−270、配列番号5)は、製造者の推奨(Promega TnT Coupled Reticulocyte Lysate Systems ref L4610)に従う網状赤血球溶解液でのタンパク質生産の従来技術に従って、in vitroで生産した。すなわち、フルサイズまたは末端切断型のIL−33(pcDNA3−IL33 1−270または95−270または99−270または109−270)の発現を可能とする1μgのプラスミドを、最終反応用量50μl中、反応バッファー10×(2μl)、ポリメラーゼT7(1μl)、アミノ酸混合物1mM(1μl)、RNアーゼ阻害剤RNAsin(40U/μl)を含有するウサギ網状赤血球溶解液(25μl)と混合する。対照は、エンプティーベクターpcDNA3を用いて作製する。30℃で90分前後、インキュベーションを行う。好中球プロテアーゼによる切断では、5μlの溶解液(計画的または非計画的)を、37℃で1時間、1mUのカテプシンG(Calbiochem、ref:219373)とともに、または30分間0.3Uのエラスターゼ(Calbiochem ref:324681)とともに、または30分間0.25μgのPR3(Calbiochem ref:539483)とともにインキュベートする。切断産物を、IL−33のC末端部分に対するモノクローナル抗体(IL−33305B、Alexis Biochemical ref:ALX−804−726)を用いたSDS−PAGEおよびウエスタンブロットゲルにより分析する(図2A)。ヒトIL−33は、組換えプロテアーゼとしてのカテプシンG(Cat G)、エラスターゼ2(エラスターゼ)、およびプロテイナーゼ3(PR3)の標的となり、in vitroにおいて3つの成熟断片IL−33aa95−270、IL−33aa99−270およびIL−33aa109−270を生成する。しかしながら、これらの3つの好中球プロテアーゼは、図2Aの下方の2つのブロットに示されるように、IL−1サイトカイン型のドメイン(C末端ドメイン)を切断しない。
新規なIL−33断片IL−33aa95−270、IL−33aa99−270およびIL−33aa109−270の生物活性をin vitroにおいて2つの機能的試験にて調べた。一方の試験はヒト好塩基球株におけるST2依存性IL−5の分泌に基づくものであり、他方はネズミ脂肪細胞株におけるST2依存性IL−6の分泌に基づくものである。
当業者に用いられている従来技術に従い、細菌において、完全型または末端切断型ヒト組換えIL−33タンパク質を、タンパク質の精製を可能とするためにN末端6xヒスチジンタグと融合させた形で生産した。次に、このヒスチジンタグをトロンビンによる切断によって除去し、目的のタンパク質を立体排除クロマトグラフィーにより精製した。
新規なIL−33断片の生物活性は、マウスにてin vivoで試験し、人工型IL−33aa112−270の活性と比較した。この実験において、完全ヒトタンパク質IL−33は、注射に必要な量のタンパク質を得ることができない(注射を施すマウスの数と実施する注射数を考慮すると>340μg)ので、除外する。大腸菌(Escherichia coli)(ベクターpET15b、Novagen;BL21菌)で生産し、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換えタンパク質IL−33aa112−270、IL−33aa95−270、IL−33aa99−270およびIL−33109−270を、Balb/Cマウス(8〜10週齢の雌マウス12個体)に7日間毎日、腹腔内経路で注射した(200μ1のPBS中4μg)。マウスを分析したところ、明らかな病的変化、特に、7日後の脾臓体積および重量の増加(図4A)、ならびに空腸の杯状細胞の過形成(図4B)が見られた。興味深いことに、新規IL−33断片のうちの2つ(IL−33aa95−270およびIL−33aa99−270)は、7日後にマウス血中の顆粒球(主として好中球)数に増加を誘導し、この増加は末端切断型IL−33aa112−270(図4C)により誘導されたものよりも有意に高く、IL−33の新規断片IL−33aa95−270およびIL−33aa99−270がin vivoにおいて「超活性」型であることを示す。IL−33aa112−270型よりも活性の高いIL−33断片の存在はこれまで全く想像されていなかったので、この結果は全く予期されないものである。
Claims (14)
- 配列として、ヒトインターロイキン33(hIL−33)のアミノ酸95〜270(配列番号2)、99〜270(配列番号3)、または109〜270(配列番号4)、およびそれらの相同配列を有する断片から選択される、生物学的に活性な、単離されたヒトインターロイキン33(hIL−33)ポリペプチド断片であって、ヒト好中球の少なくとも1つのプロテアーゼによるhIL−33切断の天然産物である、断片。
- 前記ヒト好中球のプロテアーゼが、カテプシンG(EC3.4.21.20)、白血球プロテイナーゼ3(EC3.4.21.76)、および好中球エラスターゼ2(EC3.4.21.37)の群から選択される、請求項1に記載の単離されたポリペプチド断片。
- ヒトインターロイキン33(hIL−33)に比べて少なくとも1つの改善された生物活性を有する、請求項1または2に記載の単離されたポリペプチド断片。
- 配列としてhIL−33のアミノ酸112〜270(配列番号5)を有する末端切断型に比べて少なくとも1つの改善された生物活性を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド断片。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド断片をコードする単離された核酸。
- 請求項5に記載の核酸を含んでなる、ヌクレオチドベクター。
- 請求項5に記載の核酸または請求項6に記載のベクターによって形質転換された宿主細胞。
- ST2受容体の作動薬としての使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に定義されるポリペプチド断片。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に定義されるポリペプチド断片。
- 敗血症、シュードモナス角膜炎もしくは結核、線虫もしくはインフルエンザウイルスによる感染などの感染性疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞などの心血管疾患、癌、または肥満における脂肪組織炎症の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に定義されるポリペプチド断片。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の少なくとも1種の単離されたポリペプチド断片、または請求項5に定義される核酸を含んでなる、医薬組成物。
- 個体における感染または外傷を診断するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド断片、または請求項5に定義される核酸の使用。
- 請求項1〜4のいずれか一項に定義される単離された断片を特異的に認識する、モノクローナル抗体。
- 請求項1〜4に定義される単離されたポリペプチド断片の生産方法であって、以下の工程:
a)請求項7に定義される組換え細胞を、好適な培養培地中、好適な培養条件下で培養する工程、
b)工程a)で得られたポリペプチド断片を単離する工程
を含んでなる、方法。
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