JP2014503603A - 病原体誘発障害組織を処置するための高浸透性組成物および方法 - Google Patents

病原体誘発障害組織を処置するための高浸透性組成物および方法 Download PDF

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Abstract

病原体および／または毒素によるなどの障害組織を処置するための組成物および方法。処置用組成物は、抗感染活性薬、液状担体、およびベンゾカインを、ベンゾカインの存在下の処置用組成物と比較してより速やかに処置用組成物が障害組織中に浸透するような量で含む。更に、ベンゾカインは、処置部位における抗感染活性の滞留時間を増加させることがありうる。好ましい抗感染活性薬は、第四級アンモニウムハライド化合物などの有機ハライドでありうるが、その一例は、ベンザルコニウムクロリドである。処置用組成物および方法は、処置用組成物の浸透および／または浸透を更に増大させる障害組織の振動を促す場合に用いるのに適応されるアプリケーターの使用を行ってよい。

Description

本発明は、ウイルス、真菌または細菌によるものなどの障害組織の処置のための処置用組成物および方法に関する。
病原体による組織障害、具体的には、上皮組織に影響を与える且つ単純ヘルペスＩ型およびII型（Herpes Simplex Types I and II）および帯状ヘルペス（Herpes Zoster）（帯状疱疹）、口唇疱疹（cold sores）、性器ヘルペスなどのヘルペス（Herpes）ウイルスまたはカンジダアルビカンス（candida albicans）によるもの、水疱瘡、ざ瘡、乾癬、湿疹、脂漏および皮膚炎は、一般的であるが、しばしば、処置することが難しい。ヘルペスウイルスまたはヘルペスと一般的に称される単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−ＩおよびＨＳＶ−II）および水痘・帯状ヘルペス（Herpes Varicella-Zoster）（水疱瘡、帯状疱疹）は、American Social Health Association（ＡＳＨＡ）によって報告されるように、米国民の７０％〜８０％での推定感染者数で全国的に危機規模に達した感染症である。他の参考文献出典は、感染した米国人数を成人集団の８５％〜９０％としている。
ヘルペスウイルスは、通常は、感染した宿主との接触によって、表皮組織中の微細な裂け目を介してヒト体内に入り、そしておよそ２日〜１０日の潜伏期後、一つまたはそれを超える小水疱の、通常は群れをなす発疹によって顕著になる。典型的に、感染性突発の経過は、前駆期で開始して、水疱性発疹の後、潰瘍化、癒着、痂皮の形成による消散および潜在期へと進行する。突発は、数週間続くことがありうるが、平均して、１〜３週間続く。いくつかの免疫不全個体において、突発は何か月間も続くことがありうる。小水疱は、皮膚または粘膜を含めた上皮組織上のどこにでも現れることがありうるが、典型的には、唇に口唇疱疹として、腺および口腔粘膜に現れる。より重症の症例は、結膜および角膜を包含するかもしれない。性器ヘルペスは、性器、肛門粘膜および肛門周囲組織を包含するかもしれない。
ヘルペス症状には、鼡径部腫脹、痛み、発熱、倦怠、頭痛、筋肉痛および腫脹した腺が含まれる。潜在中に、ウイルスは、三叉神経節に潜伏している。口腔ヘルペスを有するいくつかの個体は、激しい顔面痛、嚥下・摂食困難および顔面腫脹を有する。仙骨神経に影響を与えるヘルペス（性器ヘルペス）を有する個体は、性器部位の痛み、大腿痛、腫脹、そして時折、強い歩行困難を有する。
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染は、口腔であれ性器であれ、再発性であり、神経節に残存後、依然として未知である何らかの機構ゆえに再発する。再発性ヘルペス感染は、日光への暴露、栄養欠乏、ストレス、月経、免疫抑制、特定の食物、薬物および熱性疾患を含めた極めて多数の刺激によって突然生じることがありうる。
ヘルペス感染は、重大な健康脅威となって、しばしば、ウイルスが角膜に感染した場合の失明、増加した子宮頸癌リスク、無菌性髄膜炎および脳炎、新生児死亡、ウイルス血症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の拡散等を引き起こすことがありうる。この疾患の壊滅的作用は、ヒト苦痛の医学的範囲を十分に超えている。ＨＳＶは、重大な心理的および感情的困難、更には、実質的な経済損失の原因となりうる。自己免疫不全症候群（Auto Immune Deficiency Syndrome）（ＡＩＤＳ）を有する個体は、重症の免疫不全であり、特に、ＨＳＶの消耗性突発に苦しむことがありうる。
ヘルペスのためのいろいろな処置が考えられてきたが、それには、ポビドンヨード、イドクスウリジン、トリフルオロチイジン（trifluorothyidine）またはアシクロビル（acyclovir）およびその類似体のような試剤の局所適用が含まれる。このような処置は、いろいろな成功度に達した。大部分の処置は、期待に反することが示された。アシクロビルおよび同様の類似体である非環式ヌクレオシドは、ＨＳＶの全身処置用に経口摂取される、またはそれらは、局所適用される。アシクロビルは、数種類のヘルペスウイルスの活性を阻害する場合に幾分有効である。しかしながら、アシクロビルは、ウイルスの複製を中断することに成功しただけであり、感染性突発を全身的に処置するのに用いられる。デナビル（Denavir）は、アシクロビル類似体の局所型である。数少ない局所処置は、有効であることが示されたが、全てのヌクレオシド処置が、疾患の最初の徴候および症状に適用されて、最大有効度を達成する必要がある。
生物学的に活性な抗ウイルスおよび抗微生物組成物は、組織障害のための局所投与時に最低限の成功を収めた。このような組成物は、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、軟膏剤、ペースト剤、チンキ剤、乳剤およびコロイド懸濁剤として適用された。それら組成物の大部分は、こすれ落ちることなく皮膚表面上に残るように十分な粘度および／または粘着力を組成物が確実に有するように油基材である。実際に、このような組成物は、比較的遅い表皮浸透速度ゆえに、しばしば、皮膚中よりも衣類中へ吸収される。組成物を浸透させる十分な時間が可能である場合でも、それらは、しばしば、障害組織を処置するのに十分に有効ではなく、概して、何日間かまたは何週間にもわたって繰り返し適用される必要がある。
多くの努力は、局所投与される組成物の欠点を改善するために行われてきた。このような組成物の治療的作用は、具体的な活性剤および適用方法に依存する。多くの組成物は、痛みおよび掻痒の症候軽減を与えることができる成分を含有するが、ある程度の局所効力を有すると云われているアシクロビル技法に基づく薬物を除いて、Herpes 感染に対して有効であると主張されない。このような障害を処置することを予定した大部分の組成物は、不快感および疾患症状を有効に処置することがなく、障害を治すこともなく、または有意の寛解にいたらせることもない。
Viroxyn（登録商標）という名称で販売されている一つの有用な処置用組成物は、口唇疱疹の軽減を与える場合に有効であった。Viroxyn（登録商標）は、本明細書中にそれらの開示が援用される次の一つまたはそれを超える米国特許第６，７５９，４３４号；同第６，４２３，７５０号；同第６，４２０，４３１号；同第６，４１４，０３２号；同第６，４１０，５９９号；および同第６，２１１，２４３号によって包含される。口唇疱疹中に組成物を激しくすり込むまたは研磨するように具体的に設計されたアプリケーターを用いることを包含する指示通りに用いられた場合、Viroxyn は、口唇疱疹の治癒時間を減少させるのに有効でありうる。激しい摩擦は、感染を引き起こすウイルスを死滅させる十分な深さへと口唇疱疹中に組成物を浸透させるのに必要である。
有用性が少ない組成物および処置方法の一例は、Beauchamp et al の米国特許第５，７５３，２７０号に与えられている。この特許は、（ａ）防腐薬および／または麻酔薬化合物であって、（ｉ）メントールまたはユーカリプトールなどのテルペンまたは（ii）チモールなどのフェノール性化合物であるもの；（ｂ）第四級アンモニウム防腐薬化合物であって、ベンゼトニウムクロリドなどのもの；および（ｃ）ヨウ素を含有する防腐薬化合物、それらの塩および／またはそれらの錯体であって、水およびアセトンの混合物などの有機溶媒中に溶解したものを含む組成物を開示している。組成物は、３〜４回の適用を１分間にわたって包含し、次に、それを３分毎に１０分間にわたって繰り返すという順序での罹患部位への適用を必要とする。次に、その手順全体を、１／２〜１時間毎に２〜３時間、または活性が止み且つ治癒が明白になるまで繰り返す。
米国特許第６，７５９，４３４号 米国特許第６，４２３，７５０号 米国特許第６，４２０，４３１号 米国特許第６，４１４，０３２号 米国特許第６，４１０，５９９号 米国特許第６，２１１，２４３号 米国特許第５，７５３，２７０号
したがって、組成物は、有効であるために長時間にわたって多数回適用される必要があり、それが、コンプライアンスおよび有効度を大きく減少させている。
本開示は、病原体（例えば、ウイルス、細菌または真菌）による障害組織の処置に関する。アプリケーターは、抗感染活性剤を担体中に含む処置用組成物を適用するのに用いることができる。その方法は、処置用組成物を、活性剤が障害組織に急速浸透可能にする条件下においてアプリケーターで障害組織処置部位へ適用することを包含する。静かな摩擦は、浸透を助けることができるが、処置用組成物の増大した浸透ゆえに、全ての場合に必要とされなくてよい。
処置用組成物を有痛性口唇疱疹または他の障害組織へ適用する時の重要な事柄は、使用者による適当なコンプライアンスである。イソプロピルアルコール、エタノール、アセトン等などの溶媒担体は、口唇疱疹、性器ヘルペスおよび帯状疱疹などの感受性障害組織へ適用時に、激痛を引き起こすことがありうる。このような痛みは、使用者によるコンプライアンスを妨げ且つそれ以外に有効な処置用組成物の有効度を害することがありうる。
ここで、イソプロピルアルコールなどの有機溶媒担体を含む処置用組成物に特定量のベンゾカインを加えることは、障害組織を処置する場合の有効度を大きく増加させるということを発見した。予想外にも、特定量で含まれた場合のベンゾカインは、活性剤が障害組織内のウイルスまたは他の病原体により速く接触し且つそれを死滅させるために、障害組織中に浸透するこのような処置用組成物の能力を増加させることがありうる。更に、ベンゾカインは、死滅時間を少なくとも１０％、典型的には、約２０〜１００％増加させることによって効力も増大させる。それは、障害組織中への間質液のこのブロッキング流入を増大させ、それが、間質液で置き換えられるよりもむしろ処置部位中に活性剤を保持するのに役立つ。ベンゾカインは、特に、開放性びらんを含む有痛性障害組織への抗感染組成物の適用に関連した痛みを減少させることによって、患者コンプライアンスを増加させることもありうる。しかしながら、単に痛みを減少させるより以上に、ベンゾカインは、それが、処置用組成物の障害組織中へのより速い浸透を促すことから、処置の効力を増加させることが判明しており、それは、組成物が有効であるためにそれ以外に必要であると考えられる摩擦または振動の量を減少させる。それは、更に、活性剤の処置部位における滞留時間を増加させる。
処置用組成物内のベンゾカインの量は、浸透を増大させるように、好ましくは、死滅時間を増加させ且つ痛みを軽減させるように十分に高くあるべきである。しかしながら、ベンゾカインの量は、好都合には、皮膚の表面上に残留物を残すほどおよび／または周囲組織におけるおよび／または長時間の（例えば、約１５分を超える）感覚喪失を引き起こすほど高くはない。例えば、過剰量で含まれた場合、ベンゾカインは、ヒトの唇の実質的部分の麻痺を長時間引き起こすことがありうるが、それは、（例えば、ヒトがノボカイン（novocaine）の注射を受けた後に歯科診療所を出た後に起こりうるように）飲むことおよび話すことなどの正常な活動を阻害することがありうる。
ベンゾカインの量は、麻痺が一時的であり、しかもいったん処置用組成物が、障害組織中に有効に浸透し、そして障害組織中に十分に長く残留して、病原体を死滅させ且つ痛みを生じている組織中の炎症薬を中和したら麻痺が消失する場合に最も有効である。一つの態様により、ベンゾカインの量は、麻痺作用を、麻痺が最初に起こった後に約１分間〜約２０分間、好ましくは、約２分間〜約１５分間、より好ましくは、約３分間〜約１０分間、そして最も好ましくは、約４分間〜約８分間与えるように選択される。麻痺が、処置用組成物の適用後約１０秒またはそれ未満、好ましくは、約８秒またはそれ未満、より好ましくは、約６秒またはそれ未満、そして最も好ましくは、約４秒またはそれ未満で開始するような一定量のベンゾカインを含むことが望まれる。
高浸透性組成物は、処置用組成物が、約１分未満、好ましくは、約４０秒未満、より好ましくは、約２０秒未満、そして最も好ましくは、約１０秒未満後に皮膚表面上でもはや検出されないように速やかに浸透するように、浸透性担体との組み合わせでベンゾカインを含む結果として配合される。病原体は死滅し、そして炎症薬は、ベンゾカインの麻痺作用が適用から約１０分以内、好ましくは、約８分以内、より好ましくは、約６分以内、そして最も好ましくは、約５分以内に鎮静することが望まれるように、有効な浸透後何分かまたは何秒か以内に破壊される。
習熟した医療仲介者（すなわち、医師および歯科医）によって管理される、この場合、有痛性で且つ高感染性の口唇疱疹に罹患した（ベンゾカイン含有処置用組成物を、習熟した医療仲介者によって投与された）患者からフィードバックを得ることを包含した広範な比較調査試験後に、水中の７０容量％イソプロピルアルコールおよび０．１３重量％ベンザルコニウムクロリドを含んで成る液状担体も包含した処置用組成物内のベンゾカインの最も有効な量は、約２．５重量％〜約７．５重量％であるということを確かめた。７．５％より上では、時々、ベンゾカイン残留物が検出された。約２％未満で、ベンゾカインは、浸透を有意に増大させなかった。しかしながら、約２．５％〜約７．５％で、ベンゾカインは、浸透を増大させ、死滅時間を増加させ、そして試験された処置用組成物を使用時の麻痺を、過剰ではなく一時的に引き起こした。この抗感染組成物のより最適な範囲は、約２．７５重量％〜約６重量％ベンゾカインであり、そして最も最適な範囲は、約３重量％〜約５重量％ベンゾカインであることが判明した。
それにもかかわらず、用いられる担体のタイプに依存して、具体的には、それが、約７０容量％イソプロピルアルコールおよび３０％水の混合物より浸透性が少ない場合（例えば、約１０〜５０容量％または約１５〜４０容量％または約２０〜３０容量％イソプロピルアルコールと、大部分は水を含む残余）、ベンゾカインの量は、増大した浸透を促し且つ死滅時間を増大させるために増加させることができ、２０重量％程度に高くありうるが、この量は、持続性麻痺（例えば、１〜３時間）を引き起こすかもしれない。イソプロピルアルコールおよび水の７０／３０ｖ／ｖ混合物より有意に浸透性が少ない液状担体を用いる場合、ベンゾカインの量は、約３．５重量％〜約２０重量％の範囲内、好ましくは、約４重量％〜約１５重量％の範囲内、より好ましくは、約４．５重量％〜約１０重量％の範囲内、そして最も好ましくは、約５重量％〜約７．５重量％の範囲内（例えば、約６％）で含まれうる。
或いは、組成物が、浸透を阻害する成分を全く含まないように、７０％ｖ／ｖイソプロピルアルコールおよび３０％ｖ／ｖ水、有機ハライドおよびベンゾカインから本質的に成る場合；または液状担体が用いられる場合にそれが、７０％ｖ／ｖイソプロピルアルコールおよび３０％ｖ／ｖ水の混合物より浸透性である場合（例えば、７０容量％より大、約７５容量％より大、約８０容量％より大、約８５容量％より大または約９０容量％より大のイソプロピルアルコールを含む場合）、約１重量％〜約６．５重量％、好ましくは、約１．５％重量％〜約５．５重量％、そして最も好ましくは、２．１重量％〜約５重量％などのより少量のベンゾカインを用いると同時に、依然として浸透増大性作用および死滅時間増加性作用を得ることが可能でありうる。
概して、ベンゾカインの量は、増大した有効度を与えるように浸透を増加させる量であるが、漸増量のベンゾカインが、浸透および有効度を更に増大させることはなく、単に麻痺作用を持続する量以外に制限されるべきである。したがって、ベンゾカインの量は、約２０重量％未満、好ましくは、約１５重量％未満、より好ましくは、約１０重量％未満、そして最も好ましくは、約７．５重量％未満であるべきである。
使用者の唇の過度の麻痺を引き起こすことなく浸透性処置用組成物の浸透を増大させるおよび／または痛みを減少させる場合に、あまり好ましくはないし、しかもベンゾカインほど有効ではないが、他の局所麻酔薬は、浸透性処置用組成物を障害組織へ適用することに関連した痛みを減少させることによって、患者コンプライアンスを増大させる場合に有用でありうる。他の局所麻酔薬の例には、ブタンベン（butamben）、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン（pramoxine）、プロパラカイン（proparacaine）、プロキシメタカイン（proxymetacaine）およびテトラカインが含まれる。前述の内で、ブタンベンは、二つの化学構造の類似性を考えると、ベンゾカインに最も類似して機能するかもしれない。概して、このような他の局所麻酔薬は、ベンゾカインの場合に類似した量で用いることができる。
実施された比較調査試験に基づき、しかも Herpes ウイルスによる広範囲の障害組織間の類似性を考えると、増大した浸透および口唇疱疹の処置を与えた処置用組成物は、Herpes ウイルスおよび関連ウイルスによる他の障害組織、更には、細菌および真菌による有痛性障害組織を処置する場合に一層有効であると考えられるということがかなり期待されると考えられる。例には、性器ヘルペス、帯状疱疹、水疱瘡および Zoster 形が含まれる。牛痘、ワクシニアウイルス、痘瘡および炭疽、カンジダアルビカンス、ざ瘡、乾癬、湿疹、脂漏、皮膚炎、および他のウイルス、真菌および細菌の組織障害を含めた他の形の障害組織も、本発明から利益を得ることができる。ベンゾカインによって与えられる増大した浸透を有する処置用組成物は、更に、いろいろなウイルス、微生物および真菌の障害組織を処置する場合に有効である。更に、クモ咬症による結果としてのクモ毒、例えば、Brown Recluse クモおよび Black Widow クモによる毒感染などの非病原性毒素による障害組織は、開示された増大した浸透処置用組成物での処置に十分に応答する。
本発明のこれらおよび他の利点および特徴は、以下の説明および請求の範囲から一層十分に明らかになるであろうし、または本明細書中の以下に示される発明の実施によって習熟することができる。
本発明の上に挙げたおよび他の利点および目的を得るために、上に簡単に記載された本発明のより具体的な説明を、添付の図面に示されているその具体的な態様に関して行う。これら図面が、単に本発明の典型的な態様を示していて、したがって、その範囲を制限すると考えるべきではないということを理解して、本発明を、以下の添付の図面の使用によって更に具体的且つ詳細に記載し且つ説明する。
図１は、表皮およ真皮乳頭の縦断面図である； 図２Ａは、処置用組成物を含有するアプリケーター例の分解斜視図である； 図２Ｂは、図２Ａに示されているアプリケーター例の使用前の組み立て状態を表す斜視図である； 図２Ｃは、図２Ｂに示されているアプリケーター例の、ガラスレザバーが破砕し且つ処置用組成物を振動パッドに透過させた後の斜視図である； 図２Ｄは、本発明による処置用組成物を適用している個体の斜視図である； 図２Ｅは、区画線５−５に沿った、本発明の方法のクローズアップ図を示す詳細である； 図２Ｆは、適用パッドを形成するように折り重ねるまたは折りたたむ前の材料のシートを示す； 図３は、処置部位の強い局所刺激状態のためのフィンガーループを有するアプリケーターの立面断面図である； 図４は、本発明において用いられる別のアプリケーターの側面図である； 図５は、処置部位の強い局所刺激状態のために指に固定されている別のアプリケーター例の側面図である； 図６は、指の上に置かれる且つ使用前に予め湿潤した状態で入っている別のアプリケーター例の断面平面図である； 図７は、身体の大表面積に処置用組成物を適用するのに用いられる別のアプリケーター例の部分切取図を含む斜視図である； 図８は、胸部上の帯状疱疹によるびらんに処置用組成物を適用するのに用いられている図７の別のアプリケーター例の斜視図である； 図９は、口唇疱疹に処置用組成物を適用するのに用いられる小型タオル例の斜視図である； 図１０は、男性性器上のびらんに処置用組成物を適用するのに用いられる小型タオル例の斜視図である；そして 図１１は、胸部上の帯状疱疹によるびらんに処置用組成物を適用するのに用いられる小型タオル例の斜視図である。
本開示の態様は、増大した浸透を有するように配合された処置用組成物、およびこのような組成物を用いて障害組織を処置する方法に関する。処置用組成物は、障害組織中に急速吸収され、ここにおいて、浸透は、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物の浸透より以上に浸透を増加させるような量でベンゾカインを含む結果として増大する。ベンゾカインは、更に、処置部位における活性剤の滞留時間を増加させることが判明しており、それが、死滅時間を増加させる。
処置用組成物の増大した浸透の結果として、増加した死滅時間およびベンゾカインによる麻痺作用と一緒に、障害組織の痛みおよび不快感からの有効な軽減は、たいていは、障害組織への１回だけの適用、そして多くとも２回または３回の適用後に達成することができる。更に、障害組織に関連した痛みは、通常は、組成物の最初の適用後約１０分未満、５分未満、３分未満、２分未満でまたは１分未満でも、再発することなく永久に消散させることができる。ベンゾカインの麻痺作用が鎮静した後でさえも、痛みが通常に消散し且つ再発しないということは、用いられている具体的な液状担体に基づく特定量でベンゾカインを含む処置用組成物の増加した効力を更に強調する。最後に、開示された処置用組成物が、処置用組成物がベンゾカインを欠いた場合にそれ以外に必要であると考えられるよりも少ない摩擦または振動で、障害組織中に有効に浸透し且つ障害組織を確実に処置するということは、ベンゾカインが、単に一時的に痛みを麻痺させるより以上に治療的に利点を与えるという追加の証拠である。
処置用組成物は、好ましくは、適用後１分未満で組成物をもはや認めるまたは感じることができない（すなわち、処置部位は、乾いて見えるし且つ触ると乾いていると感じる）ような程度に、障害組織中に吸収される。より好ましくは、処置用組成物は、約４０秒未満、より好ましくは、約２０秒未満、そして最も好ましくは、約１０秒未満で障害組織中に本質的に完全に吸収される。ベンゾカインの乾燥白色残留物が存在するが、それ以外にはその表面が乾燥している場合、処置用組成物は、障害組織中に本質的に完全に吸収されていると考えられる。
処置用組成物は、好ましくは、皮膚を介して神経終末へ浸透し、そして神経終末で浸透感覚をひきおこすことがありうるが、それは、処置用組成物が有効に障害組織を処置しているという正の指標である。この浸透の経路を、図１に関して下に一層詳細に論じる。処置用組成物を、場合により、あるレベルの振動で送達後、振動は、ベンゾカインの予想外の浸透増大性作用ゆえに、普通に必要とされるよりも少なくてよいが、浸透または浸透感覚は、何秒か以内に、例えば、約５秒未満、４秒未満、３秒未満でまたは２秒未満でも起こりうる。
図１は、表皮およ真皮乳頭の縦断面図である。図１は、脂肪組織層上にある角質層２８または淡明層３０を示す。淡明層は、顆粒層３２の上にある。顆粒層３２より下に、有棘層３４がある。典型的に、有棘層３４は、個々の細胞各々の周りにある脂質薄膜を有する。有棘層３４より下に、血管化組織の上にある基底層３８がある。血管化組織内の真皮３６の神経乳頭は、血管および神経４０に沿って位置する。図１は、角質層２８に、そこを介して増大した浸透性処置用組成物２２を浸透させるために送達されている処置用組成物を示す。処置用組成物は、含浸適用パッド１２から送達されていることが分かる。
矢印は、適用パッド１２の任意運動の方向を例として示す。図１は、その目標が、それらの天然の位置に関与する具体的な層を示すことであるので、圧力の適用を示してはいないが、いったん圧力が適用されると、それら層は、それらの天然の位置から移動する。処置用組成物２２は、場合により、振動との組み合わせで、浸透を増大させる液状担体およびベンゾカインを含む組成物の浸透性によって、真皮３６の神経乳頭へ浸透することができる。液状担体およびベンゾカインの浸透活性は、しばしば、それ以外に必要であると考えられるよりはるかに少ない振動で、障害組織を介して真皮３６の神経乳頭などの神経終末へ抗感染活性剤を浸透させるのに十分である。
圧力の適用は、圧力が、層を平らにしまたは押しつけ、そして組織を介して下方へ処置用組成物を進めるのを助けることができるので、処置用組成物の浸透する能力を更に増加させることができる。いずれの場合にも、神経終末への浸透は、主に、水および一つまたはそれを超えるイソプロピルアルコール、エタノール、アセトン等の混合物のような浸透性を有する液状担体系との組み合わせでのベンゾカインの増大した組織浸透性作用の結果として、好ましくは、数秒で急速に達成される。
処置用組成物２２は、神経終末に急速浸透するが、処置用組成物は、有棘層３４内にレザバー量で残留し、そして基底層３８に沿って神経終末へと長時間にわたって拡散し続けるかもしれないということも仮定される。圧力は、有棘層内に保持された間質液を排出後、それを、処置用組成物で置き換えるのを助けることができる。有棘層３４が、処置用組成物で満たされた時に、処置用組成物は、それが徐々に拡散しながらウイルスを死滅させ且つ炎症薬を破壊し続ける浴として利用可能である。この基準で、有棘層３４が、口唇疱疹または他の障害組織の領域において、処置用組成物が体内に拡散する前にその目的を達成可能にする一定時間飽和状態であるように、大量の処置用組成物を障害組織中に送達することが望まれる。例えば、典型的な口唇疱疹に適用される容量は、約０．２ｍｌ〜約１ｍｌの範囲内、好ましくは、約０．４ｍｌ〜約０．８ｍｌの範囲内であってよく、そして最も好ましくは、約０．６ｍｌである。約０．２ｍｌなどの低容量は、特に、アプリケーターが、有意部分の処置用組成物を保持していない場合、単一口唇疱疹に作用することができる。
その浴が、周囲組織中に拡散し且つ間質液で置き換えられる速度は、ベンゾカインを含むことによって減少させることができる。ベンザルコニウムクロリドなどの活性剤は、水溶性であるので、それらは、処置部位（例えば、有棘層）中に戻る間質液の流入によって、時間経過中に流出する且つ排出することができる。ベンゾカインは、イソプロピルアルコールなどの組織浸透性成分を含む担体内で可溶性であるが、比較的水に不溶性である。組織浸透性成分が揮発性であり且つ選択的に蒸発する程度まで、比較的不溶性のベンゾカインは後に残るが、それは、水性である間質液の流入を遅らせるバリヤーを形成することができ、それによって、処置部位（例えば、有棘層）からの活性剤の拡散を時間経過中に遅らせることができる。したがって、ベンゾカインは、活性剤の滞留時間を、したがって死滅時間を増加させるために、処置部位における処置用組成物の初期浸透を増大させた後、活性剤を処置部位に維持することができる。
ベンゾカインは、本明細書中に開示の量で含まれた場合、活性剤の滞留時間を、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物と比較して少なくとも５％、好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも約２０％、そして最も好ましくは、少なくとも約５０％増加させることができる。多くの場合、活性剤の滞留時間の増加は、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物と比較して約２０％〜約１００％増加する。
処置用組成物は、少なくとも、生物学的活性剤、液状担体、および障害組織中への処置用組成物の浸透を増大させるような量のベンゾカインを含む。生物学的活性剤は、病原体（例えば、ウイルス、真菌または細菌）または毒素（例えば、クモ毒）による障害組織を処置する場合に有効であるように選択される。液状担体は、感染したおよび／または感染性の細胞の細胞壁を介することを含めて、処置用組成物が障害組織中に最適に浸透可能であるように選択される。処置用組成物に用いるのに適する生物学的活性剤は、本明細書中の下に示されているし、そして液状担体は、以下に記載されている。ベンゾカインの有効量は、以下に記載されているし、そして任意の成分も記載されている。
処置用組成物中に含まれる生物学的活性剤は、好ましくは、抗感染第四級アンモニウムハライド、および少なくとも一つの炭素−ハロゲン結合を含有する有機化合物である。これら抗感染化合物は、本発明のいくつかの抗感染化合物が、炭素−ハロゲン結合を含有しないとしても、本明細書中において集合的に有機ハライドと称される。本発明による抗感染処置用組成物中に含まれる生物学的活性剤は、抗ウイルス有機ハライドを含む。ベンザルコニウムクロリドは、好ましい有機ハライドである。しかしながら、他の有機ハライドまたは第四級アンモニウムハライド化合物を、組成物中の活性剤として用いてよい。有機ハライドである他の活性剤には、有機ブロミドおよび有機ヨージドが含まれてよい。好ましくは、有機ハライドは、簡単なＣｎＨ２ｎ＋１鎖（式中、ｎは、１〜約５０の範囲内である）などの、それに結合したアルキル基を有する。
ベンザルコニウムクロリドの一般的化学構造を下に示す。
Figure 2014503603
（式中、Ｒ＝Ｃ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７）
示されたように、ベンザルコニウムクロリドは、ベンゼン環およびその環の近くの窒素成分（すなわち、第四級アンモニウム基）を含む。炭素原子は、窒素成分とベンゼン環との間にある。２個のメチル基およびいろいろなサイズのＲ基は、窒素原子から伸びている。適するベンザルコニウムクロリドは、多くの供給者、例えば、Spectrum of Gardena, California；Stepan of Northfield, Illinois；Sanofit Pharmaceuticals, Inc. of New York, NY および Mason Chemical of Arlington Heights, Illinois から入手することができる。
本明細書中で用いられる「ベンザルコニウムクロリド」という用語は、アルキル基鎖長が広い範囲内である化合物を包含する。好ましい態様は、約４０％Ｃ１２、約５０％Ｃ１４および約１０％Ｃ１６であるアルキル鎖長分布を有する化合物の混合物（ＣＡＳ Reg. No. ６８４２４−８５−１）を包含する。このような製品の例には、Maquat ＭＣ−１４１２−５０％、Mason Chemical Company, ５０％活性；Maquat ＭＣ−１４１２−８０％、Mason Chemical Company, ８０％活性；およびＢＴＣ−８３５, Stepan Company, ５０％活性が含まれる。前述の例は、アルキル鎖分布について米国薬局方必要条件を満たしているし、他のアルキル鎖分布は、標的脂質被覆ウイルスおよび他の標的病原体に対して有効である。これら態様も、本発明の範囲内と考えられる。これら範囲には、約１％〜９９％Ｃ１２、約１％〜９９％Ｃ１４および約１％〜９９％Ｃ１６、そして場合により、約１％〜９９％Ｃ１８が含まれる。製造者は各々、大きな(bulk)物質を分析する方法を公表している。ベンザルコニウムクロリドが、しばしば、いろいろなアルキル鎖長を有する化合物の混合物を意味しているということにもかかわらず、特定の長さを有する一つのアルキル鎖だけを含む単一のベンザルコニウムクロリド化合物を利用することが、本発明の範囲内であるということは理解されるはずである。
これら抗感染薬、具体的には、ベンザルコニウムクロリドは、病原体（例えば、ウイルス、細菌または真菌）を死滅させる、またはそれ以外に、感染源および障害組織に関連した他の合併症を制限する場合に極めて有効である。更に、これら抗感染薬は、ウイルス、細菌または真菌などの病原体による毒素および炎症性剤を中和するまたは排除することができる。毒素、炎症性剤およびそれらの源を急速に排除することまたは中和することは、即時の痛み軽減を生じる。
ベンザルコニウムブロミドおよびベンザルコニウムヨージドも、適する有機ハライドの例である。ベンザルコニウムブロミドは、塩素が臭素成分で置換されているという相違を伴うベンザルコニウムクロリドの構造を有する。類似の考察が、ベンザルコニウムヨージドに当てはまる。適する有機ハライドの別の例は、セチルトリメチルアンモニウムブロミドである。
抗感染性を有する且つ処置用組成物中の抗感染有機クロリドとして用いるのに適する他の有機クロリドの例には、ベンゼトニウムクロリド、メチルベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、トリクロサンおよびクロルヘキシジンが含まれる。上のいくつかの有機クロリドが、全ての目的に適してはいないということに注目されたい。例えば、ベンゼトニウムクロリド、クロロキシレノールおよびクロルヘキシジンは、それらが毒性量で摂取可能であると考えられる方法で用いられるべきではない。
好適でありうる他の有機ハライド、より具体的には、６〜１８個の炭素を含むアルキルを有する第四級アンモニウムハライドの別の例には、アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライド、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムハライド、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ｎ−（Ｃ１２Ｃ１４Ｃ１６）アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ドデシルジメチルアンモニウムハライド、ジオクチルジメチルアンモニウムハライド、ジアルキルジメチルアンモニウムハライド、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムハライド、オクチルデシルジメチルアンモニウムハライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ジデリル（dideryl）ジメチルアンモニウムハライド、ジオクチルジメチルアンモニウムハライドおよびアルキル（Ｃ１４Ｃ１２Ｃ１６）ジメチルベンジルアンモニウムハライドが含まれる。更に、他の既知の抗微生物薬も、上に与えられた活性剤としてまたは活性剤との組み合わせで、例えば、Chodosh によって米国特許第５，６６１，１７０号および米国特許第５，８２７，８７０号に開示された抗真菌薬などの、抗ウイルス薬、抗細菌薬または抗真菌薬として作用することが知られている化学薬品を用いることができる。有効な有機ハライドの追加の例には、少なくとも二つの第四級アンモニウム化合物を含む二元第四級アンモニウム化合物が含まれる。
このような態様の一つは、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライドおよびｎ−ジアルキルメチルベンジルアンモニウムハライドの混合物を含む。このような態様の一例は、Stepan により、約６０％Ｃ１４、約３０％Ｃ１６、約５％Ｃ１２および約５％Ｃ１８のｎ−アルキル鎖長分布（ＣＡＳ Reg. No. ６８３９９１−１０−５）および約６０％Ｃ１４、約３０％Ｃ１６、約５％Ｃ１２および約５％Ｃ１８のｎ−ジアルキル鎖長分布（ＣＡＳ Reg. No. ６８３９１−０５−９）を有するＢＴＣ７ ７７６として分類されている。別のこのような態様は、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド（Ｉ）およびｎ−アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムハライド（II）の混合物を含む。このような態様の一例は、Stepan により、約６０％Ｃ１４、約３０％Ｃ１６、約５％Ｃ１２および約５％Ｃ１８のｎ−アルキル実体（Ｉ）の鎖長分布（ＣＡＳ Reg. No. ６８３９９１−１０−５）、および約６８％Ｃ１２および約３２％Ｃ１４の実体（II）の鎖長分布（ＣＡＳ Reg. No. ６８９５６−７９−６）を有するＢＴＣ ２１２５７Ｍ系列として分類されている。
処置用組成物例を製造する好ましい方法は、７０％イソプロピル摩擦用アルコールＵＳＰ（７０％イソプロパノール、ｖ／ｖ、２０Ｃで比重０．８７７、２４ＵＳＰのｐ．９２７を参照されたい）を用いた後、ベンザルコニウムハライド、ＮＦおよびベンゾカインを混合することを包含する。イソプロピルアルコールＵＳＰ（ＩＰＡ）は、Union Carbide, Aldrich Chemical, Texaco, およびShell を含めたいずれか多数のＵＳ供給源から入手可能である。精製水ＵＳＰは、Aldrich Chemical、Fisher Scientific およびＶＷＲ Scientific などのいろいろな実験室用供給材料会社から入手可能である。精製水ＵＳＰは、更に、Purified Water ＵＳＰの必要条件を満たすように設計された商業的に入手可能な水精製システムによって得ることができる。
本発明の態様は、処置用組成物の約０．００１重量％〜約２重量％の範囲内の有機ハライド濃度を有する製剤を包含する。これら濃度値は、ベンザルコニウムクロリドを含む製剤、および活性成分がベンザルコニウムクロリドではなく、活性成分として本明細書中に開示された他の物質およびそれらの均等物の一つであるものにも関する。更に、これら濃度値は、組成物が二元第四級アンモニウム化合物を含む場合などの、本発明による他の態様において二つ以上の活性成分が存在する場合、活性成分の組み合わせ量も意味する。
抗感染薬がベンザルコニウムクロリドまたは他の芳香族第四級アンモニウムハライド化合物である場合、局所用組成物内の濃度は、好ましくは、処置用組成物の約０．０１重量％〜約０．５重量％の範囲内、より好ましくは、処置用組成物の約０．０５重量％〜約０．３重量％の範囲内、そしてなお一層好ましくは、処置用組成物の約０．１重量％〜約０．２重量％の範囲内である。毒性を免れるために、濃度は、０．２６重量％未満であり、そしてより好ましくは、処置用組成物の約０．１３重量％である。活性剤として用いられる具体的な有機ハライドまたは第四級アンモニウムクロリドおよびその毒性および活性レベルに依存して、濃度は変動してよい。例えば、濃度は、処置用組成物の約０．００１重量％〜約２重量％であってよい。
一つの態様において、処置用組成物は、ベンザルコニウムクロリドなどの活性剤、液状担体、および組織浸透増大性量のベンゾカインだけから成る。他の態様において、処置用組成物は、本明細書中の下に記載の他の成分と一緒に、活性剤、液状担体およびベンゾカインから本質的に成る。いずれの場合にも、液状担体は、好ましくは、活性剤に関して、および抗感染剤を失活させることなく処置用組成物を少なくとも１年、好ましくは、少なくとも２年またはそれを超えるなどの長期間貯蔵可能にするように存在するいずれか他の成分に関して、十分に不活性である。
液状担体は、好ましくは、障害上皮組織中に浸透する処置用組成物の能力を増大させる、具体的には、ベンゾカインとの組み合わせで用いられた場合に、液状担体だけで与えられる浸透量より以上に浸透を更に増大させる性質を有する。その担体は、処置用組成物を障害組織中に最適に浸透可能にするために、水の場合より有意に大ではない粘度および／または密度を有してよい。水より有意に大ではない粘度を有する担体組成物を用いることは、罹患組織上に塗られる組成物とは対照的である。したがって、処置用組成物は、好ましくは、主としてまたは本質的に、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、軟膏剤、ペースト剤、乳剤および粘稠なコロイド懸濁剤であると考えることができる配合物を除外する。混合物が、水の場合より有意に大ではない粘度かまたは密度を有するように、担体中に他の物質も含有されている限りにおいて、液状担体が、水より大である粘度かまたは密度を有する物質を含有してよいということは理解されるであろう。
担体は、好ましくは、イソプロピルアルコールなどの、皮膚を越えて体内に急速拡散することなく急速に皮膚および細胞に浸透可能である組織浸透性成分を有する。ベンゾカインは、ベンゾカインの不存在下で浸透する担体の能力より以上に液状担体の浸透を更に増大させるような量で含有される。処置用組成物は、図１に示される有棘層３４が、口唇疱疹または他の障害組織の領域において、処置用組成物が体内に拡散する前にその目的を達成可能にする一定時間飽和状態であることを可能にする。このように、処置用組成物は、それを最も必要としている領域中に一時的レザバー（または浴）を形成する。このように、処置用組成物は、障害組織内で病原体を死滅させるおよび／または毒素を破壊するその作用を最大にすると同時に、全体として、周囲の健康な組織または微生物への可能性のある損傷を最小限にすることができる。
イソプロピルアルコールは、好ましい担体であるが、他のアルコールを用いてもよい。イソプロピルアルコールに加えて、エタノールおよびメタノールも、適する担体である。ベンジルアルコールは、静菌薬および麻酔薬としても作用する担体としてまたは添加剤として用いることができる。アセトンを用いることもできる。上述の溶媒の混合物を、適用に依存して望まれるように用いてもよい。しかしながら、上に示されているように、イソプロピルアルコールまたはエチルアルコールは、好ましくは、他の担体成分との組み合わせで用いられる。例えば、上述のように、水をイソプロピルアルコールに加えて、イソプロピルアルコールだけを用いた場合に感じることがありうる痛みを減少させることができる。同様に、イソプロピルアルコールは、セチルアルコールと一緒に、またはセチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはラウリルアルコールおよび水の組み合わせと一緒に利用して、感覚を減少させることができる。
イソプロピルアルコールおよび水を含む担体は、目的の使用に依存して、いろいろな比率を有することがありうる。しかしながら、口唇疱疹を処置するために、水は、好ましくは、担体の約１０容量％〜約５０容量％の範囲内で、イソプロピルアルコールである残余と一緒に含有される。水分量は、より好ましくは、担体の約２０容量％〜約４０容量％の範囲内、そして最も好ましくは、担体の約３０容量％であり、そしてここにおいて、イソプロピルアルコールは、約７０％の量で含有される。本発明による製剤の態様は、アルコール、好ましくは、イソプロピルアルコールを約２０容量％〜約９０容量％の範囲内、好ましくは、約４０容量％〜約８５容量％の範囲内、そしてより好ましくは、約５０容量％〜約８０容量％の範囲内の濃度で含む担体を含有してよい。担体は、更に、アセトン等などの他の溶媒を含有してよい。
処置用組成物を有痛性口唇疱疹または他の障害組織へ適用する時の重要な事柄は、使用者による適当なコンプライアンスである。イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、アセトン等などの溶媒担体は、口唇疱疹および帯状疱疹などの感受性障害組織へ適用時に、激痛を引き起こすことがありうる。このような痛みは、使用者によるコンプライアンスを妨げ且つそれ以外に有効な処置用組成物の有効度を害することがありうる。
ここで、イソプロピルアルコールなどの有機溶媒担体を含む処置用組成物に特定量のベンゾカインを加えることは、障害組織を処置する場合の有効度を大きく増加させるということを発見した。予想外にも、特定量で含有された場合のベンゾカインは、活性剤が障害組織内のウイルスまたは他の病原体により速く接触し且つそれを死滅させるために、障害組織中に浸透するこのような処置用組成物の能力を増加させることができる。ベンゾカインは、特に、開放性びらんを含む有痛性障害組織への抗感染組成物の適用に関連した痛みを減少させることによって、患者コンプライアンスを増加させることもできる。しかしながら、単に痛みを減少させるより以上に、ベンゾカインは、それが、処置用組成物の障害組織中へのより速い浸透を促すことから、処置の効力を増加させることが判明しており、それは、組成物が有効であるためにそれ以外に必要であると考えられる摩擦または振動の量を減少させる。
処置用組成物内のベンゾカインの量は、浸透を増大させるように、好ましくは、痛みを軽減させるように十分に高くあるべきである。しかしながら、ベンゾカインの量は、好都合には、皮膚の表面上に残留物を残すほどおよび／または周囲組織におけるおよび／または長時間の（例えば、約１５分を超える）感覚喪失を引き起こすほど高くはない。例えば、過剰量で含有された場合、ベンゾカインは、ヒトの唇の実質的部分の麻痺を長時間引き起こすことがありうるが、それは、（例えば、ヒトがノボカインの注射を受けた後に歯科診療所を出た後に起こりうるように）飲むことおよび話すことなどの正常な活動を阻害することがありうる。
ベンゾカインの量は、麻痺が一時的であり、しかもいったん処置用組成物が、障害組織中に有効に浸透し、そして障害組織中に十分に長く残留して、病原体を死滅させ且つ痛みを生じている組織中の炎症薬を中和したら麻痺が消失する場合に最も有効である。一つの態様により、ベンゾカインの量は、麻痺作用を、麻痺が最初に起こった後に約１分間〜約２０分間、好ましくは、約２分間〜約１５分間、より好ましくは、約３分間〜約１０分間、そして最も好ましくは、約４分間〜約８分間与えるように選択される。麻痺が、処置用組成物の適用後約１０秒またはそれ未満、好ましくは、約８秒またはそれ未満、より好ましくは、約６秒またはそれ未満、そして最も好ましくは、約４秒またはそれ未満で開始するような一定量のベンゾカインを含むことが望まれる。
高浸透性組成物は、処置用組成物が、約１分未満、好ましくは、約４０秒未満、より好ましくは、約２０秒未満、そして最も好ましくは、約１０秒未満後に皮膚表面上でもはや検出されないように速やかに浸透するように、浸透性担体との組み合わせでベンゾカインを含む結果として配合される。病原体は死滅し、そして炎症薬は、ベンゾカインの麻痺作用が、適用後約１０分未満、好ましくは、約８分未満、より好ましくは、約６分未満、そして最も好ましくは、約５分未満で鎮静することが望まれるように、有効な浸透後何分かまたは何秒か以内に中和される。
習熟した医療仲介者によって管理される、この場合、有痛性で且つ高感染性の口唇疱疹に罹患した（ベンゾカイン含有処置用組成物を、習熟した医療仲介者によって投与された）患者からフィードバックを得ることを包含した広範な比較調査試験後に、水中の７０容量％イソプロピルアルコールおよび０．１３重量％ベンザルコニウムクロリドを含んで成る液状担体も含有した処置用組成物内のベンゾカインの最も有効な量は、約２．５重量％〜約７．５重量％であるということを確かめた。７．５％より上では、時々、ベンゾカイン残留物が検出された。約２％未満で、ベンゾカインは、浸透を有意に増大させなかった。しかしながら、約２．５％〜約７．５％で、ベンゾカインは、浸透を増大させ、そして試験された処置用組成物を使用時の麻痺を、過剰ではなく一時的に引き起こした。この抗感染組成物のより最適な範囲は、約２．７５重量％〜約６重量％ベンゾカインであり、そして最も最適な範囲は、約３重量％〜約５重量％ベンゾカインであることが判明した。
それにもかかわらず、用いられる担体のタイプに依存して、具体的には、それが、約７０容量％イソプロピルアルコールおよび３０％水の混合物より浸透性が少ない場合（例えば、イソプロピルアルコールより浸透性が少ない有機溶媒および／または約５０容量％未満または約４０容量％未満または約３０容量％未満のイソプロピルアルコールを含む場合）、ベンゾカインの量は、増大した浸透を促すために増加させることができ、２０重量％程度に高くありうるが、この量は、持続性麻痺（例えば、１〜３時間）を引き起こすかもしれない。イソプロピルアルコールおよび水の７０／３０ｖ／ｖ混合物より有意に浸透性が少ない液状担体を用いる場合、ベンゾカインの量は、約３．５重量％〜約２０重量％の範囲内、好ましくは、約４重量％〜約１５重量％の範囲内、より好ましくは、約４．５重量％〜約１０重量％の範囲内、そして最も好ましくは、約５重量％〜約７．５重量％の範囲内（例えば、約６％）で含有されうる。
或いは、組成物が、浸透を阻害する成分を全く含有しないように、７０％ｖ／ｖイソプロピルアルコールおよび３０％ｖ／ｖ水、有機ハライドおよびベンゾカインから本質的に成る場合；または担体が用いられる場合にそれが、７０％ｖ／ｖイソプロピルアルコールおよび３０％ｖ／ｖ水の混合物より浸透性である場合（例えば、イソプロピルアルコールよりも障害組織中に浸透性である有機溶媒を含む場合および／または７０容量％より大、約７５容量％より大、約８０容量％より大、約８５容量％より大または約９０容量％より大のイソプロピルアルコールおよび／または一定量のＤＭＳＯを含む場合）、約１重量％〜約６．５重量％、好ましくは、約１．５％重量％〜約５．５重量％、そして最も好ましくは、２．１重量％〜約５重量％などのより少量のベンゾカインを用いると同時に、依然として浸透増大性作用を得ることが可能でありうる。
概して、ベンゾカインの量は、増大した有効度を与えるように浸透を増加させる量ではあるが、増加量のベンゾカインが、浸透および有効度を更に増大させることはないが、単に麻痺作用を延長するおよび／または残留物を残す以外の量に制限されるべきである。したがって、ベンゾカインの量は、約２０重量％未満（例えば、２．１％〜約２０％）、好ましくは、約１５重量％未満（例えば、２．２％〜約１５％）、より好ましくは、約１０重量％未満（例えば、約２．２５％〜約１０％）、そして最も好ましくは、約７．５重量％未満（例えば、約２．５％〜約７．５％）であるべきである。
使用者の唇の過度の麻痺を引き起こすことなく浸透性処置用組成物の浸透を増大させるおよび／または痛みを減少させる場合に、あまり好ましくはないし、しかもベンゾカインほど有効ではないが、他の局所麻酔薬は、浸透性処置用組成物を障害組織へ適用することに関連した痛みを減少させることによって、患者コンプライアンスを増大させる場合に有用でありうる。加えてまたは代わりに用いることができる他の局所麻酔薬の例には、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、テトラカインおよびそれらの混合物が含まれる。前述の内で、ブタンベンは、二つの化学構造の類似性を考えると、ベンゾカインに最も類似して機能するかもしれない。このような他の局所麻酔薬は、ベンゾカインの場合に類似した量で含有されうる。或いは、それらは、処置用組成物の２．１重量％〜約１５重量％、または約２．２重量％〜約１０重量％、または約２．３重量％〜約８重量％、または約２．５重量％〜約６重量％の量で含有されうる。このような他の局所麻酔薬は、単独でかまたはベンゾカインなどの別の局所麻酔薬と組み合わせた場合、処置部位を、麻痺が最初に起こった後に約１分間〜約２０分間、好ましくは、約２分間〜約１５分間、より好ましくは、約３分間〜約１０分間、そして最も好ましくは、約４分間〜約８分間麻痺させるような量で含有されてよい。麻痺が、処置用組成物の適用後約１０秒またはそれ未満、好ましくは、約８秒またはそれ未満、より好ましくは、約６秒またはそれ未満、そして最も好ましくは、約４秒またはそれ未満で開始するような一定量の局所麻酔薬を含有することが望まれる。
担体は、組織浸透性剤として作用するにはそれ自体粘稠すぎるかもしれないが、水、イソプロピルアルコールおよび本明細書中で認められているまたは当業者に知られている他の溶媒との組み合わせで組織に浸透することができる他の成分を含有してもよい。このような成分には、エトキシル化アルコール（例えば、ラウリルアルコールエトキシレート）、エトキシル化ノニルフェノール（例えば、Nonoxynol−９）、低分子量グリコール（例えば、エチレングリコール〜ＰＥＧ−４００、プロピレングリコール、プロパンジオール等の範囲）、エトキシル化アミンおよびそれらの第四級化合物が含まれる。通常は水に不溶性である特定の精油および皮膚軟化薬は、エトキシル化によって水に可溶性にすることができる（例えば、エトキシル化ラノリン）。
浸透阻害性成分には、ワセリン基材物質である化学物質、増粘剤として慣用的に利用される材料、天然に存在する油、天然に存在する油から誘導される物質、または口唇疱疹などの障害組織の表面上に残存する処置用組成物の傾向を増加させるために主として加えられるいずれか他の物質が含まれる。ワセリンまたは増粘剤などの物質は、個々に加えられないかもしれないが、微小量の天然に存在する油または天然源から得られる油から誘導される物質を包含する成分が加えられるかもしれないということに留意されたい。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、実質的に油不含であり、「実質的に油不含」という用語は、油物質が、好ましくは、個々に加えられないが、本発明の組成物に加えられた物質の天然含量ゆえに存在するかもしれないということを意味する。それ自体で、油は、約２容量％未満の量で付随的に存在してよい、好ましくは、約１容量％未満の量で付随的に存在してよい、より好ましくは、約０．０５容量％未満の量で、そして最も好ましくは、約０．０１容量％未満の量で付随的に存在してよい。
処置用組成物は、特定の結果を達成するが、障害組織中に浸透する処置用組成物の能力または抗感染性である処置用組成物の能力を実質的に減少させない他の成分を含有してよい。このような成分の例には、ｐＨ調整剤、麻酔特性を有する物質、血管拡張薬、鎮痛薬および消泡剤が含まれる。ｐＨ調整剤の例には、有機酸、微小量の鉱酸、有機塩基または同じく微小量の鉱物塩基が含まれてよい。保存剤は、抗感染組成物に加えられてよく、パラベン、好ましくは、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる。保存剤は、存在する場合、処置用組成物の約０．０００１容量％〜約０．０１容量％の範囲内で組成物中に含有される。
アプリケーターは、処置用組成物を適用する方法およびシステムの一部分を形成してよい。それ自体で、アプリケーターは、口唇疱疹、水疱瘡、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、性器ヘルペス、湿疹等などの具体的な障害を処置するための特定の混合物で予め配置されていてよい。アプリケーターの例には、本明細書中にそれらの開示が援用される米国特許第５，７０９，８６６号（Booras et al.）、米国特許第５，７０４，９０６号（Fox）、米国特許第５，５２７，５３４号（Mythling）、米国特許第５，０１６，６５１号（Stalcup et al.）、米国特許第４，８８７，９９４号（Bedford）および米国特許第４，９５２，２０４号（Korteweg）に示されているものが含まれる。アプリケーター例には、処置用組成物を含浸した振動パッドを含むプレパッケージアプリケーターが含まれる。アプリケーターは、脆く且つ使い捨て用に配置されている密封容器などの単体構造として与えられてよい。
図２Ａ〜２Ｅは、アプリケーター例１０を示す。アプリケーター１０の詳細は、分解斜視図である図２Ａ、組み立てられたアプリケーターの斜視図である図２Ｂ、および適用準備完了時に見られるような図２Ｃにおいて最も良く理解される。アプリケーター１０は、軟質容器１６の開口送達端１７を経て脆いアンプルまたはレザバー１４に対して接した吸収パッド１２を含む。脆いレザバー１４は、パッド１２のホルダーを形成している容器１６中に収容されている。脆いレザバーは、パッド１２、容器１６の側壁および容器１６の密閉端１９によって封じられている。脆いレザバー１４は、好ましくは、薄いガラスアンプルであるが、容器１６は、好ましくは、軟質プラスチックから形成されている。保護スリーブ１８が与えられていて、それは、障害組織上でアプリケーター１０の使用準備完了まで、汚染を免れてパッド１２を保持するように設計されている。キャップ２０は、スリーブ１８中に収まるように与えられている。処置用組成物２２は、脆いレザバー１４が破壊されるような時間まで、脆いレザバー１４中に保持される。脆いレザバーおよびいろいろなパッド配置を有するアプリケーターの一つの供給源は、James Alexander Corporation of Blairtown, New Jersey である。
図２Ｃは、図２Ｂに示されているアプリケーターの、脆いレザバー１４が破断した後の斜視図である。処置用組成物２２を、障害組織への適用に備えてパッド１２に透過させる。図２Ｃにおいて、スリーブ１８は、含浸パッド１２を露出するように除去されている。含浸パッド１２が十分に湿潤した後、障害組織処置部位への適用が始まる。
図２Ｄは、本発明によって唇またはその付近の口唇疱疹へ処置用組成物２２を適用している個体２６の斜視図である。図２Ｄは、集中した圧力を障害組織に向けるために、患者の歯および／または歯ぐきに対して唇を押しつけるように十分な圧力が、すぼめられていない唇に対して加えられていて、同時に、活性化合物は、含浸振動パッド１２から障害組織中へ送られるということを示している。障害組織の激しい刺激状態および処置用組成物２２の投与の組み合わせ作用は、驚くべき治療的作用の結果を有する。
図２Ｅは、図２Ｄの区画線２Ｅ−２Ｅに沿った、処置方法例のクローズアップ図を示す詳細である。その詳細図は、障害組織部位の振動を一層明らかに示しているが、そこで、含浸パッド１２は、障害組織の反対側の歯ぐきまたは歯でしっかり感じられるために唇に押し込まれている。矢印は、動きの方向を例として示している。
脆いレザバー１４がいったん破断すると、処置用組成物は、重力がそれをパッド１２中に流動可能にするように、パッド１２へ送達される；しかしながら、脆いレザバー１４を破断させると、ガラスの破片を生じる。パッド１２は、障害組織への組成物の送達の際に、破片が通過し且つ傷つけることを防ぐ。パッド１２の別の目的は、処置用組成物の送達である。上に論じられたように、パッド１２が処置用組成物を送達している時に、障害組織を振動させるおよび／または押しつけることも有用でありうる。パッド１２について、米国特許第１，８２２，５６６号およびフランス特許第２，７００，６９８号に開示のものなどの多くの配置が利用可能である。
パッド１２は、繊維のウェブから形成される折り重ねシートである。図２Ｆは、パッド１２を形成するように折り重ねられてまたは折りたたまれている前のシート１２’を示す。図２Ｆに示されるように、そのシートは、シートを束にまとめた時に、それが縦ひだを有するような配列を与えるために、ひだ付きの外観を有する。これら縦ひだは、処置用組成物２２の流路を与えるが、繊維の絡み合ったウェブは、ガラスの破片が容器１６から出て行くのを防ぐことができる。パッド１２は、シガレットフィルターの場合と類似のまたは同一の配置を有する。利用することができるシガレットフィルター配置の例は、本明細書中に援用される米国特許第５，４６５，７３９号および米国特許第５，９９８，５００号に開示されている。
パッド１２は、好ましくは、合成繊維から作られているが、それらは、処置用組成物２２を保持可能であると同時に、障害組織の振動が処置用組成物２２による浸透を増大させるように十分な荒さを有するメッシュを有する。パッド１２を形成する繊維は、比較的密に位置し、しかも比較的剛性でありうる。パッド１２は、軟質容器１６内に位置した保持部分１３を有する。保持部分１６は、処置用組成物の存在下において不活性のままである適当な接着剤の使用によって、または保持部分１３と軟質容器１６との熱融合によって、軟質容器１６に取り付けることができる。パッド１２は、更に、保持部分１６の反対側に送達部分１４を有し、それは、軟質容器１６の開口送達端１７を越えて伸びている。パッド１２の配置またはそれを形成している材料にかかわらず、送達部分は、処置用組成物が、障害組織上への処置用組成物の送達後約１分未満、好ましくは、約４０秒未満、より好ましくは、約２０秒未満、そして最も好ましくは、約１０秒未満で、障害組織上においてもはや目視検出不能であるように、障害組織へ処置用組成物を送達するのに適応している。
送達部分１７は、障害組織に一様に接触するように比較的平らである適用表面１５で終わる。障害組織を平らな適用表面１５と一様に接触させることは、障害組織が接触し且つ振動している時に、障害組織を傷つけるリスクを減少させる。
パッドの保持部分は、容器の開口送達端にパッドが確実に固定されるのに十分である長さを有する。送達部分は、一定長さと、適用表面が障害組織を場合によりこすり洗い可能にする十分な剛性を有する。パッドが、図２Ｆに１２’で示されるポリエステル繊維ウェブであるシートを折り重ねるまたは互いに押しつけることによって形成される場合、保持部分は、好ましくは、約５ｍｍ〜約７ｍｍの長さを有し、そして送達部分は、約１ｍｍ〜約５ｍｍの長さを有することができる。保持部分の長さは、より好ましくは、約６ｍｍであり、そして送達部分の長さは、より好ましくは、４ｍｍである。パッドの直径は、好ましくは、約７ｍｍ〜約１ｃｍであり、そして最も好ましくは、約８ｍｍである。この直径は、多量の処置用組成物を送達可能にするのに十分に大きく、しかも口唇疱疹または他の障害組織に接触するのに必要とされる十分な表面積を与える。より具体的には、口唇疱疹のそのいろいろな発達期の直径とほぼ合致するパッド直径は、口唇疱疹処置部位を振動させるのに理想的に配置されている。
繊維のウェブから形成される折り重ねシートであるパッドに加えて、パッドは、整列した剛毛のクラスターから形成されてもよい。比較的小さい直径を有する剛毛の使用は、クラスターをこすり洗い可能にするのと同時に、障害組織への可能性のある傷害を最小限にするのに好適である。例えば、剛毛が、ナイロンから形成され、しかも保持部分および送達部分が各々約５ｍｍ長さであるように約１ｃｍ長さである場合、その直径は、約０．１ｍｍ〜約０．２ｍｍであってよく、より好ましくは、０．１５ｍｍである。
アプリケーター１０の利点は、脆いレザバー１４が、比較的大きい容量の処置用組成物を保持するということであるので、処置用組成物は、処置される表面積と比較して、相対的に大きい量で送達される。更に、送達は、処置用組成物が、その全てが用いられるまでパッド１２へ連続送達される時に、パッド１２の再湿潤を必要とすることなく、アプリケーター１０の設計ゆえに速やかに達成される。例えば、脆いレザバー１４は、約１ｃｍ２以下である面積に約０．２ｍｌ〜約１ｍｌを送達することができる。したがって、容量対表面積比率は、好ましくは、約０．２ｍｌ／ｃｍ２〜約１ｍｌ／ｃｍ２の範囲内である。このような量は、口唇疱疹または他の障害組織の領域において有棘層３４を、神経周囲の保護浴として利用可能であるように飽和させるのに理想的に十分である。
アプリケーター１０を用いた示唆されている適用手順は、０．６ｍｌの処置用組成物を３０秒間またはそれより長く、好ましくは、皮膚を振動させながら適用することである。典型的な痛み軽減は、５分以内またはそれ未満である。特に、前駆期中に、処置用組成物の半分を口唇疱疹または他の障害組織へ約３０秒間送達し、約１分待った後、残りを再度約３０秒間送達することも、好都合でありうる。典型的に、１回適用、または多くても２回または３回の適用が、突発毎に必要とされるだけである。
別のアプリケーター例を、図３に示すが、それは、滅菌接着包帯に典型的でありうる吸収パッド２１２を含めたアプリケーター２１０の立面断面図である。アプリケーター２１０は、更に、接着ウイング２１４を含むが、それは、滅菌接着包帯に典型的な接着剤を有してよい。処置用組成物２２を、容器２１６がアプリケーター２１０の接着ウイング２１４から取り除かれるまでパッド２１２に残存させるために、別々のストリップが、容器２１６として働く。それに加えて、フィンガーループ折り目２３０およびフィンガーループタブ２３２を含むことができるフィンガーループ２２８は、パッド２１２の直上でアプリケーター２１０に取り付けられている。フィンガーループ２２８は、接着ウイング２１４に対して平らに位置するように配置され、そしてフィンガーループタブ２３２の上に持ち上げることによって開口し且つフィンガーループ折り目２３０において蝶番で動いて開くことができる。アプリケーター２１０は、滅菌接着包帯に典型的なように処置部位に適用し且つ適所に無期限に放置することができる。更に、処置部位上にアプリケーター２１０を有している選択された時間後、医療専門家または患者は、接着ウイングタブ２３４をつかみ且つ静かにそれらを皮膚から除くことができる。同時に、医療専門家または患者は、フィンガーループ２２８中に手指を挿入し、接着ウイング２１４をフィンガーループ２２８の方へ引き、そして障害組織を振動させ始めることができる。
口唇疱疹を振動させることが望まれる場合、アプリケーター２１０は、障害組織上にパッド２１２の地点で適用後、障害組織に対して振動させることができる。その後、アプリケーター２１０は、廃棄してよいし、または接着ウイング２１４を患者の皮膚に適用して、アプリケーター２１０を障害組織上に残存させてよい。この代案は、出血が本発明の方法に付随的である場合に好適でありうる。それ自体で、アプリケーター２１０は、接着滅菌包帯として二役をつとめる。
要約すると、アプリケーター２１０は、障害組織の振動のために、または単に比較的受動的な送達アプリケーターとして用いることができる。それは、最初に、障害組織の振動を伴わない抗感染活性薬の適用の後、障害組織の振動に用いることができる。或いは、障害組織のアプリケーター２１０による振動の後、アプリケーター２１０を滅菌接着包帯のように適所に放置することができる。
図４は、別のアプリケーター３１０の側面図であり、ステム３１４の上に綿棒振動パッド３１２を含む。ステム３１４は、いずれか適する材料から形成されてよいが；しかしながら、それは、好ましくは、振動パッド３１２を所望の方式で押すおよび／または動かすことを可能にするように比較的剛性である。パッド３１２は、好ましくは、障害組織に対して、ふくれた先端ではなくその側面が押されるように用いられる。その側面は、十分な圧力を適用しうるように用いられる。
綿棒振動パッド３１２は、障害組織の処置部位中に病原性要素を導入することがないように、実質的滅菌条件下で用いられることが好適である。綿棒の滅菌振動パッドは、処置用組成物中に浸漬し且つ皮膚を静かにこするのに用いることができる。より好ましくは、綿棒は、３３０で示されるバッグ中に保持されるが、それは、３４０で示される破裂パウチも保持している。破裂パウチ３４０は、処置用組成物を保持し、そして破裂時にそれが綿棒を飽和させうるようにバッグ内のサイズであるおよび／または場所にある。綿棒および脆く設計された破裂パウチを保持している、バッグの一例は、前に挙げた Booras による米国特許第５，７０９，８６６号に開示されている。
綿棒振動パッドは、障害組織を静かに振動させるようにスポンジで置き換えられてよい。ステム３１４などのスティック上に付けられたフォームパッドまたはスポンジの一例は、前に挙げた Bedford による米国特許第４，８８７，９９４号に開示されている。粗大フォームパッドについては、Bedford, col. 2, ln. 44-46 に論じられている。粗大フォームパッドは、障害組織を、摩擦および適当量の圧力適用組み合わせによって、より軟らかいフォームパッドよりも容易に振動可能にする。
図５は、指先アプリケーター４１０の立面斜視図であるが、それは、接着表面４１４上に保持された吸収パッド４１２を含み、指先に適用することができる。パッド４１２は、処置用組成物を保持するための吸収材料を含んでもよいし、或いは、障害組織を振動させるのを助ける固定研磨要素を含有してよい。
図６は、手指または指容器アプリケーター５１０の立面断面図であるが、それは、第一側面５１２および第二側面５１４を含む、支持体として働く吸収パッド５１２を含む。使用者は、スリット５１８を裂き且つ第二側面５１４に対してアプリケーター５１０中に手指を挿入することなどによって容器５１６を破断させることができる。容器５１６は、３３０で示されるようなバッグであり、一般的にピローパウチまたはパッケージと称されるものとして論じることができる。容器５１６は、更に、破裂パウチを含有してよい。アプリケーター５１０は、好ましくは、容器５１６内の処置用組成物５２２によって予め給湿している。アプリケーターは、更に、処置用組成物の別々のレザバー中に浸漬するための乾燥滅菌条件にある容器５１６中に保持することができる。第一側面５１２は、障害組織部位のサイズに関して実質的に一様である吸収・緩研磨材料から作られる。第一側面５１２は、慣用的なガーゼ包帯またはテリークロスの荒さに近いことがありうるし、しかもシームレスで且つ布折り目を欠くことがありうる。更に、第二側面５１４を用いて手指で連続させる（interface）場合、それは、アプリケーター５１０の送達部分としての第一側面５１２の支持体である。
アプリケーター５１０は、その予定の使用に依存していろいろなサイズを有することがありうる。例えば、アプリケーター５１０を用いて処置用組成物を口唇疱疹へ送達する場合、それは、少なくとも一つの指先をその中に入れるのに十分に大きい。しかしながら、アプリケーター５１０を用いて、例えば、個体の背部または大表面上の帯状疱疹によるびらんを処置する場合、アプリケーター５１０は、数本の手指をまたは手全体さえも、ミット（mit）のようにその中に収めうるように十分に大きくあることが有用でありうる。ミットサイズのアプリケーターは、処置用組成物を大表面積に急速送達することを可能にする。
図７は、送達システムの別の態様を示す。ミットサイズ型のアプリケーター５１０のように、アプリケーター６１０は、患者の背部などの大表面を処置するのに有用である。アプリケーター６１０は、大きい脆いアンプル６１４またはレザバー中の処置用組成物、容器６１６およびパッド６１２を含む。容器６１６は、開口送達端６１７の反対側の密閉端であるくぼみ６１８に薄い壁を有し、その中に、脆いアンプル６１４が位置している。
アプリケーター６１０の使用準備完了時に、ハンドルウイング６２０を、それらが容器６１６の薄い側壁をくぼみ６１８で内部へ押しつけるまで、脆いアンプル６１４に圧力を加え且つアンプル６１４が破断するように押さえつける。次に、処置用組成物は、放出され、パッド６１２に流入する。脆いアンプル６１４は、約０．５ｍｌ〜約４ｍｌ、好ましくは、約１．５ｍｌ〜約３ｍｌ、より好ましくは、約２ｍｌ〜約３ｍｌの容量の処置用組成物を含有しうる。
パッド６１２は、接着剤、熱融合または機械的に連動した配置などの適する手段によって、容器６１６の開口送達端６１７のリムに付着する。パッド６１２は、破断アンプルからの破片が通過し且つ傷つけることを防ぐ。パッド６１２がいったん十分に給湿したら、それを用いて、帯状疱疹によるびらんに罹患した患者の胸部へ処置用組成物を適用するアプリケーター６１０の使用を示している図８に示されるように、大表面積へ処置用組成物を急速適用することができる。アプリケーター６１０は、処置用組成物を単に送達するのに用いることができるし、またはそれは、圧力を加えるおよび／または処置部位をこすり洗いするのに用いることができる。
図９〜図１１は、いろいろな障害組織を処置するアプリケーターとして用いられている小型タオルを示す。７１０で示される小型タオルは、比較的平滑または比較的研磨性であってよく、しかもいろいろな厚みを有することがありうる。小型タオルは、繰り返し浸漬して、それを再湿潤させることができる。例えば、図９は、使用者の唇上の口唇疱疹へ処置用組成物を送達するのに用いられる小型タオルを巻いた手指を含む使用者を示している。小型タオルは、アプリケーター１０またはいずれか他のアプリケーターに関して上に論じられたものなどの繊維から形成されてよい。小型タオルは、被処理天然繊維、合成繊維および未処理天然繊維から形成される既存の素材から選択されてよい。研磨小型タオルの一例は、ペーパータオル産業等において用いられる荒いペーパータオルである。当業者は、抗感染活性剤を障害組織処置部位へ送るために、好ましい研磨特性を有すると同時に、好ましい吸収性を維持している小型タオルを選択してよい。
図１０は、性器部位で用いられている小型タオル７１０を示している。性器部位において処置用組成物を送達するのに小型タオルを用いる利点は、小型タオルが、いろいろな表面様相に適合可能であり、しかもそれが、使用者に、身体の性器部位のより感受性の部分へ配慮して組成物を送達可能にするということである。他のアプリケーターの場合のように、小型タオルは、１回使用後に捨てられて、障害組織中に含有される物質の広がりを防ぐ。
図１１は、帯状疱疹によるびらんを胸部上に有する患者へ処置用組成物を送達するのに用いられている小型タオル７１０を示している。小型タオルは、主に平らではない表面積を有するまたは性器部位などの不規則な表面を有する身体部位に理想的である。小型タオルは、痛みを生じることなく全ての部位に接近しうるので、これら部位に理想的である。
小型タオルは、３３０で示されるバッグであって、更に、３４０で示される破裂パウチを保持しているバッグなどのバッグ中に保持されてよい。破裂パウチ３４０は、処置用組成物を保持し、そして破裂時にそれが小型タオルを飽和させるようにバッグ内のサイズであるおよび／または場所にある。そのバッグは、前に挙げた Booras による米国特許第５，７０９，８６６号に開示の設計に類似の様式で、小型タオルおよび破裂パウチを保持してよい。小型タオル７１０は、別々のレザバー中に浸漬後、処置用組成物を送達するのに用いることができる。
障害組織を処置する方法例は、アプリケーターに処置用組成物を含浸させ、そして処置部位をアプリケーターと接触させることを包含する。厳格な振動は必要ないが、障害組織の中程度〜静かな振動は、誘発性の身体的外傷が、刺激状態に局部的な身体免疫応答の覚醒を引き起こすことがありうるので、有用でありうる。それ自体で、免疫応答および障害組織中への本発明の組成物の浸透は、感染の急速低下の協調作用を有する。それにもかかわらず、ベンゾカインを含む処置用組成物の増大した浸透は、有効な処置を得るために障害組織を振動させる要求を減少させるまたは排除する。
組織障害部位への顆粒白血球およびヒト白血球関連（ＨＬＡ）抗原などの食細胞の遊走である化学走性は、増大した浸透処置用組成物での障害組織の振動によって増大させ且つ助けることができる。抗感染活性剤、好ましくは、ベンザルコニウムクロリドと、障害組織の振動による化学走性現象との組み合わせは、障害組織中のウイルスまたは微生物などの感染物の予想外の急速低下作用を有する。顆粒白血球の一つのタイプである好中球は、細菌、真菌およびウイルスに対して広範囲の抗生活性を示すアミノ酸である防御を活性化させる能力を有する。結果として、振動の相乗的作用は、急速な送達および免疫応答の覚醒である。好中球は、活性化した場合、細菌、真菌またはウイルス感染が起こっている障害組織を本発明によって処置するのに有用である。更に、振動は、障害組織部位において体液を濃縮させ、それが更に、活性剤を有効に浸透可能にする。
次の実施例は、ベンゾカインをいろいろな量で含むことが、有機ハライド抗感染薬および液状担体を含む処置用組成物の浸透をいかにして増大させうるかを示すために与える。次の実施例が、単に例として与えられ、制限としてではないということは理解されるはずである。実施例に示される作用および傾向を考えると、当業者は、事実上、本開示の範囲内のいずれの処置用組成物も、上記のような、標的の障害組織に浸透する特定の天然の性質を有するある与えられた液状担体との組み合わせで用いるために選択される適当量のベンゾカインと組み合わせた場合に増大した浸透を有することができることを容易に理解するであろう。
比較研究
比較研究は、参加者によって回顧的に書かれる調査により、原処方 Viroxyn（登録商標）（ベンザルコニウムクロリドのイソプロピルアルコールチンキ、０．１３％）対ベンゾカインを含む本格的 Viroxyn（登録商標）（ベンザルコニウムクロリドのイソプロピルアルコールチンキ、０．１３％および５％ベンゾカイン）の効力を、天然に存在する古典的口唇疱疹を有する消費者であって、双方の製品の使用に経験を有するものの口唇ヘルペス突発の処置において比較し、そして未処置の口唇疱疹病変突発について参加者が報告した成果を対照として用いて行った。
研究は、治癒への時間（硬性痂皮の喪失および無傷皮膚への復帰）および不快感喪失への時間（軽症またはなしの持続報告）の一次成果変数を調べた。「差異なし（No Difference）」の仮説は、研究薬物成果の差異について試験するのに用いた。
回顧的に書かれる調査は、双方の製品の使用を経験した参加者（ｎ＝１１８）を用いて行った。本研究に用いられた回顧的調査設計は、限界を有するかもしれないが、研究者および患者双方の偏りの可能性、および引き続きの研究交絡は、計画的臨床研究では取扱不可能であると識別されている。したがって、回顧的研究は、これら二つの薬物を直接対決方式で研究する唯一信用できる方法でありうる。簡単な記述的統計量（平均、中央値、標準偏差）を用いた。コーホート間の差異は、Ｔ検定を用いて測定した。
この研究の結果は、未処置口唇疱疹（対照（Control））に対して十分に行った双方の薬物での成果対未処置口唇疱疹の劇的差異を示す。追加の実験は、５％ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional（ｎ＝１１８）を用いて、ベンゾカイン不含の原処方 Viroxyn（登録商標）（ｎ＝１１８）を用いたよりも良い成果を示す。治癒への時間の差異は、劇的であり、統計的に有意であり、そして臨床的に関連性があって、５％ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional コーホートは、Control に対する治癒への時間において中央値６．０日減少を示し（ｐ＜０．０１）、そして原処方 Viroxyn(R)（登録商標）コーホートは、Control にする治癒への時間において中央値５．０日減少を示す（ｐ＜０．０１）。二つの薬物の治癒への時間成果の直接比較は、４．０日のベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional 中央値治癒への時間対５．０日の原処方 Viroxyn（登録商標）中央値治癒への時間成果を示す（ｐ＝０．０２）。同様の結果を、不快感喪失への時間において認めており、被処置（Treatment)コーホート（ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional）は、中央値２分で症状の喪失を報告し、そして比較物（Comparator）コーホート（原処方 Viroxyn（登録商標））は、Control 群（ｐ＜０．０１）における不快感の中央値５．０日（７２００分）に対して中央値１０分で症状喪失を示した。これは、不快感の喪失が持続状態であるべきであり、しかも処置用薬物中のベンゾカイン成分の作用が短命であることを考えると、有意である。Viroxyn（登録商標）Professional 群対 Viroxyn（登録商標）群の直接比較も、有意であった（ｐ＝０．０５）。
Viroxyn（登録商標）およびベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional は双方とも、歯科医療専門職に十分に受け入れられてきた。最初は、Viroxyn（登録商標）を再配合してベンゾカインを含有する決断は、薬剤を適用する場合の極度の不快感の消費者苦情を軽減することを予定していた。再配合で、不快感の発生率は下がった。しかしながら、ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional での増加した全体的満足のほぼ即刻の報告および原処方 Viroxyn（登録商標）に対する増加した効力の報告が存在した。消費者は、ベンゾカインの麻痺作用が、極めて速やかに起こるということに注目し、そして予想外にも、彼らは、原処方 Viroxyn（登録商標）と比較してより少ない摩擦および／またはより強度の少ない摩擦で増加した効力を経験した。
この研究の目的は、治癒への時間および参加者不快感喪失への時間双方の点で、一方が他方より優れているかどうかを知る治癒過程時間に相対して、ＯＴＣ使用法について設計されたこれら二つの製品を比較することであった。研究の設計、および納得させる十分な数を用いていずれかこのような差異を測定する重要性ゆえに、科学的に妥当なヒト臨床研究に一層典型的な、双方の薬物の使用を経験したヒトの一層大きい研究集団が利用可能であると考えられるように、ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional について市場での十分な時間が必要であった。
薬物研究のための「最も信頼できる標準（Gold Standard）」には、典型的に、多重研究部位、無作為化、二重盲検およびプラシーボ対照が含まれる。しかしながら、大衆に公知となったＯＴＣ製品について、研究参加者に、彼らに割り当てられたＯＴＣ薬物を気づかせないことは、不可能であるかもしれない。新たに発行されたＦＤＡ Guidance 文書（２００９年１２月および２０１０年３月）は、研究設計の基準を与えた。患者が報告した成果に基づく臨床試験は、現在、ＦＤＡによってピボット試験として承認されている。このような臨床試験についていくつかの不可欠な規定が存在する。第一に、研究参加者は、いずれかの医療専門家による入力またはフィルタリングを伴うことなく、適する計測器での成果計量を直接的に報告すべきである。これは、紙または電子調査、ダイアリーカード等を研究者に直接的に送ることを意味する。第二に、参加者は成果について十分な記憶を有する、すなわち、患者は麻酔下ではなかったし、参加者の記憶に影響を及ぼす疾患または状態に罹患していない等の穏当な予想が存在する。第三に、研究下の測定値は、疾患に臨床的に関連性があり、しかも門外漢が自己評価することができる。比較研究は、新しいＦＤＡ Guidance Documents にしたがっている設計を用いた。
研究された一次成果目標は、（１）不快感（痛み、掻痒および灼熱感）の持続性消散への時間および（２）治癒への時間（硬性痂皮の喪失および無傷皮膚への復帰）であった。これら成果を、薬物対 Control（未処置病変）および互いに対する直接対決双方について研究した。参加者は、Viroxyn（登録商標）（Comparator）およびベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional（Treatment）双方を使用していたヒトのリストから選択した。若干の参加者は、Comparator、Treatment または双方を使用した世帯の二人以上のメンバーを有するであろうし、しかも別々の調査に委ねられるであろうということが考えられた。調査は全て、研究者に直接的に戻し、そしてデータ記入は、一人が行い且つもう一人が確認した。研究プロトコルにしたがい、一方の薬物のデータを含んだが他方のデータを含んでいない調査は、「取り扱う意図（intent to treat）」が引き起こされなかったということで、分析しなかった。調査は、他のデータを欠いていること以外は各々の薬物について存在するいくつかのデータで復帰して、「全ての欠測データに中央値を割り当てる」というプロトコル帰属規則を引き起こした。
参加者自然歴を、Control として用いるために集めた。４ポイント不快感スケールを、類似の研究で用いられたように与えた。治癒への時間は、全日数として与えた。参加者が、ある範囲（例えば、１０〜１２日）に入った場合、それより低い数を研究に用いた。調査は、以下について質問した。
- 名前の頭文字、年齢、性別、人種
- 口唇疱疹にかかるのは年に何回か？ ＿
- 口唇疱疹が最悪の時の無処置での不快感（痛み、掻痒または灼熱感）はどれほど？
＿なし
＿軽症（ほとんど気づかない）
＿中程度（不快感を大いに承知している）
＿重症（集中する、作業するまたは眠ることが難しいと感じる）
- 無処置で痂皮が落ちるまでの長さはどれほど？ ＿日
- 痛みが軽くなるまたは無くなるまでの長さはどれほど？ ＿日
調査の２頁目は、患者に、口唇疱疹を処置するのに Treatment を使用時および Comparator を使用時の不快感の持続性喪失への時間を示すことを求めた。時間間隔は、応答を標準化するための多重選択として与えた。可能性のある選択肢には、１分またはそれ未満、２〜１０分、１０〜３０分、３０〜６０分、１〜２時間、２〜４時間、５〜１０時間および１１＋時間が含まれた。調査の２頁目は、更に、患者に、口唇疱疹を処置するのに Treatment を使用時および Comparator を使用時の治癒への時間（硬性痂皮の喪失および無傷皮膚への復帰）を示すことを求めた。時間間隔は、応答を標準化するための１日〜１日きざみで「１３日またはそれを超える」の多重選択として与えた。
各々の薬物について成果データを示す少なくとも一つのデータポイントで調査に復帰した参加者は全て、「取り扱う意図」として処理し、委ねられたデータを、分析に含めた。簡単な要約的統計量（平均および標準偏差）を、人口統計学的情報のために与えた。男性および女性参加者間の年齢差は、ｔ検定両側等分散を用いて分析した。治癒への時間および不快感喪失への時間を、Control と比較後、二つの研究薬物についてｔ検定両側等分散を用いて直接対決で比較した。「差異なし」の仮説を用いて、双方の群の一次成果に可能性のある差異を分析した。簡単な記述的統計量に関して、口唇ヘルペスの臨床研究において認められた治癒への時間成果を記載している最も学術的論文は、治癒への時間の中央値に頼るが、それは、これが範囲外データの作用を無効にする傾向があるから、そしてしばしば、データが普通に分布していないからである。
比較研究において、成果データは、中央値としておよび平均値＋標準偏差（Std. dev.）として示している。統計的有意性は、「ｐ」として表す。＞０．０５のｐ値は、群間の差異なしのゼロ仮説を確証する。＜０．０５のｐ値は、差異なしのゼロ仮説を無効にし、そして測定されている二つの群間の統計的有意差を確証する。
参加者が報告した成果結果は、次の通りであった。少なくとも一つのデータ記入で復帰した調査は全て、「取り扱う意図」として分析した。調査試料は、ｎ＝１３７であったし、そして双方の製品の使用を経験したものを強く支持する応答の分布は、次の通りであったが、ここにおいて、各々の数は、研究のそれぞれの部分を「強化する（power）」のに十分に大きかった。
- Viroxyn および Viroxyn Professional 双方について供給されるデータ：ｎ＝１１８（８６．２％）
- Viroxyn のデータなし：ｎ＝４（２．９％）
- Viroxyn Professional のデータなし：ｎ＝１５（１０．９％）。
有意数の参加者が、少なくとも一つの処置群について「取り扱う意図」を引き起こさなかったということが注目されるであろう。これら個体についての全体のデータ検閲が、全てに中央値を割り当てるよりも適当であるということは容易に理解される。その帰属規則を用いることは、二つの群の中央値成果に相違点を与えるベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional 群を支持する偏りを不当に導入すると考えられる。双方の製品を使用した経験を有する群の人口統計は、女性を男性よりも支持し、そして白人を他の人種より支持したが、それら群内の年齢差は、統計的に有意ではなかった。女性および白人に対するゆがみから結論を引き出すことはできない。ｎ＝１１８の人口統計は、次の通りであった。
- 男性：ｎ＝４４（３７．３％）；平均年齢＋std. dev.：４４．２±１３．２歳
- 女性：ｎ＝７４（６２．７％）；平均年齢＋std. dev.：４４．２＋１１．１歳
- 年齢；男性対女性 ｐ＝０．９９＊
- 白人：ｎ＝１１４（９６．６％）
- 黒人：ｎ＝１（０．９％）
- ヒスパニック系／ラテン系：ｎ＝１（０．９％）
- アジア人／その他：ｎ＝１（０．９％）
- ネイティブアメリカ人 ｎ＝１（０．９％）
治癒への時間は、硬性痂皮の喪失および無傷皮膚への復帰として定義する。下に示される年毎の口唇疱疹数は、他のプラシーボで照合されたヒト臨床試験による参考文献値と一致する。参加者は、Comparator および Treatment 双方が、Control にまさる治癒への時間利点を示したことを報告したが、それら差は統計的に有意である（ｐ＜０．０１）。この知見は、Viroxyn（登録商標）またはベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional について予想された。しかしながら、「差異なしのゼロ仮説」は、ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional を用いた参加者が報告した治癒への時間を、原処方 Viroxyn（登録商標）を用いた場合と比較した時に正当ではない。それら差は、統計的にも有意で且つ臨床的にも有意であり、ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional を強く支持する。
参加者は、原処方 Viroxyn（登録商標）を用いた中央値５．０および平均５．１＋２．７日の治癒への時間を、ベンゾカイン含有 Viroxyn Professional を用いた中央値４．０日および平均４．３＋２．４日の治癒への時間（ｐ＝０．０２）に対して、および中央値１０．０および平均１１．３＋４．３日の Control の治癒への時間（双方の処置についてｐ＜０．０１）に対して報告した。Control 成果データは、他の研究に好都合に匹敵する。
ｎ＝１１８（硬性痂皮の喪失および無傷皮膚への復帰）の参加者が報告した成果（日数での治癒への時間）は、次の通りであった。
Figure 2014503603
ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional 対 Viroxyn（登録商標）の更に１日の利点は、統計的に有意で（ｐ＝０．０２）且つ臨床的に有意である。他のヘルペス処置薬は、対照（例えば、Abreva）に対して１日未満の改善を示すことについてＦＤＡによって承認されている。したがって、治癒への時間の中央値１．０日利点は、実際に臨床的に有意である。
不快感喪失への時間は、４ポイント痛みスケールでのなしまたは軽症の持続性報告である。参加者は、Treatment および Comparator 双方が、Control にまさる不快感喪失への時間利点を示したことを報告したが、それら差は、統計的に有意で（ｐ＜０．０１）且つ臨床的に有意である。この知見も予想された。しかしながら、「差異なしのゼロ仮説」は、ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional を用いた参加者が報告した不快感喪失への時間を、原処方 Viroxyn（登録商標）を用いた場合と比較した時に正当ではない。ベンゾカイン含有Viroxyn（登録商標）Professional は、中央値２分の不快感喪失への時間を、Viroxyn（登録商標）を用いた中央値１０分の不快感喪失への時間に対して示した。平均値を考慮した場合、それら差は、３０分の不快感喪失への時間を示す Viroxyn（登録商標）Professional および６０分の不快感喪失への時間を示す原処方 Viroxyn で一層劇的である。これら差は、統計的にも有意で（ｐ＝０．０５）且つ臨床的にも有意である。
ｎ＝１１８の参加者が報告した不快感喪失への時間（軽症またはなしの持続性報告）は、次の通りであった。
Figure 2014503603
研究設計で誘発される偏りが、原処方ビロキシン（viroxyn）を支持するということは理解されるはずである。「１３日またはそれを超える」という最大の報告可能な治癒への時間値を、１３の値に割り当てた。それは、１３日を超える治癒への時間成果が、１３日で有効に検閲されたということを意味する。四（４）倍も多い参加者が、原処方 Viroxyn（登録商標）（ｎ＝４または３．４％の応答者）対ベンゾカイン含有Viroxyn（登録商標）Professional（ｎ＝１または０．８５％の応答者）を使用時の彼らの治癒への時間を報告する時にこの値を報告した。この偏りは実在するが、１３日またはそれを超える４報告を縮小すること（cutting short）によって原処方 Viroxyn（登録商標）を支持した有意の作用を有したと考えることは穏当である。報告が１３日を更に超えることがありうるほど、偏りは原処方 Viroxyn（登録商標）を更に支持し、したがって、認められる差異は、一層信用できる。
類似の研究設計で誘発される偏りは、参加者が報告した不快感喪失への時間において認められる。「１１時間を超える」という表示を、１１時間の値に割り当てて、１１時間を超えて続く成果の全データを有効に検閲した。上に示された研究設計で誘発される偏りと同様に、原処方 Viroxyn（登録商標）薬物群は、「１１時間を超える」（ｎ＝３または２．５％の応答者）を報告する極めて多数の応答者を、ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional 群（ｎ＝１または０．８５％の応答者）に対して有した。治癒への時間値と同様に、報告データが１１時間を更に超えることがありうるほど、偏りは、原処方 Viroxyn（登録商標）を更に支持し、したがって、認められる差異は全て、一層信用できることになる。
未処置口唇疱疹データを報告する場合の記憶偏りに関して、未処置口唇疱疹イベントの重症度および／または持続期間を誇張する傾向はいずれも、有効性が少ない薬物を支持するであろうが、それは、この研究の場合、Comparator 薬物（原処方 Viroxyn（登録商標））であった。しかしながら、前述のように、Control 群の治癒への時間値が、同僚評価された参考文献に見出される他の口唇疱疹研究においてプラシーボの治癒への時間値にそのように好都合に該当したということは、記憶偏りがあるとしてもゼロであったという再保証を与える。
偏り結論に関して、偏りは全て、Comparator 薬物（原処方 Viroxyn（登録商標））を、Treatment 薬物（ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional）よりも支持する。双方の薬物は、口唇疱疹を処置するとラベルを貼っていて、そして双方とも、同じ抗ウイルス成分を同一濃度で有する。したがって、臨床的に関連性がある終点におけるベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional の Comparator 薬物（原処方 Viroxyn（登録商標））への優位を示すことは、ベンゾカインの予想作用が、極端に短い持続時間の麻酔作用に限られ、しかも適用中の使用者の不快感を軽減することを予定していたことから、実際に注目に値する。この成果が、原処方 Viroxyn（登録商標）を支持する識別された偏りにもかかわらず認められることは、ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional の成果を全て一層劇的で且つ信用できるものにする。
治癒への時間計量に関して、全ての偏りが Comparator コーホート（原処方 Viroxyn（登録商標））を支持したとしても、Treatment コーホート（Viroxyn（登録商標）Professional）は、原処方 Viroxyn（登録商標）（ｐ＝０．０２）コーホートおよび Control（ｐ＜０．０１）コーホートと比較した場合、治癒への時間に劇的で且つ臨床的に関連性がある差異を示した。予想されるように、原処方 Viroxyn（登録商標）も、Control（ｐ＜０．０１）に対する治癒への時間に利点を示した。
不快感喪失への時間計量に関して、全ての偏りが Comparator（Viroxyn（登録商標）） コーホートを支持したとしても、Treatment コーホート（ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional）は、Comparator（ｐ＝０．０５）および Control（ｐ＜０．０１）に対する痛みの持続性喪失への時間に統計的に有意の且つ臨床的に関連性がある差異を示した。予想されるように、Comparator（原処方 Viroxyn（登録商標））も、Control（ｐ＜０．０１）に対する不快感喪失への時間に利点を示した。
要約すると、双方の薬物は、Control として役立つ未処置口唇疱疹に対する臨床的に関連性がある利点を示したが、その利点は、明らかに、Treatment（ベンゾカイン含有 Viroxyn（登録商標）Professional）を Comparator（原処方 Viroxyn（登録商標））に対して支持する。全ての識別された偏りが Comparator を支持したということは、研究成果に信頼性を加える。更なる信頼性は、Control 値が、他の口唇疱疹研究において公表されたプラシーボ成果値に好都合に匹敵するということで示唆される。研究結論は、双方の薬物が同じ抗ウイルス活性成分（ベンザルコニウムクロリド）を有するということ、およびその抗ウイルス成分が、双方の薬物中に同濃度（０．１３％）で存在するということを考えると、以前には予想外の効力全体の増加が、ベンゾカインの追加によって生じていて、それは、口唇ヘルペスの研究業者が穏当に予想すると考えられるより以上にうまく行くということを強く示唆する。ベンゾカインの麻酔作用は、急速作用性であるが、極めて短命であるので、認められた結果を単独で説明するとは考えられない。
比較例
以下の比較例は、ベンゾカインを含有しない組成物が、障害組織にも浸透し、したがって、障害組織中への十分な浸透を促すために厳密な振動を必要とすることをいかに十分に行うかを比較するために与える。
比較例１
歯科医によって Viroxin（登録商標）という名称で販売される口唇疱疹処置用組成物は、次の組成を有する。
Figure 2014503603
この処置用組成物は、口唇疱疹を処置する場合に、図２Ａ〜２Ｆに示されたものなどのアプリケーターを、口唇疱疹中への組成物の浸透を促すために激しい摩擦を伴ってアプリケーターを用いて口唇疱疹部位に組成物を適用することと一緒に用いて十分に働くことが分かった。多くの場合、口唇疱疹は、極めて有痛性であったので、使用者は、組成物を全て一度に簡単に適用することはできなかったが、しばしば、第一量を適用し、それが初期痛みを引き起こした後、痛みが許容レベルまでいったん減少したら第二量を適用した。有効な処置への主な障害は、激しい摩擦と組み合わされた組成物によって引き起こされる激痛の結果としての使用者によるコンプライアンスの欠如であった。
比較例２
比較例１の処置用組成物を、軽微な摩擦だけで適用した。その晩、口唇疱疹処置部位上に石鹸を用いた。口唇疱疹は、約２日後に痂皮を形成したが、その時点で、新たな口唇疱疹が既存の痂皮上に吹き出て且つ痂皮中へ広がった。
実施例
実施例１の処置用組成物に関連した痛みを改善する試みで、具体的には、開放性びらんに適用時に、いろいろな量のベンゾカインを、使用者によるより良いコンプライアンスを確実にする試みで加えた。予想外にも、ベンゾカインは、処置用組成物の適用に関連した痛みを減少させただけでなく、ベンゾカインの不存在下での組成物の浸透量より以上に処置用組成物の浸透も有意に増大させた。これは、口唇疱疹の有効な処置が、口唇疱疹へのより少ない摩擦および損傷で得られたということによって示された。
本発明者による以前の特許において、激しい摩擦は、組織損傷を引き起こすほどまででも、実施例１の処置用組成物が口唇疱疹中に適切に浸透し且つ口唇疱疹ウイルスの所望の死滅およびウイルスによって放出される毒素の中和を与えるために望まれたし且つ必要であったということが明確に教示されていた。
対照的に、他の成分と一緒にベンゾカインを含むことは、神経を下る処置用組成物による浸透の感覚を感じるために使用者が必要とした摩擦の量を有意に減少させた。麻痺は、組成物が、神経に達するのに十分に深く浸透する時に起こることがありうるにすぎない。このような麻痺は、しばしば、ほとんどまたは全く摩擦することなく組成物を適用することによって簡単に感じられたが、それは、ベンゾカインで増加した処置用組成物が、増大した組織浸透性を有するということを客観的に示した。口唇疱疹部位の麻痺は、処置用組成物の適用に関連した痛みおよび不快感を実質的に減少させ、そしてアプリケーター（すなわち、実施例１の処置用組成物を適用するのに用いられた同じアプリケーター）で口唇疱疹を摩擦することに関連した恐怖および遠慮を少なくしたが、驚くべきことに且つ予想外にも、有意により少なくしかまたは全く摩擦しないことも、典型的に、実施例１の組成物で口唇疱疹を処置することと比較して同じ処置レベルを得るのに必要であったということが判明した。
以下は、製造したいろいろな処置用組成物であるが、それらは、実施例１の組成物の修飾である。
実施例３
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらした。実際に、口唇疱疹の有効な処置は、多くの場合、ほとんどまたは全く摩擦することなく、または極めて静かな摩擦だけで行った。麻痺は、典型的に、数秒（例えば、２〜５秒）以内に生じ且つ数分（例えば、２〜５分）間持続した後、鎮静し、そして患者の口の使用を回復させた。実施例１の組成物に匹敵したこのような増大した浸透は、実施例３が、９４．８７重量％だけの組織浸透性液状担体を含有し、実施例１は９９．８７％を含有したということを考えると、なお一層予想外であった。
口唇疱疹中への浸透は増大したが、少数の場合において、口唇疱疹に適用された処置用組成物の量に依存して、口唇疱疹上に僅かな量の白色ベンゾカイン残留物が存在した。口唇疱疹が、いったん処置用組成物で完全飽和したら、組成物の更なる浸透は阻害されたということを仮定する。ベンゾカインは、液状担体のように揮発性ではないので、それは蒸発除去し得ないし、したがって、表面上に残存した。しかしながら、たいていの場合、ベンゾカイン残留物が報告されたことはなかった。
実施例４
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらした。口唇疱疹の有効な処置は、多くの場合、ほとんどまたは全く摩擦することなく、または極めて静かな摩擦で行った。この実施例の処置用組成物は、実施例３の組成物と実質的に同程度に浸透を増大させ、そして更に、数秒で初期麻痺および数分後の麻痺の鎮静をもたらしたが、残留物を全く後に残さなかった。
実施例４の組成物が、実施例３の組成物とほぼ同様に働いたということは、安全且つ有効とみなすのに５〜２０％のベンゾカインを含むことを組成物に要求するＦＤＡ Cold Sore Analgesic Monograph を考えると、驚くべき且つ予想外の結果である。２．５重量％のベンゾカインを含むことは、痛みの感覚を減少させる場合に５％を含むことと実質的に同程度に有効であることが判明した。
実施例５
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらした。この実施例の処置用組成物は、数秒以内に初期麻痺を引き起こしたが、麻痺は、実施例３および実施例４の場合より長く持続した。更に、その組成物は、有意量の白色ベンゾカイン残留物を後に残した。それにもかかわらず、この実施例の処置用組成物は、患者コンプライアンスおよび効力の点で、実施例１の組成物より優れていた。
実施例６
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらした。この実施例の処置用組成物は、数秒以内に初期麻痺を引き起こしたが、麻痺は、多くの場合、１時間を超えて持続して、多くの患者は、彼らの唇および口の標準使用の喪失ゆえに、不快に感じた。更に、その組成物は、実施例５の場合よりなお一層多い量の白色ベンゾカイン残留物を後に残した。それにもかかわらず、この実施例の処置用組成物は、患者コンプライアンスおよび効力の点で、実施例１の組成物より優れていた。
実施例７
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、口唇疱疹の有効な処置を与えたが、より多量のベンゾカインを含んだ場合ほど急速に浸透することはなかったし、しかもそれほど速やかにまたは完全に痛みを麻痺させることはなかった。開放性でなかった口唇疱疹の場合、この実施例の組成物は、障害組織を完全に麻痺させることはできなかった。
仮説例
以下は、仮説であり、そして本発明の範囲内の他の組成物、およびそれらを実施例３〜７および比較例１〜２に相対して得られた試験データに基づいて実施することが考えられた方法を示すために例として与えている。
実施例８
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらす。この実施例の処置用組成物は、実施例３の組成物と実質的に同程度に浸透を増大させるが、有意のまたは注目に値するベンゾカイン残留物を全く後に残さない。
実施例９
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらす。この実施例の処置用組成物は、２．５％のベンゾカインを含有した組成物と実質的に同じに浸透を増大させる。この組成物が、２．５％のベンゾカインを用いる場合より僅かに速くおよび／または完全に障害組織を麻痺させることができるということは可能である。
実施例１０
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して幾分より少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらす。この実施例の処置用組成物は、浸透を増大させ且つベンゾカイン残留物を全く後に残さないが、より多量のベンゾカインを用いる場合と比較したところ、痛みを急速減少させることにも全く働かない。ベンゾカインの浸透増大性作用は、より多量のベンゾカインを用いる場合より少ない。したがって、水中の７０容量％のイソプロピルアルコールから成る液状担体を用いる場合、２％を超えるベンゾカインを含むことは、口唇疱疹または他の障害組織を処置する場合に痛みを減少させ且つ浸透を増大させることに、より有効である。
実施例１１
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらす。浸透は、５％ベンゾカインを用いる場合とほぼ同じに増大するが、口唇疱疹に適用される処置用組成物の量に依存して、僅かにより多くのベンゾカイン残留物が存在する。上に論じられたように、口唇疱疹が、いったん処置用組成物で完全飽和したら、組成物の更なる浸透は阻害されるということが可能である。ベンゾカインは、液状担体のように揮発性ではないので、それは、蒸発除去し得ないし、しかも口唇疱疹がいったん飽和状態になり且つ更なる浸透が阻害されたら、残留物を残すことがありうる。
実施例１２
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらす。浸透は、５％ベンゾカインを用いる場合のように増大するが、口唇疱疹に適用される処置用組成物の量に依存して、より多くのベンゾカイン残留物が存在する。
実施例１３
Figure 2014503603
この実施例の組成物は、本明細書中に記載のような増大した口唇疱疹浸透を与え、そして実施例１の組成物と比較して有意により少ない摩擦および痛みで口唇疱疹の有効な処置をもたらす。浸透は、より少量のベンゾカインを用いる場合のように増大するが、口唇疱疹に適用される処置用組成物の量に依存して、実質的により多くのベンゾカイン残留物が存在する。更に、障害組織は、より少量のベンゾカインを用いる場合より長い一定時間、麻痺状態のままである。
実施例１４
前述の実施例はいずれも、識別された液状担体を、８０容量％、９０容量％または１００容量％のイソプロピルアルコールおよび／または、イソプロピルアルコールより浸透性である有機溶媒を含んで成る液状担体で置き換えることによって修飾する。それら処置用組成物は、同じまたはより少ない量のベンゾカインを用いて、なお一層増大した浸透を有し、そして口唇疱疹または他の障害組織中への十分な浸透を与えることができる。
実施例１５
前述の実施例はいずれも、液状担体を、６０容量％、５０容量％、４０容量％、３０容量％または２０容量％のイソプロピルアルコールおよび／または、イソプロピルアルコールより浸透性が少ない有機溶媒を含んで成る液状担体で置き換えることによって修飾する。それら処置用組成物は、ベンゾカインの不存在下の同じ組成物と比較して、口唇疱疹または他の障害組織中への増大した浸透を与えるが、より多量のベンゾカインを含むことから利益を得る。
実施例１６
前述の実施例はいずれも、ベンザルコニウムクロリドの量が、０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．１５重量％、０．２重量％、０．２５重量％、０．３重量％、０．４重量％または０．５重量％の量に含有されるように修飾する。それら処置用組成物は、ベンゾカインの不存在下の同じ組成物と比較して、口唇疱疹または他の障害組織中への増大した浸透を与える。より少ない組成物は、所望の処置レベルを与えるのに必要とされる、および／または０．１３％を超えるベンザルコニウムクロリドを含有した場合、浸透性が少ない液状系を用いて、より大きい毒性を相殺することから利益を得ることができる。逆に、より多くの組成物は、所望の処置レベルを与えるのに必要とされる、および／または０．１３％未満のベンザルコニウムクロリドを含有した場合、より浸透性の液状系を用いることから利益を得ることができる。
実施例１７
前述の実施例はいずれも、ベンザルコニウムクロリドを、一つまたはそれを超える次の有機ハライド、すなわち、ベンゼトニウムクロリド、メチルベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、トリクロサンまたはクロルヘキシジンと組み合わせることまたはそれで置き換えることによって修飾する。ある与えられた有機ハライドの毒性または抗病原活性のレベルに依存して、処置用組成物全体の浸透特性を考えて所望のレベルの抗感染活性を与えるように抗感染薬の濃度を調整することは有益でありうる。処置用組成物は、ウイルス、細菌、真菌または非病原性毒素による広範囲の障害組織を処置する場合に有用である。
実施例１８
前述の実施例はいずれも、ベンザルコニウムクロリドを、一つまたはそれを超える次の有機ハライド、すなわち、種々のアルキル鎖の混合物を含めた６〜１８個の炭素を含むアルキル基を有する第四級アンモニウムハライド；アルキル鎖の混合物を含めたエトキシル化第四級アンモニウムハライド；アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライド；アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムハライド；ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド；ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムハライド；ｎ−（Ｃ１２Ｃ１４Ｃ１６）アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド；ドデシルジメチルアンモニウムハライド；ジオクチルジメチルアンモニウムハライド；ジアルキルジメチルアンモニウムハライド；ジアルキルメチルベンジルアンモニウムハライド；オクチルデシルジメチルアンモニウムハライド；ラウリルジメチルベンジルアンモニウムハライド；ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール；ジデリル（dideryl）ジメチルアンモニウムハライド；ジオクチルジメチルアンモニウムハライド；またはアルキル（Ｃ１４Ｃ１２Ｃ１６）ジメチルベンジルアンモニウムハライドと組み合わせることまたはそれで置き換えることによって修飾する。ある与えられた有機ハライドの毒性または抗病原活性のレベルに依存して、処置用組成物全体の浸透特性を考えて所望のレベルの抗感染活性を与えるように抗感染薬の濃度を調整することは有益でありうる。処置用組成物は、ウイルス、細菌、真菌または非病原性毒素による広範囲の障害組織を処置する場合に有用である。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形で具体化することができる。記載の態様は、全ての点で、単に詳しく説明するものと考えるべきであり、制限すると考えるべきではない。本発明の範囲は、したがって、前述の説明によるよりもむしろ、請求の範囲によって示される。請求の範囲の均等物の意味および範囲に入る変更は全て、それらの範囲内に包含されるはずである。

Claims (53)

  1. ウイルス、細菌、真菌または非病原性毒素の少なくとも一つによる障害組織への適用のためのおよび障害組織中への増大した浸透を有する処置用組成物であって、
    担体中の少なくとも一つの抗感染薬であって、有機ハライドを含む抗感染薬；
    皮膚を越えて急速拡散することなく急速に障害組織に浸透するための組織浸透性成分を含む液状担体；および
    処置用組成物が、局所麻酔薬の不存在下の処置用組成物と比較してより速やかに障害組織中に浸透するような量で含有されている局所麻酔薬
    を含む処置用組成物。
  2. 少なくとも一つの抗感染薬が、有機クロリドから本質的に成る、請求項１に記載の処置用組成物。
  3. 少なくとも一つの抗感染薬が、少なくとも一つのベンザルコニウムクロリド化合物を含む、請求項１に記載の処置用組成物。
  4. 少なくとも一つのベンザルコニウムクロリド化合物が、処置用組成物の約０．０１重量％〜約０．５重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項３に記載の処置用組成物。
  5. 少なくとも一つのベンザルコニウムクロリド化合物が、処置用組成物の約０．０５重量％〜約０．３重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項３に記載の処置用組成物。
  6. 少なくとも一つのベンザルコニウムクロリド化合物が、処置用組成物の約０．１重量％〜約０．２重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項３に記載の処置用組成物。
  7. 少なくとも一つのベンザルコニウムクロリド化合物が、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６またはＣ１８の少なくとも一つであるｎ−アルキル鎖長を有するベンザルコニウムクロリドを含む、請求項３に記載の処置用組成物。
  8. ベンゾカインが、処置部位におけるベンザルコニウムクロリド化合物の滞留時間を、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物と比較して少なくとも約１０％増加させる、請求項３に記載の処置用組成物。
  9. ベンゾカインが、処置部位におけるベンザルコニウムクロリド化合物の滞留時間を、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物と比較して約２０％〜約１００％増加させる、請求項３に記載の処置用組成物。
  10. 少なくとも一つの抗感染薬が、ベンゼトニウムハライド、メチルベンゼトニウムハライド、セチルピリジニウムハライド、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、トリクロサン（triclosan）、クロルヘキシジン、６〜１８個の炭素を含むアルキルを有する第四級アンモニウムハライド化合物、エトキシル化第四級（ethoxynlated quaterenary）アンモニウムハライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライド、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムハライド、ｎ−ジアルキルメチルベンジルアンモニウムハライド、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ｎ−（Ｃ１２Ｃ１４Ｃ１６）アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルアンモニウムハライド、ジオクチルジメチルアンモニウムハライド、ジアルキルジメチルアンモニウムハライド、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムハライド、オクチルデシルジメチルアンモニウムハライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ドデシルジメチルアンモニウムハライド、ジオクチルジメチルアンモニウムハライドおよびアルキル（Ｃ１４Ｃ１２Ｃ１６）ジメチルベンジルアンモニウムハライドから成る群より選択される、請求項１に記載の処置用組成物。
  11. 液状担体が、イソプロピルアルコールおよび水を含み、該イソプロピルアルコールが、液状担体の約５０容量％〜約８０容量％を構成している、請求項１に記載の処置用組成物。
  12. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項１１に記載の処置用組成物。
  13. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約２．７５重量％〜約６重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項１１に記載の処置用組成物。
  14. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約３重量％〜約５重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項１１に記載の処置用組成物。
  15. 液状担体が、５０容量％のイソプロピルアルコールおよび５０容量％の水から成る液状担体よりも浸透性が少ない、請求項１に記載の処置用組成物。
  16. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約３．５重量％〜約２０重量％の範囲内で含有されている、請求項１５に記載の処置用組成物。
  17. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約４重量％〜約１５重量％の範囲内で含有されている、請求項１５に記載の処置用組成物。
  18. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約４．５重量％〜約１０重量％の範囲内で含有されている、請求項１５に記載の処置用組成物。
  19. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約５重量％〜約７．５重量％の範囲内で含有されている、請求項１５に記載の処置用組成物。
  20. 液状担体が、８０容量％のイソプロピルアルコールおよび２０容量％の水から成る液状担体よりも浸透性である、請求項１に記載の処置用組成物。
  21. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約１重量％〜約６．５重量％の範囲内で含有されている、請求項２０に記載の処置用組成物。
  22. 局所麻酔薬が、処置用組成物の約１．５重量％〜約５．５重量％の範囲内で含有されている、請求項２０に記載の処置用組成物。
  23. 局所麻酔薬が、処置用組成物の２．１重量％〜約５重量％の範囲内で含有されている、請求項２０に記載の処置用組成物。
  24. 局所麻酔薬が、ベンゾカインを含む、請求項１に記載の処置用組成物。
  25. 処置用組成物が、浸透阻害性成分を欠いていて、しかも障害組織への適用後約１分未満後に障害組織表面上で処置用組成物がもはや検出不能であるように速やかに障害組織中に浸透する、請求項１に記載の処置用組成物。
  26. 処置用組成物が、約４０秒未満後に障害組織表面上でもはや検出不能である、請求項２５に記載の処置用組成物。
  27. 処置用組成物が、約２０秒未満後に障害組織表面上でもはや検出不能である、請求項２５に記載の処置用組成物。
  28. 処置用組成物が、約１０秒未満後に障害組織表面上でもはや検出不能である、請求項２５に記載の処置用組成物。
  29. ウイルス、細菌、真菌または非病原性毒素の少なくとも一つによる障害組織への適用のためのおよび障害組織中への増大した浸透を有する処置用組成物であって、
    担体中の少なくとも一つの抗感染薬であって、有機ハライドを含む抗感染薬；
    イソプロピルアルコールおよび水を含む組織浸透性液状担体であって、該イソプロピルアルコールが、液状担体の約５０容量％〜約８０容量％を構成しているもの；および
    処置用組成物が、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物と比較してより速やかに障害組織中に浸透するように、処置用組成物の約２．５重量％〜約７．５重量％の範囲内の量で含有されているベンゾカイン
    を含む処置用組成物。
  30. ベンゾカインが、処置用組成物の約２．７５重量％〜約６重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項２９に記載の処置用組成物。
  31. ベンゾカインが、処置用組成物の約３重量％〜約５重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項２８に記載の処置用組成物。
  32. ウイルス、細菌、真菌または非病原性毒素の少なくとも一つによる障害組織への適用のためのおよび障害組織中への増大した浸透を有する処置用組成物であって、
    担体中の少なくとも一つの抗感染薬であって、有機ハライドを含む抗感染薬；
    皮膚を越えて急速拡散することなく急速に障害組織に浸透するための組織浸透性成分を含む液状担体であって、５０容量％のイソプロピルアルコールおよび５０容量％の水から成る液状担体よりも浸透性が少ない液状担体；および
    処置用組成物が、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物と比較してより速やかに障害組織中に浸透するように、処置用組成物の約３．５重量％〜約２０重量％の範囲内の量で含有されているベンゾカイン
    を含む処置用組成物。
  33. ベンゾカインが、処置用組成物の約４重量％〜約１５重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項３２に記載の処置用組成物。
  34. ベンゾカインが、処置用組成物の約４．５重量％〜約１０重量％の範囲内の濃度で含有されている、請求項３２に記載の処置用組成物。
  35. ベンゾカインが、処置用組成物の約５重量％〜約７．５重量％の範囲内で含有されている、請求項３２に記載の処置用組成物。
  36. ウイルス、細菌、真菌または非病原性毒素の少なくとも一つによる障害組織への適用のためのおよび障害組織中への増大した浸透を有する処置用組成物であって、
    担体中の少なくとも一つの抗感染薬であって、有機ハライドを含む抗感染薬；
    皮膚を越えて急速拡散することなく急速に障害組織に浸透するための組織浸透性成分を含む液状担体であって、８０容量％のイソプロピルアルコールおよび２０容量％の水から成る液状担体よりも浸透性である液状担体；および
    処置用組成物が、ベンゾカインの不存在下の処置用組成物と比較してより速やかに障害組織中に浸透するように、処置用組成物の約１重量％〜約６．５重量％の範囲内の量で含有されているベンゾカイン
    を含む処置用組成物。
  37. ベンゾカインが、処置用組成物の約１．５重量％〜約５．５重量％の範囲内で含有されている、請求項３６に記載の処置用組成物。
  38. ベンゾカインが、処置用組成物の２．１重量％〜約５重量％の範囲内で含有されている、請求項３６に記載の処置用組成物。
  39. 処置用組成物が、浸透阻害性成分を欠いている、請求項３６に記載の処置用組成物。
  40. 病原体誘発障害組織を処置する方法であって、
    ウイルス、細菌、真菌または非病原性毒素の少なくとも一つによる病変を含む障害組織を識別し；そして
    該障害組織へ、処置用組成物であって、
    担体中の少なくとも一つの抗感染薬であって、有機ハライド化合物を含む抗感染薬；
    皮膚を越えて急速拡散することなく急速に障害組織に浸透するための組織浸透性成分を含む液状担体；および
    処置用組成物が、局所麻酔薬の不存在下の処置用組成物と比較してより速やかに障害組織中に浸透するような量で含有されている局所麻酔薬
    を含む処置用組成物を適用すること
    を含む方法。
  41. 局所麻酔薬が、障害組織における有機ハライド化合物の滞留時間を、有機ハライド化合物の不存在下の処置用組成物と比較して少なくとも約１０％増加させる、請求項４０に記載の処置用組成物。
  42. 局所麻酔薬が、障害組織における有機ハライド化合物の滞留時間を、有機ハライド化合物の不存在下の処置用組成物と比較して約２０％〜約１００％増加させる、請求項４０に記載の処置用組成物。
  43. 処置用組成物が、障害組織への適用後約１分未満後に障害組織表面上で処置用組成物がもはや検出不能であるように速やかに障害組織中に浸透する、請求項４０に記載の方法。
  44. 処置用組成物が、障害組織への適用後約４０秒未満後に障害組織表面上で処置用組成物がもはや検出不能であるように速やかに障害組織中に浸透する、請求項４０に記載の方法。
  45. 処置用組成物が、障害組織への適用後約２０秒未満後に障害組織表面上で処置用組成物がもはや検出不能であるように速やかに障害組織中に浸透する、請求項４０に記載の方法。
  46. 処置用組成物が、障害組織への適用後約１０秒未満後に障害組織表面上で処置用組成物がもはや検出不能であるように速やかに障害組織中に浸透する、請求項４０に記載の方法。
  47. 処置用組成物が、浸透阻害性成分を欠いている、請求項４０に記載の方法。
  48. 処置用組成物を、障害組織へ適用し、そして障害組織のより少ない摩擦または振動で、ある一定の浸透度へと障害組織中に浸透させて、局所麻酔薬の不存在下の処置用組成物に匹敵する浸透度を達成する、請求項４０に記載の方法。
  49. 障害組織が、ヘルペス（Herpes）ウイルスによる、請求項４０に記載の方法。
  50. 障害組織が、痘瘡ウイルスによる、請求項４０に記載の方法。
  51. 障害組織が、炭疽菌による、請求項４０に記載の方法。
  52. 障害組織が、真菌による、請求項４０に記載の方法。
  53. 障害組織が、非病原性毒素による、請求項４０に記載の方法。
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