JP2014513091A5

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Publication number: JP2014513091A5
Application number: JP2014506856A
Authority: JP
Filing date: 2012-04-26
Publication date: 2016-06-09
Anticipated expiration: 2032-04-26

Description

本発明は、肺内投与用エアロゾールとして使用されるイロプロスト又はその塩の医薬組成物を提供する。それは、活性成分の有効な単一用量が２分間又はそれ未満でボーラス吸入のためのエアロゾル化形態で提供されることにより特徴づけられる。

第ニの態様によれば、本発明は吸入療法への使用のための医薬キットを提供する。キットは、イロプロスト又はその塩を含む組成物、及び２分又はそれ未満でボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で、活性成分の有効な単一用量を含んで成る組成物の量を提供するために適合される吸入器を含んで成る。吸入可能イロプロスト組成物、及び２分又はそれ未満でボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で、前記活性成分の有効な単一用量を含んで成る組成物の量を送達するために、吸入器を構成できるか、又は吸入器の操作を制御できる電子データストレージ手段を含んで成るキットもまた提供される。

さらなる態様によれば、肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療方法が提供される。前記方法は、(a)イロプロスト又はその塩を含んでなる医薬組成物を供給する工程；(b)２分間又はそれ未満の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を送達するために適用される吸入器を供給する工程；並びに(c)上記吸入器を使用することによって、エアロゾルボーラスとして上記組成物を患者に投与する工程、を含んでなる。

第一の態様によれば、本発明は、肺内投与用エアロゾールとして使用されるイロプロスト又はその塩の医薬組成物を提供する。それは、活性成分の有効な単一用量が２分間又はそれ未満でボーラス吸入のためのエアロゾル化形態で提供されることにより特徴づけられる。

本発明の重要な特徴は、組成物がエアロゾルボーラスとして吸入されることである。そのようなボーラス吸入は、従来の噴霧療法、例えばイロプロットによる現在の吸入療法に使用される方法とは、完全な単一用量が短時間内に、例えば数秒又はほんの数分以内に投与されることにおいて異なる。そのようなボーラス吸入は、それぞれの組成物の十分に高い強度を選択することにより、及び活性成分の有効な単一用量を表す量がほんの数秒又はほんの数分以内に送達されるそのような排出速度で、エアロゾル化形態で組成物を放出することができ、そして放出するよう実際的に適合されるか又は構成され得る吸入器を選択することにより達成される。特に、組成物の濃度及び吸入器システムは、２分又はそれ未満に吸入され得るエアロゾル化形態で、単一用量を送達するよう適合される。さらなる実施形態によれば、投与期間は、それぞれ、２分、１．５分又はそれ未満、１分又はそれ未満、及び０．５分又はそれ未満である。

さらに、本発明によれば、エアロゾルは、２分又はそれ未満に単一用量のボーラス吸入を可能にするよう提供されることに留意すべきである。これは、下記により詳細に記載されるように、典型的には約１０秒までの範囲で存在する、吸入療法における呼吸法の通常の持続期間に基づかれている。特定の場合、呼吸はまた、多少長く、例えば最大に１２秒、又は最大１５秒を要する。患者が、投与の延長された時間を導く咳又は同様の事象において、イロプロストの用量の投与を中断することを決定した場合でさえ、これは、単一用量が２分又はそれ未満の期間内にボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で提供されることを排除しないであろう。

高い程度の呼吸能力を確保するためには、吸入器のタイプ及び構成は、レーザ回折により測定される場合、約１．５μｍ〜約６μｍ、及び特に約２．５μｍ〜約５．５μｍ、又はさらに約３μｍ〜約５μｍの範囲で、体積中位径を有するエアロゾルをもたらすよう好ましくは選択される。しかしながら、有用なエアロゾル液滴サイズ範囲はまた、呼吸流速に依存することが注目されるべきである。例えば、体積中位径で４〜６μｍの比較的大きなエアロゾル液滴は、それらが２０L／分又はそれ未満の呼吸流速を用いて、比較的ゆっくり吸入される場合、肺内送達のために非常に適している。

幾何標準偏差は、エアロゾル液滴の分散度を示す。それは好ましくは、約１．２〜３、及び特に、約１．３〜約２の範囲で存在する。さらなる実施態様によれば、幾何学的標準偏差は、約２又はそれ未満、又は約１．８又はそれ未満、又は約１．６又はそれ未満である。

吸入装置は好ましくは、適度な流速でエアロゾルを、マウスピースを介して患者に放出するか又は送達するよう適合され得る。そのような適度な呼吸流速は、それが上気道において沈着されるエアロゾル液滴の割合を低め、従って、実際的に肺深部に送達されるエアロゾルの割合を低めるので、好都合である。本発明によれば、流速は好ましくは、約２L／分〜約２５L／分、又は約１０L／分〜約２５L／分、又はさらに約１０L／分〜約２０L／分、例えば約１５L／分である。これは、患者がしばしば、３０L／分又はそれより速い呼気流速で、噴霧エアロゾルを吸入する従来の呼吸パターンとは対照的である。

特定患者に依存して、１回の吸入セッションにおいて投与される有効な単一用量は、約１μｇ〜約１０μｇの範囲のイロプロスト、又は約１．５μｇ〜約５μｇの範囲のイロプロストであり得る。肺動脈性肺高血圧症の治療において現在使用されているので、約２．５μg及び約５μｇの単一用量がまた好ましい。それらの値は、吸入器のマウスピースに送達される薬剤の量を記載するために使用されることが注目される。改善された肺付着性を有する高度噴霧吸入器システムが従来の噴霧吸入器よりもむしろ使用される場合、現在使用される２．５μｇ及び５μｇよりも低い用量、例えば従来の２．５μｇの用量の代わりに１．５〜２μｇ、及び従来の５μｇの用量の代わりに３〜４μｇの用量が使用されることもまた可能である。単一用量は好ましくは、約１ｍｌ以上でない量で収容されるべきである。任意には、それは、約０．５ｍｌ以上でない量、例えば約０．２５ｍｌ又はそれ未満、又は約０．１ｍｌ又はそれ未満の量内で収容され得る。吸入のための現在市販されているイロプロスト製品（Ventavis（登録商標））は、２つの濃度、すなわちそれぞれ、１０μｇ／ｍｌ及び２０μg／ｍｌの濃度で入手できる。適切な噴霧吸入器と組合せで、それらの濃度はボーラス投与のために適切であり得る。ある特定の実施形態によれば、１０μｇ／ｍｌの濃度を有するイロプロスト製剤が、２．５μｇの単一用量を送達するために使用され、そして２０μｇ／ｍｌの濃度を有する製剤がそれぞれ２．５μｇ又は５μｇの単一用量を送達するために使用される。

さらに、好ましくは、前述のように、放出されるエアロゾルに続いて、規定量のエアロゾル不含有空気が続く。エアロゾルの量は例えば、呼吸の間、吸入の総量の５０〜８０％を考慮して選択され得るか、又はそれは、１回の呼吸の間、吸入の総量の８５％又はそれ未満であり得、残りの量はエアロゾル不含有空気により表される。従って、エアロゾル量：エアロゾル不含有空気の量の比率はそれぞれ５０：５０〜８０：２０であるか、又は８５：１５又はそれ未満であろう。別の好ましい実施形態によれば、この比率は約７５：２５又はそれ未満である。

さらなる態様によれば、本発明は、上記のような組成物及び２分間又はそれ未満の期間内に、ボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で、活性成分の有効な単一用量を含む組成物の量を送達するために適合された吸入器を含むキットを提供する。組成物は好ましくは、単一用量のイロプロストを投与するために必要とされる量を少なくともそれぞれ保持する無菌容器に供給される。その製品は典型的には、毎日数回使用されるので、キットは組成物を含む複数の単一用量の容器を含んでも良い。組成物を投与するのに有用なものとして上記吸入器のいずれかのタイプであり得る吸入器は、上記で説明されたように、ボーラスとして、エアロゾル化形態で組成物を放出するよう適合される。好ましくは、キット中の吸入器は、高効率噴霧吸入器、例えば振動メッシュ式噴霧吸入器である。

さらに、本発明は肺動脈性肺高血圧症を患う患者を治療するための方法を提供する。前記方法は、（ａ）イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる医薬組成物を供給する工程；（ｂ）２分間又はそれ未満の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を送達するために適用される吸入器を供給する工程；及び（ｃ）上記吸入器を使用することによって、エアロゾルボーラスとして上記組成物を患者に投与する工程を含んでなる。組成物及び吸入器に関しては、特許請求される方法にも適用できる、上記特徴を参照されたい。

有意には、すべての吸入装置は、２分又はそれ未満の期間内にイロプロストのボーラス吸入を可能にする。１０μg／ｍｌ及び２０μｇ／ｍｌの濃度を有する両イロプロスト溶液は、この目的のために適切である。特に短く且つ便利な処理時間は、２．５μｇの用量のイロプロストを投与するために、１０μｇ／ｍｌの濃度を用いることに、及び２．５又は５μｇの用量を投与するためには、２０μｇ／ｍｌの濃度を用いることに起因する。

Claims

イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる医薬組成物であって、約１．５μｇ〜約５．０μｇの上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量が、前記用量を送達するよう適合されるか又は構成される吸入器を使用して、２分間未満の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で供される、それを必要とする患者への肺内投与用のエアロゾルとしての使用のための、医薬組成物。
前記量の吸入が、１２回又はそれ未満の回数の呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇｍａｎｏｅｕｖｒｅ）を必要とする、請求項１に記載の組成物。
前記量の吸入が、８回又はそれ未満の回数の呼吸を必要とする、請求項２に記載の組成物。
０．５ｍＬ／分又はそれより多い排出速度で、エアロゾル化形態の前記組成物を放出するために適用される吸入器を使用して投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
毎分イロプロスト５μｇ又はそれより速い速度で、エアロゾル化形態の前記組成物を放出するために適用される吸入器を使用して投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
各吸入相あたりエアロゾルの規定量の直後にエアロゾル不含有の空気の規定量を放出するために適用される吸入器を使用して投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
各吸入相の最後に、前記吸入器によってエアロゾル不含有の空気の規定量が、０．２〜２秒の期間にわたって放出される、請求項６に記載の組成物。
前記エアロゾルの規定量が、吸入相あたり３〜６秒の期間にわたって吸入器によって放出される、請求項６又は７に記載の組成物。
前記吸入器が、定量噴霧式吸入器、ソフトミスト吸入器、及び振動メッシュ式噴霧吸入器から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
有効な単一用量を含んでなる前記組成物の量の吸入が、４回以下の呼吸を必要とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
１０μｇ／ｍＬ又はそれより多い濃度を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
濃度が１０μｇ／ｍＬであり、且つ有効な単一用量が２．５μｇである、又は濃度が２０μｇ／ｍＬであり、且つ有効な単一用量が５μｇである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が水溶液として製剤され、任意には、
（ａ）共溶媒、例えば、エタノール等、及び／又は
（ｂ）等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等、及び／又は
（ｃ）ｐＨ調整剤、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、水酸化ナトリウム、又はトロメタミン等、及び／又は
（ｄ）安定化剤、例えば、抗酸化剤等、
をさらに含んでなり、組成物がソフトミスト吸入器又は振動メッシュ式噴霧吸入器によってエアロゾル化される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
前記患者が肺動脈性肺高血圧症を患う、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
（ａ）イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる組成物、並びに
（ｂ）２分間未満の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、約１．５μｇ〜約５．０μｇの上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を供するために適用される吸入器、
を含んでなる、医薬キット。
（ａ）イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる組成物、並びに
（ｂ）２分間未満の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、約１．５μｇ〜約５．０μｇの上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を供するために、吸入器の操作を制御することが可能な電子データストレージ手段、
を含んでなる医薬キット。