KR20140005996A - 병원체 유도성 이상 조직의 치료를 위한 고침투성 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

이상 조직, 예컨대 병원체 및/또는 독소에 의해 초래된 이상 조직을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 기재되어 있다. 치료 조성물은 항감염성 활성제, 액체 담체, 및 치료 조성물이 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 이상 조직에 보다 신속하게 침투하도록 하는 양의 벤조카인을 포함한다. 또한, 벤조카인은 치료 부위에서의 항감염성 활성제의 체류 시간을 증가시킬 수 있다. 바람직한 항감염성 활성제는 유기할라이드, 예컨대 4급 암모늄 할라이드 화합물일 수 있고, 그 예에는 벤즈알코늄 클로라이드가 있다. 치료 조성물 및 방법은 치료 조성물의 침투를 촉진하고/거나 침투성을 추가로 향상시키기 위해 이상 조직의 자극을 촉진하는 데에 사용하도록 적합화된 어플리케이터를 사용할 수 있다.

Description

병원체 유도성 이상 조직의 치료를 위한 고침투성 조성물 및 방법 {HIGHLY PENETRATING COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PATHOGEN-INDUCED DISORDERED TISSUES}

본 발명은 이상 조직, 예컨대 바이러스, 진균, 또는 박테리아에 의해 초래된 이상 조직의 치료를 위한 치료 조성물 및 방법에 관한 것이다.

병원체에 의해 초래되는 조직 이상, 특히 상피 조직에 영향을 미치고 헤르페스 바이러스(Herpes virus)에 의해 초래되는 조직 이상, 예컨대 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex) 제I형 및 제II형 및 대상 포진 (싱글스(shingles)), 입술 발진, 음부 포진, 또는 칸디다 알비칸(candida albican), 수두, 여드름, 건선, 습진, 지루, 및 피부염은 흔하지만, 종종 치료하기가 어렵다. 흔히 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스라고 불리는, 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV-I 및 HSV-II) 및 헤르페스 바리셀라(Herpes Varicella) - 조스터(Zoster) (수두, 싱글스)는 국가적 위기라 할 수 있는 비율에 달하는 감염증으로서, 미국사회보건협회 (ASHA)에 의해 보고된 바와 같이 감염 개체수가 미국 인구의 70% 내지 80%로 추정된다. 다른 문헌 출처는 감염된 미국인수를 성인 인구의 85% 내지 90%로 추정한다.

헤르페스 바이러스는 상피 조직의 미세한 파열을 통해, 보통은 감염된 숙주와의 접촉에 의해 인체에 유입되고, 대략 2 내지 10일의 잠복기 후에, 보통은 집단으로, 하나 이상의 소수포의 발진으로 나타난다. 전형적으로, 감염 발생 과정은 전구증상기로 시작되어, 소수포성 발진으로 진행되고, 이어서 궤양, 유착, 가피(scab)의 형성에 의한 용해, 및 잠재기가 이어진다. 이러한 발생은 수주간 지속될 수 있고, 평균적으로, 1 내지 3주간 지속된다. 일부 면역 저하된 개체에서는, 이러한 발생이 수개월간 지속될 수 있다. 소수포는 피부 또는 점막을 비롯한 상피 조직 어느 곳에서나 나타날 수 있고, 전형적으로는 입술 발진으로서 입술에, 선(gland), 및 구강 점막에 나타난다. 보다 중증의 경우는 결막 및 각막이 관여될 수 있다. 음부 포진은 외음부, 항문 점막 및 항문주위 조직이 관여될 수 있다.

헤르페스 증상에는 사타구니 종창, 통증, 발열, 권태, 두통, 근육통 및 선 부종이 포함된다. 잠재기 동안에, 바이러스는 삼차 신경절에서 잠복해 있는다. 구강 헤르페스를 갖는 일부 개체는 극심한 안면 통증, 연하 장애, 식이 장애 및 안면 종창이 나타난다. 천골 신경에 영향을 미치는 헤르페스 (음부 포진)를 갖는 개체는 생식기 부위의 통증, 대퇴부 통증, 종창, 및 때로는 심각한 보행 장애가 나타난다.

헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV) 감염은, 구강이든지 생식기이든지, 신경절에 상주하면서 재발하고, 그 후에도 아직 공지되지 않은 일부 기작으로 인해 재발한다. 재발성 헤르페스 감염은 일광에의 노출, 영양 부족, 스트레스, 월경, 면역억제, 특정 음식물, 약물, 및 열성 질환을 비롯한 여러 자극에 의해 촉발될 수 있다.

헤르페스 감염은 심각하게 건강을 위협할 수 있고, 종종 바이러스가 각막을 감염시킬 경우에는 실명, 자궁경부암 발병 가능성 증가, 무균성 수막염 및 뇌염, 신생아 사망, 바이러스혈증, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 확산 등을 초래한다. 이들 질환의 압도적인 영향은 인간이 감당하는 치료 범위를 초월한다. HSV는 심각한 심리학적 및 정신적 고통 뿐만 아니라, 상당한 경제적 손실의 원인이 될 수 있다. 자가면역 결핍 증후군 (AIDS)에 걸린 개체는 심각하게 면역 저하되고, 특히 심신을 쇠약하게 하는 HSV 발생으로 고통을 받을 수 있다.

헤르페스의 다양한 치료법이 제안되었고 포비돈-아이오딘, 이독수리딘, 트리플루오로티딘, 또는 아시클로비르 및 그의 유사체와 같은 작용제의 국소 도포가 포함된다. 이러한 치료법은 다양한 정도로 성공하였다. 대부분의 치료법은 기대에 못미치는 것으로 판명되었다. 아시클로비르 및 유사한 유사체 아시클릭 뉴클레오시드는 HSV의 전신성 치료를 위해 구강으로 복용되거나 국소 도포된다. 아시클로비르는 다수의 헤르페스 바이러스의 활성 억제에 어느 정도 효과적이다. 그러나, 아시클로비르는 바이러스의 복제 중단에서만 성공적이고 감염 발생을 전신성으로 치료하는 데에 사용된다. 데나비르는 아시클로비르 유사체의 국소용 형태이다. 효과적인 것으로 판명된 국소 치료법은 거의 없고, 모든 뉴클레오시드 치료법은 최대의 효과성을 달성하기 위해 질환의 초기 징후 및 증상에 적용되어야 한다.

생물학적으로 활성인, 항바이러스성 및 항미생물성 조성물은 조직 이상에 대하여 국소 투여될 경우에 성공도가 높지 않았다. 이러한 조성물은 젤, 크림, 로션, 오일, 연고, 페이스트, 팅크(tincture), 에멀젼, 및 콜로이드성 현탁물로서 도포되었다. 대부분의 조성물은 조성물이 피부 표면 상에서 비벼 문질렀을 때 제거되지 않으면서 잔류하는 충분한 점도 및/또는 점착성을 갖도록 보장하기 위해 유성이다. 사실, 이러한 조성물은 종종, 비교적 느린 상피 침투 속도 때문에 피부보다 의류에 더 많이 흡수된다. 조성물의 침투를 위해 충분한 시간이 허용될 때도, 조성물은 종종 이상 조직의 치료에 충분히 효과적이지 않으며, 일반적으로 수일간 또는 수주간에 걸쳐서 반복적으로 도포되어야 한다.

국소 투여되는 조성물의 부적당함을 해결하기 위해 수많은 연구가 수행되었다. 이러한 조성물의 치료 효과는 특정 활성제 및 도포 방법에 따라 좌우된다. 다수의 조성물이 통증 및 가려움증의 증상 완화를 제공할 수 있는 성분을 함유하지만, 약간의 국소 효능을 갖는다고 주장되어지는 아시클로비르 기법을 기반으로 하는 약물을 제외하고는 헤르페스 감염에 대하여 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 이러한 이상을 치료하고자 했던 대부분의 조성물은 그러한 이상을 치유하거나 상당한 관해를 초래하기는 커녕, 불편감 및 질환 증상을 효과적으로 치료하지 않는다.

비록신(Viroxyn)®이라는 제품명으로 판매되는, 한 유용한 치료 조성물이 입술 발진의 완화 제공에 효과적이었다. 비록신®은 다음 미국 특허 중 하나 이상에 의해 보호된다: 미국 특허 제6,759,434호; 제6,423,750호; 제6,420,431호; 제6,414,032호; 제6,410,599호; 및 제6,211,243호 (이들 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨). 조성물을 입술 발진에 강하게 비벼 바르거나 문지르도록 특수 고안된 어플리케이터(applicator)를 사용하는 것을 포함하는 지침대로 사용할 경우에, 비록신은 입술 발진의 치유 시간 단축에 효과적일 수 있다. 강하게 비벼 바르는 것은 감염을 초래하는 바이러스를 사멸시키는 충분한 깊이까지 조성물을 입술 발진으로 강제 침투시키기 위해 필요하다.

덜 유용한 조성물 및 치료 방법의 예가 미국 특허 제5,753,270호 (Beauchamp et al.)에서 제공되었다. 상기 특허에는 유기 용매, 예컨대 물과 아세톤의 혼합물에 용해된, (a) (i) 테르펜, 예컨대 멘톨 또는 유칼립톨 또는 (ii) 페놀계 화합물, 예컨대 티몰인 소독 및/또는 마취 화합물; (b) 4급 암모늄 소독 화합물, 예컨대 벤즈에토늄 클로라이드; 및 (c) 아이오딘을 함유하는 소독 화합물, 그의 염 및/또는 그의 복합체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 1분 동안 3 내지 4회 도포하고, 이어서 이것을 10분 동안 3분마다 반복하는 것을 포함하는 순서로 병에 걸린 부위에 도포할 것을 요한다. 그 후에, 전체 절차를 2 내지 3시간 동안 또는 작용이 중지되고 치유가 분명해질 때까지 1/2 내지 1시간마다 반복한다. 따라서, 상기 조성물은 효과적이기 위해서 장시간 동안 여러 차례 도포되어야 하고, 이는 순응성 및 효과성을 현저히 감소시킨다.

본 개시내용은 병원체 (예를 들어, 바이러스, 박테리아 또는 진균)에 의해 초래되는 이상 조직의 치료에 관한 것이다. 담체 중에 항감염성 활성제를 포함하는 치료 조성물을 도포하기 위해 어플리케이터가 사용될 수 있다. 방법은 어플리케이터를 사용하여 활성제가 이상 조직에 신속히 침투하도록 하는 조건하에 치료 조성물을 이상 조직 치료 부위에 도포하는 것을 포함한다. 부드럽게 비벼 바르는 것이 침투를 보조할 수 있지만, 치료 조성물의 침투성 향상으로 인해 모든 경우에 필요한 것은 아닐 수 있다.

치료 조성물을 통증이 있는 입술 발진 또는 다른 이상 조직에 도포할 때 중요한 문제점은 사용자에 의한 적절한 순응성이다. 용매 담체, 예컨대 이소프로필 알콜, 에탄올, 아세톤 등은 민감성 이상 조직, 예컨대 입술 발진, 음부 포진, 및 싱글스에 도포될 때 극심한 통증을 초래할 수 있다. 이러한 통증은 사용자에 의한 순응성을 방해하고, 그렇지 않으면 효과적이었을 치료 조성물의 효과성을 약화시킬 수 있다.

본 발명에 이르러, 특정량의 벤조카인을, 유기 용매 담체, 예컨대 이소프로필 알콜을 포함하는 치료 조성물에 첨가하는 것이 이상 조직의 치료 효과성을 현저히 증가시킨다는 것이 발견되었다. 예상밖으로, 벤조카인은, 특정량 포함될 경우에, 활성제가 이상 조직 내의 바이러스 또는 다른 병원체와 보다 신속하게 접촉하여 이들을 사멸시키도록 그러한 치료 조성물이 이상 조직으로 침투하는 능력을 증가시킬 수 있다. 또한, 벤조카인은 사멸 시간을 10% 이상, 전형적으로는 약 20-100% 증가시킴으로써 효능을 향상시킨다. 세포간질액의 이상 조직으로의 차단되는 유입이 활성제가 세포간질액에 의해 대체되기 보다는 치료 부위에 보유되도록 돕는다. 벤조카인은 또한 항감염성 조성물을 통증이 있는 이상 조직, 특히 개방성 상처 조직에 도포하는 것과 연관된 통증을 경감시킴으로써 환자 순응성을 증가시킬 수 있다. 그러나, 단순히 통증을 경감시키는 것 이상으로, 벤조카인이 치료 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 벤조카인이 치료 조성물의 이상 조직으로의 보다 신속한 침투를 촉진하고, 이는 그렇지 않으면 조성물이 효과적이기 위해 필요하였을 비벼 바르거나 자극(agitation)하는 정도를 감소시키기 때문이다. 이는 또한 활성제의 치료 부위에서의 체류 시간을 증가시킨다.

치료 조성물 내의 벤조카인의 양은 침투성을 향상시키고, 바람직하게는 사멸 시간을 증가시키고 통증 완화에 도움이 될 정도로 충분히 다량이어야 한다. 그러나, 벤조카인의 양은 피부 표면 상에 잔류물을 남기고/거나 주변 조직에서 또한/또는 장시간 동안 (예를 들어, 약 15분 초과) 감각 상실을 초래할 정도로 다량이지 않은 것이 유리하다. 예를 들어, 과량으로 포함된다면, 벤조카인은 장시간 동안 사람 입술의 상당 부분의 마비를 초래할 수 있고, 이는 정상적인 활동, 예컨대 마시고 말하는 활동을 억제할 수 있다 (예를 들어, 사람이 노보카인 주사를 맞은 후 치과를 나온 후에 발생할 수 있는 바와 같이).

벤조카인의 양은 마비가 일시적이고 치료 조성물이 이상 조직으로 효과적으로 침투하여 병원체를 사멸시키고 통증을 초래하는 조직에서의 염증성 물질을 중화시킬 정도로 충분히 오랫동안 이상 조직에 존재하면 사라질 경우에 가장 효과적이다. 한 실시양태에 따라서, 벤조카인의 양은 마비가 최초 발생한 후에 약 1분 내지 약 20분, 바람직하게는 약 2분 내지 약 15분, 보다 바람직하게는 약 3분 내지 약 10분, 가장 바람직하게는 약 4분 내지 약 8분의 시간 동안 마비 효과를 제공하도록 선택된다. 마비가 치료 조성물을 도포한 후 약 10초 이내에, 바람직하게는 약 8초 이내에, 보다 바람직하게는 약 6초 이내에, 가장 바람직하게는 약 4초 이내에 시작되는 벤조카인의 양을 포함하는 것이 바람직하다.

고침투성 조성물은 침투성 담체와 함께 벤조카인을 포함시킨 결과, 신속하게 침투하여 치료 조성물이 약 1분 미만, 바람직하게는 약 40초 미만, 보다 바람직하게는 약 20초 미만, 가장 바람직하게는 약 10초 미만 후에 피부 표면 상에서 더이상 검출되지 않도록 제형화된다. 효과적인 침투 후 수분 또는 수초 이내에 병원체가 사멸되고 염증성 물질이 파괴되어, 벤조카인의 마비 효과가 도포한지 약 10분 이내에, 바람직하게는 약 8분 이내에, 보다 바람직하게는 약 6분 이내에, 가장 바람직하게는 약 5분 이내에 진정되는 것이 바람직하다.

이 경우에 통증이 있는 고감염성 입술 발진을 앓고 있는 환자 (훈련받은 의료진에 의해 벤조카인-함유 치료 조성물을 투여받은 환자)로부터 피드백을 얻는 것을 포함하는, 훈련받은 의료진 (즉, 의사 및 치과의사) 감독하의 광범위한 비교 설문조사 시험 후에, 수중 70 부피%의 이소프로필 알콜로 구성된 액체 담체 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%를 또한 포함하는 치료 조성물 내의 벤조카인의 가장 효과적인 양은 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량%인 것으로 판명되었다. 7.5% 이상에서는, 벤조카인 잔류물이 때때로 검출되었다. 약 2% 미만에서는, 벤조카인이 침투성을 상당히 향상시키지 않았다. 그러나, 약 2.5% 내지 약 7.5%에서는, 시험한 치료 조성물을 사용할 경우에, 벤조카인이 침투성을 향상시켰고, 사멸 시간을 증가시켰고, 일시적이지만, 지나치지 않는 마비를 초래하였다. 상기 항감염성 조성물을 위한 보다 최적의 범위는 약 2.75 중량% 내지 약 6 중량%의 벤조카인이고, 가장 최적의 범위는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 벤조카인인 것으로 밝혀졌다.

그럼에도 불구하고, 사용되는 담체의 유형에 따라서, 특히 이소프로필 알콜 약 70 부피%와 물 30%의 혼합물보다 침투성이 낮을 경우에 (예를 들어, 약 10-50 부피%, 또는 약 15-40 부피%, 또는 약 20-30 부피%의 이소프로필 알콜 및 그 나머지의 대부분이 물을 포함함), 벤조카인의 양은 침투성 향상을 촉진하고 사멸 시간을 증대시키기 위해 증가할 수 있고, 20 중량% 정도로 다량일 수 있지만, 상기 양은 보다 장기의 마비 (예를 들어, 1-3시간)를 초래할 수 있다. 이소프로필 알콜과 물의 70/30 (v/v) 혼합물보다 침투성이 상당히 낮은 액체 담체를 사용할 경우에, 벤조카인의 양은 약 3.5 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 4 중량% 내지 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 4.5 중량% 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 7.5 중량% (예를 들어, 약 6%)의 범위로 포함될 수 있다.

별법으로, 조성물이 침투를 억제하는 성분을 포함하지 않도록 이소프로필 알콜 70% (v/v) 및 물 30% (v/v), 유기할라이드, 및 벤조카인으로 본질적으로 이루어질 경우에, 또는 이소프로필 알콜 70% (v/v)와 물 30% (v/v)의 혼합물보다 침투성이 높은 액체 담체를 사용할 경우에 (예를 들어, 이소프로필 알콜을 70 부피%를 초과하여, 약 75 부피%를 초과하여, 약 80 부피%를 초과하여, 약 85 부피%를 초과하여, 또는 약 90 부피%를 초과하여 포함함), 침투성 향상 및 사멸 시간 증가 효과를 여전히 달성하면서 보다 소량, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 6.5 중량%, 바람직하게는 약 1.5 중량% 내지 약 5.5 중량%, 가장 바람직하게는 2.1 중량% 내지 약 5 중량%의 벤조카인을 사용하는 것이 가능할 수 있다.

일반적으로, 벤조카인의 양은 향상된 효과성을 제공하도록 침투성을 증가시키는 양으로 제한되어야 하지만, 그 이상으로 벤조카인의 양을 증가시키는 것은 침투성 및 효과성을 추가로 향상시키지 않고, 단지 마비 효과를 증가시킨다. 따라서, 벤조카인의 양은 약 20 중량% 미만, 바람직하게는 약 15% 미만, 보다 바람직하게는 약 10% 미만, 가장 바람직하게는 약 7.5% 미만이어야 한다.

침투성 치료 조성물의 침투성을 향상시키고/거나 사용자 입술의 지나친 마비를 초래하지 않으면서 통증을 경감시키는 데에 있어서 덜 바람직하고 벤조카인만큼 효과적이지는 않지만, 다른 국소 마취제도 침투성 치료 조성물의 이상 조직에의 도포와 연관된 통증을 경감시킴으로써 환자 순응성을 향상시키는 데에 유용할 수 있다. 다른 국소 마취제의 예에는 부탐벤, 디부카인, 리도카인, 옥시부프로카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인, 및 테트라카인이 포함된다. 상기 중에서, 부탐벤과 벤조카인 두 화학 구조의 유사성을 고려하면 부탐벤이 벤조카인과 가장 유사하게 작용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 다른 국소 마취제는 벤조카인의 양과 유사한 양으로 사용될 수 있다.

수행된 비교 설문조사 시함을 토대로, 헤르페스 바이러스에 의해 초래되는 광범위한 이상 조직 간의 유사성을 고려하면, 침투성 향상 및 입술 발진의 치료를 제공하는 치료 조성물이 또한 헤르페스 바이러스 및 관련 바이러스에 의해 초래되는 다른 이상 조직 뿐만 아니라, 박테리아 및 진균에 의해 초래되는 통증이 있는 이상 조직의 치료에서도 보다 효과적일 것임이 합리적으로 예상될 것이다. 그 예에는 음부 포진, 싱글스, 수두, 및 조스터 형태가 포함된다. 우두, 백시니아 바이러스, 천연두, 및 탄저병, 칸디다 알비칸, 여드름, 건선, 습진, 지루, 피부염, 및 다른 바이러스성, 진균성, 및 박테리아성 조직 이상을 비롯한 다른 형태의 이상 조직 또한 본 발명으로부터 이점을 얻을 수 있다. 벤조카인에 의해 제공된 향상된 침투성을 갖는 치료 조성물은 또한 다양한 바이러스성, 미생물성 및 진균성 이상 조직의 치료에서도 효과적이다. 추가적으로, 비병원성 독소, 예컨대 거미 물린 상처로 인한 거미독, 예를 들어 브라운 레클루스 거미(Brown Recluse spider) 및 블랙 위도우 거미(Black Widow spider) 독 감염에 의해 초래되는 이상 조직도 기재된, 침투성이 향상된 치료 조성물에 의한 치료에 잘 반응한다.

본 발명의 상기 및 기타 장점 및 특징은 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 보다 충분히 자명해질 것이거나, 하기에 상술된 바와 같이 본 발명을 실시함으로써 학습될 수 있다.

본 발명의 상기에 인용된, 또한 기타 장점 및 목적을 달성하기 위해, 상기에 간략히 기재된 본 발명의 보다 구체적인 설명이 첨부된 도면에 도해된 특정 실시양태를 참고로 하여 제공될 것이다. 이들 도면은 단지 본 발명의 전형적인 실시양태를 묘사하는 것이고, 따라서 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해함으로써, 본 발명은 첨부된 도면을 사용하여 더욱 구체적이고 자세하게 기재되고 설명될 것이다. 여기서,
도 1은 표피 및 진피 유두의 수직 단면도이고;
도 2a는 치료 조성물을 함유하는 예시 어플리케이터의 분해 투시도이고;
도 2b는 사용 전에 조립된 것으로 보이는 도 2a에 묘사된 예시 어플리케이터의 투시도이고;
도 2c는 유리 보관용기가 파쇄되고 치료 조성물의 자극 패드 투과가 허용된 후의 도 2b에 묘사된 예시 어플리케이터의 투시도이고;
도 2d는 본 발명에 따라서 개체가 치료 조성물을 도포하는 것의 투시도이고;
도 2e는 본 발명의 방법의 근접 시점을 묘사하는 단면선 5-5를 따라 그린 상세도이고;
도 2f는 도포 패드를 형성하기 위해 접히거나 붕괴되기 전의 재료 시트를 도시하고;
도 3은 치료 부위의 강한 국소 자극을 위해 손가락 고리를 갖는 어플리케이터의 입면 단면도이고;
도 4는 본 발명에서 사용되는 대안의 어플리케이터의 입면 측면도이고;
도 5는 치료 부위의 강한 국소 자극을 위해 손가락에 고정된 대안의 예시 어플리케이터의 입면 측면도이고;
도 6은 손가락 위에 위치하고 사용 전에 예비습윤화 상태로 함유된 대안의 예시 어플리케이터의 단면 평면도이고;
도 7은 치료 조성물을 넓은 체표면적에 도포하기 위해 사용되는 대안의 예시 어플리케이터의 부분 내구 구조를 보여주는 투시도이고;
도 8은 도 7의 대안의 예시 어플리케이터를 사용하여 치료 조성물을 가슴 부위의 싱글스로 인한 상처에 도포하는 것의 투시도이고;
도 9는 치료 조성물을 입술 발진에 도포하기 위해 사용되는 예시 타올렛(towelette)의 투시도이고;
도 10은 치료 조성물을 남성 외음부의 상처에 도포하기 위해 사용되는 예시 타올렛의 투시도이고;
도 11은 치료 조성물을 가슴 부위의 싱글스로 인한 상처에 도포하기 위해 사용되는 예시 타올렛의 투시도이다.

본 개시내용의 실시양태는 향상된 침투성을 갖도록 제형화된 치료 조성물 및 그러한 조성물을 사용하는 이상 조직의 치료 방법에 관한 것이다. 치료 조성물은 이상 조직으로 신속히 흡수되고, 여기서 침투성은 벤조카인이 없는 치료 조성물의 침투성 이상으로 침투성을 증가시키는 양으로 벤조카인을 포함시킨 결과로 향상된다. 벤조카인은 또한 활성제의 치료 부위에서의 체류 시간을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 사멸 시간을 증가시킨다.

벤조카인으로 인한 증가된 사멸 시간 및 마비 효과와 함께, 치료 조성물의 침투성이 향상된 결과, 이상 조직의 통증 및 불편감의 효과적인 완화가 이상 조직에의 단지 1회 도포 후에, 또한 최대 2회 또는 3회 도포 후에 대개 달성가능하다. 또한, 이상 조직과 연관된 통증은 보통 조성물의 최초 도포 후 약 10분, 5분, 3분, 2분 또는 1분 이내에 재발 없이 영구적으로 해소될 수 있다. 통증이 보통 해소되고 벤조카인의 마비 효과가 진정된 후에도 재발하지 않는다는 사실은 사용되는 특정 액체 담체를 기준으로 특정량의 벤조카인을 포함하는 치료 조성물의 효능 증가를 추가로 강조한다. 마지막으로, 기재된 치료 조성물이, 치료 조성물에 벤조카인이 결여될 경우에 필요했을 것보다 약하게 비벼 바르거나 자극하면서 이상 조직에 효과적으로 침투하여 이상 조직을 신뢰할 수 있게 치료할 수 있다는 사실은 벤조카인이 단순히 일시적으로 통증을 마비시키는 것 이상으로 치료 이점을 제공한다는 것의 추가 증가이다.

치료 조성물은 바람직하게는 조성물의 도포 후 1분 이내에 더이상 보이거나 느껴지지 않을 수 있을 정도로 이상 조직에 흡수된다 (즉, 치료 부위는 건조해 보이고 건조한 촉감이 느껴짐). 보다 바람직하게는, 치료 조성물은 약 40초 이내에, 보다 바람직하게는 약 20초 이내에, 가장 바람직하게는 약 10초 이내에 이상 조직으로 본질적으로 완전히 흡수된다. 벤조카인의 건조한 백색 잔류물이 존재하지만 표면이 건조할 경우에, 치료 조성물은 이상 조직으로 본질적으로 완전히 흡수된 것으로 간주된다.

치료 조성물은 바람직하게는 피부를 통해 신경 말단까지 침투하여 신경 말단에서 침감을 초래할 수 있고, 이는 치료 조성물이 이상 조직을 효과적으로 치료하고 있다는 것의 양성 지표이다. 이러한 침투 경로는 도 1을 참고로 하여 하기에서 더욱 상세히 논의된다. 치료 조성물이, 임의로 약간의 자극과 함께 (자극은 벤조카인의 예상치 못한 침투성-향상 효과로 인해 보통 필요한 것보다 약할 수 있음) 전달된 후에, 침투 또는 침감은 수초 내에, 예를 들어 약 5초, 4초, 3초, 또는 2초 이내에 발생할 수 있다.

도 1은 표피 및 진피 유두의 수직 단면도이다. 도 1은 지방층 또는 투명층 (30) 위에 위치하는 각질층 (28)을 도해한다. 투명층은 과립층 (32) 위에 위치한다. 과립층 (32) 아래에 유극층 (34)이 있다. 전형적으로, 유극층 (34)은 각각의 개별 세포 주위에 위치하는 지질막을 갖는다. 유극층 (34) 아래에 혈관성 조직 위에 놓인 기저층 (38)이 있다. 혈관성 조직 내부에 진피의 신경 유두 (36)가 혈관 및 신경 (40)을 따라 위치한다. 도 1은 향상된 침투성 치료 조성물 (22)의 그것을 통한 침투를 허용하기 위해 각질층 (28)에 전달되는 치료 조성물을 도시한다. 함침된 도포 패드 (12)로부터 전달되는 치료 조성물이 도시되어 있다.

화살표는 도포 패드 (12)의 임의적인 이동 방향을 예를 들어 도해한다. 도 1에서는 정상적인 위치에 있는 관련된 특정 층을 보여주는 것을 목적으로 하기 때문에 압력의 적용이 묘사되지 않으며, 압력이 적용되면 층은 그들의 정상적인 위치로부터 이동한다. 치료 조성물 (22)은, 임의로 자극과 함께, 침투성을 향상시키는 벤조카인 및 액체 담체를 포함하는 조성물의 침투 특성에 의해 진피의 신경 유두 (36)까지 침투할 수 있다. 액체 담체 및 벤조카인의 침투 작용은 종종, 그렇지 않으면 필요했을 자극보다 훨씬 약한 자극과 함께, 항감염성 활성제가 이상 조직을 통해 신경 말단, 예컨대 진피의 신경 유두 (36)까지 침투하도록 하기에 충분하다.

압력의 적용은 치료 조성물의 침투 능력을 추가로 증가시킬 수 있는데, 그 이유는 압력이 층을 편평화 또는 압축할 수 있고 치료 조성물이 조직을 통해 하향하도록 하는 데에 도움이 되기 때문이다. 어느 경우이든지, 침투 특성을 갖는 액체 담체 시스템, 예컨대 물과 1종 이상의 이소프로필 알콜, 에탄올, 아세톤 등의 혼합물과 함께 벤조카인의 향상된 조직 침투 효과의 결과로, 신경 말단까지의 침투가 신속히, 바람직하게는 수초 내에 이루어진다.

치료 조성물 (22)이 신경 말단까지 신속히 침투하는 동안에, 또한 치료 조성물은 비축량이 유극층 (34) 내에 존재하고 기저층 (38)을 지나 신경 말단까지 장시간에 걸쳐서 계속해서 확산될 수 있다고 가정된다. 압력은 유극층 내에 보유된 세포간질액을 내보내는 데에 도움이 될 수 있고, 이는 이어서 치료 조성물로 대체된다. 유극층 (34)이 치료 조성물로 충전되면, 치료 조성물은 느리게 확산되면서 계속해서 바이러스를 사멸시키고 염증성 물질을 파괴하는 욕(bath)으로서 이용가능하다. 이러한 근거로, 치료 조성물이 체내로 확산되기 전에 그의 목적을 달성가능하게 하는 기간 동안 입술 발진 또는 다른 이상 조직 부위에서 유극층 (34)이 침윤되도록 다량의 치료 조성물을 이상 조직에 전달하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 전형적인 입술 발진에 도포되는 용량은 약 0.2 ml 내지 약 1 ml, 바람직하게는 약 0.4 ml 내지 약 0.8 ml의 범위에 있을 수 있고, 약 0.6 ml가 가장 바람직하다. 저용량, 예컨대 약 0.2 ml는, 특히 어플리케이터가 상당 부분의 치료 조성물을 보유하지 않는다면 단순 입술 발진에 대하여 작용할 수 있다.

욕이 주변 조직으로 확산되고 세포간질액으로 대체되는 속도는 벤조카인을 포함시킴으로써 느려질 수 있다. 활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드는 수용성이기 때문에, 이들은 시간이 흐름에 따라 방류되고 세포간질액이 치료 부위 (예를 들어, 유극층)로 다시 유입됨으로써 대체될 수 있다. 벤조카인은 조직 침투성 성분, 예컨대 이소프로필 알콜을 포함하는 담체에서는 가용성이지만, 물에서는 비교적 불용성이다. 조직 침투성 성분이 휘발성이고 선택적으로 증발한 결과로, 비교적 불용성인 벤조카인이 남게되고, 이는 수성인 세포간질액의 유입을 늦추는 장벽을 형성할 수 있고, 이로써 시간이 흐름에 따라 활성제가 치료 부위 (예를 들어, 유극층)로부터 확산되어 빠져나오는 것을 늦춘다. 따라서, 벤조카인은 치료 부위에서의 치료 조성물의 초기 침투를 향상시킬 수 있고, 활성제의 체류 시간, 및 그에 따라 사멸 시간을 증가시키기 위해 후속적으로 치료 부위에서 활성제를 유지하는 데에 도움이 될 수 있다.

벤조카인은, 본원에 기재된 양으로 포함될 경우에, 활성제의 체류 시간을, 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상, 보다 바람직하게는 약 20% 이상, 가장 바람직하게는 약 50% 이상 증가시킬 수 있다. 다수의 경우에, 활성제의 체류 시간의 증가는 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 약 20% 내지 약 100% 증가된다.

치료 조성물은 적어도 생물학적 활성제, 액체 담체, 및 치료 조성물의 이상 조직으로의 침투를 향상시키는 양의 벤조카인을 포함한다. 생물학적 활성제는 병원체 (예를 들어, 바이러스, 진균 또는 박테리아) 또는 독소 (예를 들어, 거미독)에 의해 초래되는 이상 조직의 치료에 효과적이도록 선택된다. 액체 담체는 치료 조성물이, 예를 들어 감염된 세포 및/또는 감염성 세포의 세포벽을 통해 이상 조직으로 최적으로 침투가능하도록 선택된다. 치료 조성물에 사용하기에 적합한 생물학적 활성제는 하기에 상술되어 있고 액체 담체가 이어서 기재되어 있다. 벤조카인의 유효량이 이어서 기재되며, 임의적인 성분이 또한 기재되어 있다.

치료 조성물에 포함되는 생물학적 활성제는 바람직하게는 항감염성인, 4급 암모늄 할라이드 및 하나 이상의 탄소-할로겐 결합을 함유하는 유기 화합물이다. 본 발명의 항감염성 화합물 중 일부가 탄소-할로겐 결합을 함유하지 않더라도, 이들 항감염성 화합물을 본원에서 집합적으로 유기할라이드라 한다. 본 발명에 따라서 항감염성 치료 조성물에 포함되는 생물학적 활성제는 항바이러스성 유기할라이드를 포함한다. 벤즈알코늄 클로라이드가 바람직한 유기할라이드이다. 그러나, 다른 유기할라이드 또는 4급 암모늄 할라이드 화합물이 조성물에서 활성제로서 사용될 수 있다. 유기할라이드인 다른 활성제에는 유기-브로마이드 및 유기-아이오다이드가 포함될 수 있다. 바람직하게는, 유기할라이드는 그에 부착된 알킬기, 예컨대 단순히 C_nH_{2n +1} 사슬 (여기서, n은 1 내지 약 50의 범위임)을 갖는다.

벤즈알코늄 클로라이드의 일반적인 화학 구조가 하기에 도시되어 있다.

식 중, R은 C₈H₁₇ 내지 C₁₈H₃₇이다.

도시된 바와 같이, 벤즈알코늄 클로라이드는 벤젠 고리 및 고리 주위의 질소 구성요소 (즉, 4급 암모늄기)를 포함한다. 탄소 원자가 질소 구성요소와 벤젠 고리 사이에 위치한다. 2개의 메틸기 및 다양한 크기의 R기가 질소 원자로부터 제공된다. 적합한 벤즈알코늄 클로라이드는 다수의 공급회사, 예를 들어 미국 캘리포니아주 가데나 소재의 스펙트럼(Spectrum); 미국 일리노이주 노쓰필드 소재의 스테판(Stepan); 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 사노핏 파마수티컬즈, 인크.(Sanofit Pharmaceuticals, Inc.) 및 미국 일리노이주 알링톤 하이츠 소재의 메이슨 케미컬(Mason Chemical)로부터 입수가능하다.

본원에서 사용된 용어 "벤즈알코늄 클로라이드"에는 알킬기 사슬 길이가 광범위한 범위 내에 있는 화합물이 포함된다. 바람직한 실시양태는 알킬 사슬 길이 분포가 약 40%의 C₁₂, 약 50%의 C₁₄, 및 약 10%의 C₁₆인 화합물의 혼합물을 포함한다 (CAS Reg. No. 68424-85-1). 그러한 제품의 예에는 마쿼트(Maquat) MC-1412-50% (메이슨 케미컬 컴파니, 50% 활성); 마쿼트 MC-1412-80% (메이슨 케미컬 컴파니, 80% 활성); 및 BTC-835 (스테판 컴파니, 50% 활성)가 포함된다. 상기 예가 알킬 사슬 분포에 대한 미국 약전의 요건을 만족시키지만, 다른 알킬 사슬 분포도 표적 지질 코팅 바이러스 및 다른 표적 병원체에 대하여 효과적이다. 이러한 실시양태 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 이러한 범위에는 약 1%-99%의 C₁₂, 약 1%-99%의 C₁₄ 및 약 1%-99%의 C₁₆, 및 임의로 약 1%-99%의 C₁₈이 포함된다. 각각의 제조회사는 벌크 물질의 분석 방법을 공개한다. 벤즈알코늄 클로라이드가 종종 다양한 알킬 사슬 길이를 갖는 화합물의 혼합물을 말한다는 사실에도 불구하고, 특정 길이의 알킬 사슬 1종만을 포함하는 단일 벤즈알코늄 클로라이드 화합물을 이용하는 것도 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 알아야 한다.

상기 항감염제, 특히 벤즈알코늄 클로라이드는 병원체 (예를 들어, 바이러스, 박테리아 또는 진균)의 사멸 또는 감염 및 이상 조직과 관련된 다른 합병증의기원 제한에 매우 효과적이다. 또한, 이들 항감염제는 병원체, 예컨대 바이러스, 박테리아 또는 진균에 의해 초래되는 독소 및 염증성 물질을 중화시키거나 제거할 수 있다. 독소, 염증성 물질, 및 이들의 기원을 신속히 제거하거나 중화시킴으로써 즉각적인 통증 완화가 초래된다.

벤즈알코늄 브로마이드 및 벤즈알코늄 아이오다이드 또한 적합한 유기할라이드의 예이다. 벤즈알코늄 브로마이드는 벤즈알코늄 클로라이드의 구조를 갖지만, 차이점은 염소가 브로민 구성요소로 대체되는 것이다. 유사한 고려사항이 벤즈알코늄 아이오다이드에도 적용된다. 적합한 유기할라이드의 또 다른 예는 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드이다.

항감염성 특성을 가지며 치료 조성물에서 항감염성 유기클로라이드로서 사용하기에 적합한 다른 유기클로라이드의 예에는 벤즈에토늄 클로라이드, 메틸 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로로크실레놀, 헥사클로로펜, 트리클로산, 및 클로르헥시딘이 포함된다. 상기 유기클로라이드 중 일부는 모든 목적에 적합하지 않다는 것에 주목한다. 예를 들어, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로크실레놀, 및 클로르헥시딘은 이들을 유독량으로 섭취하게 할 방식으로 사용되어서는 안된다.

적합할 수 있는 다른 유기할라이드, 보다 구체적으로 탄소수 6-18의 알킬을 갖는 4급 암모늄 할라이드의 추가예에는 알킬 벤질 디메틸 암모늄 할라이드, 알킬 디메틸 에틸 벤질 암모늄 할라이드, n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, 디이소부틸 페녹시 에톡시 에틸 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, n-(C₁₂C₁₄C₁₆) 알킬 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, 도데실 디메틸 암모늄 할라이드, 디옥틸 디메틸 암모늄 할라이드, 디알킬 디메틸 암모늄 할라이드, 디알킬 메틸 벤질 암모늄 할라이드, 옥틸 데실 디메틸 암모늄 할라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, o-벤질-p-클로로페놀, 도데실 디메틸 암모늄 할라이드, 디옥틸 디메틸 암모늄 할라이드, 및 알킬 (C₁₄C₁₂C₁₆) 디메틸 벤질 암모늄 할라이드가 포함된다. 또한, 다른 공지된 항미생물제, 예를 들어 항바이러스제, 항박테리아제 또는 항진균제로서 작용하는 것으로 공지된 화학물질, 예컨대 미국 특허 제5,661,170호 및 미국 특허 제5,827,870호 (Chodosh)에 개시된 항진균제가 활성제로서 또는 상기에 제공된 활성제와 함께 사용될 수 있다. 효과적인 유기할라이드의 추가예에는 2개 이상의 4급 암모늄 화합물을 포함하는 이중 4급 암모늄 화합물이 포함된다.

이러한 실시양태 중 하나는 n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 할라이드와 n-디알킬 메틸 벤질 암모늄 할라이드의 혼합물을 포함한다. 이러한 실시양태의 한 예는 스테판에 의해 BTC7 776으로서 유통되고, n-알킬의 사슬 길이 분포는 약 60%의 C₁₄, 약 30%의 C₁₆, 약 5%의 C₁₂, 및 약 5%의 C₁₈ (CAS Reg. No. 683991-10-5)이고, n-디알킬의 사슬 길이 분포는 약 60%의 C₁₄, 약 30%의 C₁₆, 약 5%의 C₁₂, 및 약 5%의 C₁₈ (CAS Reg. No. 68391-05-9)이다. 또 다른 이러한 실시양태는 n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 할라이드 (I)와 n-알킬 디메틸 에틸 벤질 암모늄 할라이드 (Π)의 혼합물을 포함한다. 이러한 실시양태의 한 예는 스테판에 의해 BTC 21257M 시리즈로서 유통되고, 물질 (I)의 n-알킬의 사슬 길이 분포는 약 60%의 C₁₄, 약 30%의 C₁₆, 약 5%의 C₁₂, 및 약 5%의 C₁₈ (CAS Reg. No. 683991-10-5)이고, 물질 (II)의 사슬 길이 분포는 약 68%의 C₁₂, 및 약 32%의 C₁₄ (CAS Reg. No. 68956-79-6)이다.

예시 치료 조성물의 바람직한 제조 방법은 70% 이소프로필 소독용 알콜 USP (70% (v/v) 이소프로판올, 20C에서의 비중 0.877, 24 USP, p. 927 참조)를 취하고, 이어서 벤즈알코늄 할라이드, NF 및 벤조카인을 혼합하는 것을 포함한다. 이소프로필 알콜 USP (IPA)는 유니온 카바이드(Union Carbide), 알드리치 케미컬(Aldrich Chemical), 텍사코(Texaco), 및 쉘(Shell)을 비롯한 수많은 미국 공급원으로부터 입수가능하다. 정제수 USP는 다수의 실험실 공급원, 예컨대 알드리치 케미컬, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 및 VWR 사이언티픽으로부터 입수가능하다. 정제수 USP는 또한 정제수 USP의 요건을 만족시키도록 고안된 시판 물 정제 시스템에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 실시양태는 유기할라이드 농도가 치료 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 2 중량%의 범위에 있는 제제를 포함한다. 상기 농도값은 또한 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 제제에 대한 것이고, 여기서 활성 성분은 벤즈알코늄 클로라이드가 아니라, 본원에서 활성 성분으로서 기재된 다른 물질 중 하나 및 그의 등가물이다. 추가로, 상기 농도값은 또한 본 발명에 따른 다른 실시양태에서 1종 초과의 활성 성분이 존재할 경우, 예컨대 조성물이 이중 4급 암모늄 화합물을 포함할 경우에는, 활성 성분을 합친 양에 대한 것이다.

항감염제가 벤즈알코늄 클로라이드 또는 다른 방향족 4급 암모늄 할라이드 화합물일 경우에, 국소 조성물 내의 농도는 바람직하게는 치료 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 치료 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 치료 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 0.2 중량%의 범위에 있다. 독성을 피하기 위해, 농도는 치료 조성물의 0.26 중량% 미만이고, 보다 바람직하게는 약 0.13 중량%이다. 활성제로서 사용되는 특정 유기할라이드 또는 4급 암모늄 클로라이드 및 그의 독성 및 활성 수준에 따라서, 농도는 달라질 수 있다. 예를 들어, 농도는 치료 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 2 중량%의 범위일 수 있다.

한 실시양태에서, 치료 조성물은 활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 액체 담체, 및 조직 침투성을 향상시키는 양의 벤조카인만으로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 치료 조성물은 하기에 기재된 다른 성분과 함께, 활성제, 액체 담체, 및 벤조카인으로 본질적으로 이루어진다. 어느 경우이든지, 액체 담체는 바람직하게는 활성제 및 치료 조성물을 항감염제의 불활성화 없이 장시간 동안, 예컨대 적어도 1년, 바람직하게는 적어도 2년 이상 동안 보관가능하도록 하기 위해 존재하는 임의의 다른 성분에 대하여 충분히 비활성이다.

액체 담체는 바람직하게는, 특히 액체 담체만으로 제공되는 침투량 이상으로 침투성을 추가로 향상시키는 벤조카인과 함께 사용될 경우에, 치료 조성물의 이상 상피 조직으로의 침투 능력을 향상시키는 특성을 갖는다. 담체는 치료 조성물의 이상 조직으로의 침투를 최적으로 가능하게 하기 위해 물보다 상당히 크지 않은 점도 및/또는 밀도를 가질 수 있다. 물보다 상당히 크지 않은 점도를 갖는 담체 조성물을 사용하는 것은 병에 걸린 조직 상으로 코팅되는 조성물과 대조된다. 따라서, 치료 조성물로서, 주로 또는 본질적으로 젤, 크림, 로션, 오일, 연고, 페이스트, 에멀젼, 및 점성 콜로이드성 현탁물로 간주될 수 있는 제형은 제외하는 것이 바람직하다. 혼합물이 물보다 상당히 크지 않은 점도 또는 밀도를 갖도록 다른 물질이 담체에 또한 포함되는 한은, 액체 담체가 물보다 큰 점도 또는 밀도를 갖는 물질을 포함할 수 있음을 알 것이다.

담체는 바람직하게는 피부를 지나 체내로 신속하게 확산되지 않으면서 신속한 방식으로 피부 및 세포를 침투할 수 있는 조직 침투성 성분, 예컨대 이소프로필 알콜을 갖는다. 벤조카인은 벤조카인 부재하에서의 담체 침투 능력 이상으로 액체 담체의 침투성을 추가로 향상시키는 양으로 포함된다. 치료 조성물은 도 1에 도해된 유극층 (34)이 입술 발진 또는 다른 이상 조직 부위에서 치료 조성물이 체내로 확산되기 전에 그의 목적을 달성가능하게 하는 기간 동안 침윤되도록 한다. 이러한 방식으로, 치료 조성물은 가장 필요한 부위에서 일시적 저장소 (또는 욕)를 형성한다. 이러한 방식으로, 치료 조성물은 주변의 건강한 조직 또는 생물체 전체에 대하여 가능한 손상을 최소화하면서, 이상 조직 내에서의 병원체 사멸 및/또는 독소 파괴 효과를 최대화할 수 있다.

이소프로필 알콜이 바람직한 담체이지만, 다른 알콜도 또한 사용될 수 있다. 이소프로필 알콜 이외에도, 에탄올 및 메탄올이 또한 적합한 담체이다. 벤질 알콜은 또한 항균제 및 마취제로서 작용하기 때문에 첨가제로서 또는 담체로서 사용될 수 있다. 아세톤이 또한 사용될 수 있다. 상기에 언급된 용매의 혼합물이 또한 용도에 따라 바람직하다면 사용될 수 있다. 그러나, 상기에 나타낸 바와 같이, 이소프로필 알콜 또는 에틸 알콜이 다른 담체 구성요소와 함께 사용되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기에 언급한 바와 같이, 물이 이소프로필 알콜만이 사용될 경우에 느껴질 수 있는 통증을 경감시키기 위해 이소프로필 알콜에 첨가될 수 있다. 마찬가지로, 이소프로필 알콜은 감각을 줄이기 위해 세틸 알콜 또는 세틸, 스테아릴, 미리스틸, 또는 라우릴 알콜의 조합 및 물과 함께 사용될 수 있다.

이소프로필 알콜 및 물을 포함하는 담체는 의도하는 용도에 따라 다양한 비율을 가질 수 있다. 그러나, 입술 발진을 치료할 경우에, 물은 바람직하게는 담체의 약 10 부피% 내지 약 50 부피%의 범위로 포함되고, 그 나머지는 이소프로필 알콜이다. 물 함량은 보다 바람직하게는 담체의 약 20 부피% 내지 약 40 부피%의 범위에 있고, 가장 바람직하게는 담체의 약 30 부피%이고, 여기서 이소프로필 알콜은 약 70%의 양으로 포함된다. 본 발명에 따른 제제의 실시양태는 알콜, 바람직하게는 이소프로필 알콜을, 약 20 부피% 내지 약 90 부피%, 바람직하게는 약 40 부피% 내지 약 85 부피%, 보다 바람직하게는 약 50 부피% 내지 약 80 부피% 범위의 농도로 포함하는 담체를 포함할 수 있다. 담체는 또한 다른 용매, 예컨대 아세톤 등을 포함할 수 있다.

치료 조성물을 통증이 있는 입술 발진 또는 다른 이상 조직에 도포할 경우에 중요한 문제점은 사용자에 의한 적절한 순응성이다. 용매 담체, 예컨대 이소프로필 알콜, 에탄올, 메탄올, 아세톤 등은 민감성 이상 조직, 예컨대 입술 발진 및 싱글스에 도포될 경우에 극심한 통증을 초래할 수 있다. 이러한 통증은 사용자에 의한 순응성을 방해하고, 그렇지 않으면 효과적이었을 치료 조성물의 효과성을 약화시킬 수 있다.

본 발명에 이르러, 특정량의 벤조카인을 유기 용매 담체, 예컨대 이소프로필 알콜을 포함하는 치료 조성물에 첨가하는 것이 이상 조직의 치료 효과성을 현저히 증가시킨다는 것이 발견되었다. 예상밖으로, 벤조카인은, 특정량 포함될 경우에, 활성제가 이상 조직 내의 바이러스 또는 다른 병원체와 보다 신속하게 접촉하여 이들을 사멸시키도록 그러한 치료 조성물이 이상 조직으로 침투하는 능력을 증가시킬 수 있다. 벤조카인은 또한 항감염성 조성물을 통증이 있는 이상 조직, 특히 개방성 상처 조직에 도포하는 것과 연관된 통증을 경감시킴으로써 환자 순응성을 증가시킬 수 있다. 그러나, 단순히 통증을 경감시키는 것 이상으로, 벤조카인이 치료 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 벤조카인이 치료 조성물의 이상 조직으로의 보다 신속한 침투를 촉진하고, 이는 그렇지 않으면 조성물이 효과적이기 위해 필요하였을 비벼 바르거나 자극하는 정도를 감소시키기 때문이다.

치료 조성물 내의 벤조카인의 양은 침투성을 향상시키고, 바람직하게는 통증 완화에 도움이 될 정도로 충분히 다량이어야 한다. 그러나, 벤조카인의 양은 피부 표면 상에 잔류물을 남기고/거나 주변 조직에서 또한/또는 장시간 동안 (예를 들어, 약 15분 초과) 감각 상실을 초래할 정도로 다량이지 않은 것이 유리하다. 예를 들어, 과량으로 포함된다면, 벤조카인은 장시간 동안 사람 입술의 상당 부분의 마비를 초래할 수 있고, 이는 정상적인 활동, 예컨대 마시고 말하는 활동을 억제할 수 있다 (예를 들어, 사람이 노보카인 주사를 맞은 후 치과를 나온 후에 발생할 수 있는 바와 같이).

벤조카인의 양은 마비가 일시적이고 치료 조성물이 이상 조직으로 효과적으로 침투하여 병원체를 사멸시키고 통증을 초래하는 조직에서의 염증성 물질을 중화시킬 정도로 충분히 오랫동안 이상 조직에 존재하면 사라질 경우에 가장 효과적이다. 한 실시양태에 따라서, 벤조카인의 양은 마비가 최초 발생한 후에 약 1분 내지 약 20분, 바람직하게는 약 2분 내지 약 15분, 보다 바람직하게는 약 3분 내지 약 10분, 가장 바람직하게는 약 4분 내지 약 8분의 시간 동안 마비 효과를 제공하도록 선택된다. 마비가 치료 조성물을 도포한 후 약 10초 이내에, 바람직하게는 약 8초 이내에, 보다 바람직하게는 약 6초 이내에, 가장 바람직하게는 약 4초 이내에 시작되는 벤조카인의 양을 포함하는 것이 바람직하다.

고침투성 조성물은 침투성 담체와 함께 벤조카인을 포함시킨 결과, 신속하게 침투하여 치료 조성물이 약 1분 미만, 바람직하게는 약 40초 미만, 보다 바람직하게는 약 20초 미만, 가장 바람직하게는 약 10초 미만 후에 피부 표면 상에서 더이상 검출되지 않도록 제형화된다. 효과적인 침투 후 수분 또는 수초 이내에 병원체가 사멸되고 염증성 물질이 중화되어, 벤조카인의 마비 효과가 도포 후 약 10분 이내에, 바람직하게는 약 8분 이내에, 보다 바람직하게는 약 6분 이내에, 가장 바람직하게는 약 5분 이내에 진정되는 것이 바람직하다.

이 경우에 통증이 있는 고감염성 입술 발진을 앓고 있는 환자 (훈련받은 의료진에 의해 벤조카인-함유 치료 조성물을 투여받은 환자)로부터 피드백을 얻는 것을 포함하는, 훈련받은 의료진 감독하의 광범위한 비교 설문조사 시험 후에, 수중 70 부피%의 이소프로필 알콜로 구성된 액체 담체 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%를 또한 포함하는 치료 조성물 내의 벤조카인의 가장 효과적인 양은 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량%인 것으로 판명되었다. 7.5% 이상에서는, 벤조카인 잔류물이 때때로 검출되었다. 약 2% 미만에서는, 벤조카인이 침투성을 상당히 향상시키지 않았다. 그러나, 약 2.5% 내지 약 7.5%에서는, 시험한 치료 조성물을 사용할 경우에, 벤조카인이 침투성을 향상시켰고, 일시적이지만, 지나치지 않는 마비를 초래하였다. 상기 항감염성 조성물을 위한 보다 최적의 범위는 약 2.75 중량% 내지 약 6 중량%의 벤조카인이고, 가장 최적의 범위는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 벤조카인인 것으로 밝혀졌다.

그럼에도 불구하고, 사용되는 담체의 유형에 따라서, 특히 이소프로필 알콜 약 70 부피%와 물 30%의 혼합물보다 침투성이 낮을 경우에 (예를 들어, 이소프로필 알콜보다 침투성이 낮은 유기 용매 및/또는 약 50 부피% 미만, 또는 약 40 부피% 미만, 또는 약 30 부피% 미만의 이소프로필 알콜을 포함함), 벤조카인의 양은 침투성 향상을 촉진하기 위해 증가시킬 수 있고, 20 중량% 정도로 다량일 수 있지만, 상기 양은 보다 장기의 마비 (예를 들어, 1-3시간)를 초래할 수 있다. 이소프로필 알콜과 물의 70/30 (v/v) 혼합물보다 침투성이 상당히 낮은 액체 담체를 사용할 경우에, 벤조카인의 양은 약 3.5 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 4 중량% 내지 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 4.5 중량% 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 7.5 중량%의 범위로 (예를 들어, 약 6%) 포함될 수 있다.

별법으로, 조성물이 침투를 억제하는 성분을 포함하지 않도록 이소프로필 알콜 70% (v/v) 및 물 30% (v/v), 유기할라이드, 및 벤조카인으로 본질적으로 이루어질 경우에, 또는 이소프로필 알콜 70% (v/v)와 물 30% (v/v)의 혼합물보다 침투성이 높은 담체를 사용할 경우에 (예를 들어, 이소프로필 알콜보다 이상 조직으로의 침투성이 높은 유기 용매를 포함하고/거나 이소프로필 알콜을 70 부피%를 초과하여, 약 75 부피%를 초과하여, 약 80 부피%를 초과하여, 약 85 부피%를 초과하여, 또는 약 90 부피%를 초과하여 포함하고/거나 소정량의 DMSO를 포함함), 침투성 향상 효과를 여전히 달성하면서 보다 소량, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 6.5 중량%, 바람직하게는 약 1.5 중량% 내지 약 5.5 중량%, 가장 바람직하게는 2.1 중량% 내지 약 5 중량%의 벤조카인을 사용하는 것이 가능할 수 있다.

일반적으로, 벤조카인의 양은 향상된 효과성을 제공하도록 침투성을 증가시키는 양으로 제한되어야 하지만, 그 이상으로 벤조카인의 양을 증가시키는 것은 침투성 및 효과성을 추가로 향상시키지 않고, 단지 마비 효과를 증가시키고/거나 잔류물을 남긴다. 따라서, 벤조카인의 양은 약 20 중량% 미만 (예를 들어, 2.1% 내지 약 20%), 바람직하게는 약 15 중량% 미만 (예를 들어, 2.2% 내지 약 15%), 보다 바람직하게는 약 10 중량% 미만 (예를 들어, 약 2.25% 내지 약 10%), 가장 바람직하게는 약 7.5 중량% 미만 (예를 들어, 약 2.5% 내지 약 7.5%)이어야 한다.

침투성 치료 조성물의 침투성을 향상시키고/거나 사용자 입술의 지나친 마비를 초래하지 않으면서 통증을 경감시키는 데에 있어서 덜 바람직하고 벤조카인만큼 효과적이지는 않지만, 다른 국소 마취제도 침투성 치료 조성물의 이상 조직에의 도포와 연관된 통증을 경감시킴으로써 환자 순응성을 향상시키는 데에 유용할 수 있다. 추가적으로 또는 대신에 사용될 수 있는 다른 국소 마취제의 예에는 부탐벤, 디부카인, 리도카인, 옥시부프로카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인, 테트라카인 및 이들의 혼합물이 포함된다. 상기 중에서, 부탐벤과 벤조카인의 화학 구조의 유사성을 고려하면 부탐벤이 벤조카인과 가장 유사하게 작용할 수 있다. 이러한 다른 국소 마취제는 벤조카인의 양과 유사한 양으로 포함될 수 있다. 별법으로, 이들은 치료 조성물의 2.1 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 2.2 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 2.3 중량% 내지 약 8 중량%, 또는 약 2.5 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 이러한 다른 국소 마취제는, 단독으로 또는 또 다른 국소 마취제, 예컨대 벤조카인과 조합된다면, 마비가 최초 발생한 후 약 1분 내지 약 20분, 바람직하게는 약 2분 내지 약 15분, 보다 바람직하게는 약 3분 내지 약 10분, 가장 바람직하게는 약 4분 내지 약 8분의 시간 동안 치료 부위를 마비시키는 양으로 포함될 수 있다. 마비가 치료 조성물을 도포한 후 약 10초 이내에, 바람직하게는 약 8초 이내에, 보다 바람직하게는 약 6초 이내에, 가장 바람직하게는 약 4초 이내에 시작되는 양으로 국소 마취제를 포함시키는 것이 바람직하다.

담체는 단독으로는 조직 침투성 작용제로서 작용하기에 너무 점성일 수 있지만, 물, 이소프로필 알콜 및 본원에서 확인되었거나 당업자에게 공지된 다른 용매와 조합되면 조직을 침투할 수 있는 다른 성분을 또한 포함할 수 있다. 그러한 성분에는 에톡실화된 알콜 (예를 들어, 라우릴 알콜 에톡실레이트), 에톡실화된 노닐페놀 (예를 들어, 노녹시놀(Nonoxynol)-9), 저분자량 글리콜 (예를 들어, 에틸렌 글리콜부터 PEG-400, 프로필렌 글리콜, 프로판디올 등에 이르는 것), 에톡실화된 아민, 및 이들의 4급 화합물이 포함된다. 보통 불수용성인 특정 정유 및 연화제는 에톡실화에 의해 수용성이 될 수 있다 (예를 들어, 에톡실화된 라놀린).

침투 억제 성분에는 페트롤라툼(petrolatum) 기재의 물질인 화학물질, 증점제로서 통상 이용되는 물질, 천연 오일, 천연 오일로부터 유래된 물질, 또는 주로 치료 조성물이 이상 조직, 예컨대 입술 발진의 표면 상에 잔류하려는 경향을 증가시키기 위해 첨가되는 임의의 다른 물질이 포함된다. 페트롤라툼 또는 증점제와 같은 물질은 개별적으로 첨가될 수 없지만, 천연 오일 또는 천연 기원으로부터 수득된 오일 유래의 물질을 미량 포함하는 성분은 첨가될 수 있다는 것에 주목한다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 실질적으로 오일-무함유이고, 용어 "실질적으로 오일-무함유"란 오일 물질이 바람직하게는 개별적으로 첨가되지는 않지만, 본 발명의 조성물에 첨가되는 물질의 천연 함량으로 인해 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 그러므로, 오일은 약 2 부피% 미만의 양으로 부수적으로 존재하고, 바람직하게는 약 1% 미만의 양으로 부수적으로 존재하고, 보다 바람직하게는 약 0.05% 미만의 양으로, 가장 바람직하게는 약 0.01% 미만의 양으로 부수적으로 존재할 수 있다.

치료 조성물은 특정 결과를 달성하고 치료 조성물의 이상 조직으로의 침투 능력 또는 치료 조성물의 함감염성 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 다른 성분을 포함할 수 있다. 그러한 성분의 예에는 pH 조절제, 마취 특징을 갖는 물질, 혈관확장제, 진통제 및 소포제가 포함된다. pH 조절제의 예에는 유기산, 미량의 무기산, 유기 염기 또는 미량의 무기 염기가 포함될 수 있다. 파라벤, 바람직하게는 메틸 및 프로필 파라벤을 비롯한 보존제가 항감염성 조성물에 첨가될 수 있다. 보존제는, 존재할 경우에, 치료 조성물의 약 0.0001 부피% 내지 약 0.01 부피%의 범위로 조성물에 포함된다.

어플리케이터는 치료 조성물을 도포하는 방법 및 시스템의 일부를 구성할 수 있다. 그러므로, 어플리케이터는 특정 이상, 예컨대 입술 발진, 수두, 대상 포진 (싱글스), 음부 포진, 습진 등을 치료하기 위해 특정 혼합물과 함께 예비구성될 수 있다. 어플리케이터의 예에는 미국 특허 제5,709,866호 (Booras et al.), 미국 특허 제5,704,906호 (Fox), 미국 특허 제5,527,534호 (Mythling), 미국 특허 제5,016,651호 (Stalcup et al.), 미국 특허 제4,887,994호 (Bedford), 및 미국 특허 제4,952,204호 (Korteweg)에 교시된 것들이 포함되고, 이들 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 예시 어플리케이터는 치료 조성물이 함침된 자극 패드와 함께 사전포장된 어플리케이터를 포함한다. 어플리케이터는 단일 구조체, 예컨대 취약하고 1회용으로 구성된 밀봉 용기로서 제공될 수 있다.

도 2a-2e는 예시 어플리케이터 (10)를 묘사한다. 어플리케이터 (10)의 상세도는 분해 투시도인 도 2a, 조립된 어플리케이터의 투시도인 도 2b, 및 도포를 위해 준비되어 보이는 도 2c에서 가장 잘 확인된다. 어플리케이터 (10)는 가요성 용기 (16)의 개방형 전달 단부 (17)를 통해 취약성 앰플 또는 보관용기 (14)에 인접해 있는 흡수 패드 (12)를 포함한다. 취약성 보관용기 (14)는 패드 (12)를 위한 홀더를 형성하는 용기 (16)에 수용된다. 취약성 보관용기는 패드 (12), 용기 (16)의 측벽, 및 용기 (16)의 폐쇄형 단부 (19)에 의해 둘러싸여 있다. 취약성 보관용기 (14)는 바람직하게는 얇은 유리 앰플이고, 반면에 용기 (16)는 바람직하게는 가요성 플라스틱으로 형성된다. 어플리케이터 (10)가 이상 조직에 사용되기 직전까지 패드 (12)가 오염되지 않도록 하기 위해 고안된 보호 슬리브(sleeve) (18)가 제공된다. 슬리브 (18)에 들어맞는 캡 (cap; 20)이 제공된다. 치료 조성물 (22)은 취약성 보관용기 (14)가 파열될 때까지 취약성 보관용기 (14)에 보유되어 있다. 취약성 보관용기 및 다양한 패드 구성을 갖는 어플리케이터의 한 공급원은 미국 뉴저지주 블레어타운 소재의 제임스 알렉산더 코포레이션(James Alexander Corporation)이다.

도 2c는 취약성 보관용기 (14)가 파열된 후의 도 2b에 묘사된 어플리케이터의 투시도이다. 치료 조성물 (22)은 이상 조직에의 도포에 대비하여 패드 (12) 투과가 허용된다. 도 2c에서, 슬리브 (18)가 제거되어 함침된 패드 (12)가 노출되었다. 함침된 패드 (12)가 충분히 습윤화된 후에, 이상 조직 치료 부위에의 도포가 시작된다.

도 2d는 본 발명에 따라서 개체 (26)가 치료 조성물 (22)을 입술에서의 또는 입술 주위에서의 입술 발진에 도포하는 것의 투시도이다. 도 2d에는 압력을 이상 조직으로 집중시키기 위해 오므리지 않은 입술에 대하여 입술이 환자의 치아 및/또는 잇몸으로 압박될 때 충분한 압력이 적용되고, 그 동안 활성 화합물이 함침된 자극 패드 (12)로부터 이상 조직으로 빠져나오는 것이 도해되어 있다. 이상 조직을 강하게 자극하는 것과 치료 조성물 (22)을 투여하는 것의 조합 효과는 놀라운 치료 효과의 결과를 갖는다.

도 2e는 예시 치료 방법의 근접 시점을 묘사하는 도 2d에서의 단면선 2E-2E를 따라 그린 상세도이다. 상세도는 이상 조직 반대편의 잇몸 또는 치아에서 분명히 느껴지도록 함침된 패드 (12)가 입술로 압박되는 이상 조직 부위의 자극을 보다 명확하게 도해한다. 화살표는 이동 방향을 예를 들어 도해한다.

취약성 보관용기 (14)가 파열되면, 중력에 의해 치료 조성물이 패드 (12)로 흐르기 때문에 치료 조성물이 패드 (12)로 전달되지만; 파열되는 취약성 보관용기 (14)가 유리 조각을 형성한다. 패드 (12)는 조성물의 이상 조직으로의 전달 동안에 조각이 통과하여 상해를 초래하는 것을 방지한다. 패드 (12)의 또 다른 목적은 치료 조성물의 전달이다. 상기에서 논의한 바와 같이, 패드 (12)가 치료 조성물을 전달할 때, 이상 조직을 자극 및/또는 압축하는 것이 또한 유용할 수 있다. 미국 특허 제1,822,566호 및 프랑스 특허 제2,700,698호에 개시된 바와 같이, 패드 (12)를 위한 다수의 구성이 이용가능하다.

패드 (12)는 섬유의 웹으로부터 형성된 접힌 시트이다. 도 2f는 패드 (12)를 형성하기 위해 접히거나 붕괴되기 전의 시트 (12')를 묘사한다. 도 2f에서 도시된 바와 같이, 시트가 번들(bundle)로 함께 모아질 때 세로방향의 종렬홈을 갖는 정렬을 제공하기 위해 시트는 종렬홈이 형성된 외관을 갖는다. 이러한 세로방향의 종렬홈은 치료 조성물 (22)을 위한 유동 경로를 제공하고, 그 동안 섬유의 체결된 웹이 유리 조각이 용기 (16) 밖으로 통과하는 것을 방지할 수 있다. 패드 (12)는 담배 필터와 유사하거나 동일한 구성을 갖는다. 이용가능한 담배 필터 구성의 예가 미국 특허 제5,465,739호 및 미국 특허 제5,998,500호에 개시되어 있으며, 이들 특허는 본원에 참고로 포함된다.

패드 (12)는 바람직하게는, 치료 조성물 (22)에 의한 침투를 향상시키기 위해 이상 조직의 자극을 허용하는 충분한 거칠기(roughness)를 가지면서 치료 조성물 (22)의 보유를 가능하게 하는 메시(mesh)를 갖는 합성 섬유로 제조된다. 패드 (12)를 형성하는 섬유는 비교적 치밀하게 배치되고 비교적 강성일 수 있다. 패드 (12)는 가요성 용기 (16) 내에 배치된 보유 부분 (13)을 갖는다. 보유 부분 (16)은 치료 조성물의 존재하에서 비활성인 적절한 접착제의 사용을 통해 또는 가요성 용기 (16)와 열 융합되는 보유 부분 (13)을 통해 가요성 용기 (16)에 부착될 수 있다. 패드 (12)는 또한 보유 부분 (16)의 반대편에 가요성 용기 (16)의 개방형 전달 단부 (17)를 지나 연장하는 전달 부분 (14)을 갖는다. 패드 (12)의 구성 또는 그것이 형성되는 재료와 상관없이, 전달 부분은 치료 조성물의 이상 조직으로의 전달에 적합화되어, 치료 조성물은 치료 조성물의 이상 조직으로의 전달 후 약 1분 이내에, 바람직하게는 약 40초 이내에, 보다 바람직하게는 약 20초 이내에, 가장 바람직하게는 약 10초 이내에 이상 조직 상에서 육안으로 검출가능하지 않다.

전달 부분 (17)은 이상 조직이 균일하게 접촉하도록 비교적 편평한 도포 표면 (15)에서 끝난다. 편평한 도포 표면 (15)과 이상 조직의 균일한 접촉은 이상 조직이 접촉하고 자극될 때 이상 조직에 상해를 입힐 가능성을 줄인다.

패드의 보유 부분은 패드가 용기의 개방형 전달 단부에 단단히 고정되는 충분한 길이를 갖는다. 전달 부분은 도포 표면이 임의적으로 이상 조직을 문지를 수 있게 하는 충분한 강성도 및 소정의 길이를 갖는다. 패드가 도 2f에서 12'로 도시된 바와 같이 폴리에스테르 섬유 웹인 시트를 함께 접거나 압축시켜 형성될 경우에, 보유 부분은 바람직하게는 약 5 mm 내지 약 7 mm 범위의 길이를 갖고, 전달 부분은 약 1 mm 내지 약 5 mm 범위의 길이를 가질 수 있다. 보유 부분의 길이는 보다 바람직하게는 약 6 mm이고, 전달 부분의 길이는 보다 바람직하게는 4 mm이다. 패드의 직경은 바람직하게는 약 7 mm 내지 약 1 cm이고, 가장 바람직하게는 약 8 mm이다. 상기 직경은 다량의 치료 조성물 전달을 가능하게 하는 충분한 크기이고, 필요에 따라 입술 발진 또는 다른 이상 조직과의 접촉을 위한 충분한 표면적을 제공한다. 보다 구체적으로, 그의 다양한 발생 단계에서 입술 발진의 직경에 대략적으로 상응하는 패드 직경이 이상적으로 입술 발진 치료 부위를 자극하도록 구성된다.

섬유 웹으로부터 형성된 접힌 시트인 패드 이외에, 패드는 또한 정렬된 강모의 집합체로부터 형성될 수 있다. 이상 조직에의 잠재적인 상해를 최소화하면서 집합체를 문지를 수 있게 하기 위해서는 비교적 작은 직경을 갖는 강모를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 강모가 나일론으로부터 형성되고 보유 부분 및 전달 부분의 길이가 각각 약 5 mm이도록 약 1 cm의 길이를 갖는다면, 직경은 약 0.1 mm 내지 약 0.2 mm의 범위일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.15 mm이다.

어플리케이터 (10)의 장점은 취약성 보관용기 (14)가 비교적 고용량의 치료 조성물을 보유하여, 치료 조성물이 치료되는 표면적에 비해 비교적 다량 전달된다는 것이다. 추가로, 치료 조성물이 모두 사용될 때까지 계속해서 패드 (12)로 전달되기 때문에 패드 (12)의 재습윤화를 필요로 하지 않는 어플리케이터 (10)의 디자인 때문에 전달이 신속히 달성된다. 예를 들어, 취약성 보관용기 (14)는 약 1 cm² 이하의 면적에 약 0.2 ml 내지 약 1 ml를 전달할 수 있다. 따라서, 용량 대 표면적 비율은 바람직하게는 약 0.2 ml/cm² 내지 약 1 ml/cm²의 범위에 있다. 상기 양은 이상적으로 입술 발진 또는 다른 이상 조직 부위에서 유극층 (34)을 침윤시키는 데에 충분하여, 신경 주위에서 보호 욕으로서 이용가능하다.

어플리케이터 (10)를 사용하는 제안된 도포 절차는 치료 조성물 0.6 ml를 30초 이상 동안에, 바람직하게는 피부를 자극하면서 도포하는 것이다. 전형적인 통증 완화는 5분 이내이다. 특히 전구증상기 동안에는, 치료 조성물의 절반을 입술 발진 또는 다른 이상 조직에 약 30초 동안 전달하고, 약 1분 대기한 후에, 나머지를 약 30초 동안 다시 전달하는 것이 또한 유리할 수 있다. 전형적으로 1회 도포, 또는 최대 2회 또는 3회 도포가 발생마다 필요한 전부이다.

또 다른 예시 어플리케이터가, 전형적으로 살균 접착식 붕대일 수 있는 흡수 패드 (212)를 포함하는 어플리케이터 (210)의 단면 입면도인 도 3에 도해되어 있다. 어플리케이터 (210)는 또한 전형적으로 살균 접착식 붕대의 접착제를 가질 수 있는 접착식 날개 (214)를 포함한다. 치료 조성물 (22)이 패드 (212)에 잔류하도록 하기 위해 용기 (216)가 어플리케이터 (210)의 접착식 날개 (214)로부터 벗겨질 때까지 별도의 스트립(strip)이 용기 (216)로서 작용한다. 추가적으로, 손가락 고리 폴드(fold) (230) 및 손가락 고리 탭(tab) (232)을 포함할 수 있는 손가락 고리 (228)가 패드 (212)의 바로 위에서 어플리케이터 (210)에 부착된다. 손가락 고리 (228)는 접착식 날개 (214)에 대하여 편평하게 놓이도록 구성되고 손가락 고리 탭 (232)을 들어올려 손가락 고리 폴드 (230)를 힌지(hinge) 개방함으로써 개방될 수 있다. 어플리케이터 (210)는 전형적으로 살균 접착식 붕대로서 치료 부위에 적용되어 무기한으로 제자리에 남아있을 수 있다. 추가적으로, 치료 부위 상에 어플리케이터 (210)를 갖도록 선택된 시간 후에, 전문 의료진 또는 환자가 접착식 날개 탭 (234)을 잡아서 피부로부터 부드럽게 제거할 수 있다. 그 동안에, 전문 의료진 또는 환자가 손가락을 손가락 고리 (228)에 삽입하고, 접착식 날개 (214)를 손가락 고리 (228) 쪽으로 당겨, 이상 조직의 자극을 시작할 수 있다.

입술 발진을 자극하는 것이 바람직할 경우에, 어플리케이터 (210)는 패드 (212)의 위치에서 이상 조직에 적용된 후에, 이상 조직을 자극할 수 있다. 그 후에, 어플리케이터 (210)는 폐기될 수 있거나, 접착식 날개 (214)가 환자의 피부에 적용되어 어플리케이터 (210)가 이상 조직 위에 남아있도록 할 수 있다. 이러한 대안은 출혈이 본 발명의 방법에 수반될 경우에 바람직할 수 있다. 그러므로, 어플리케이터 (210)는 접착식 살균 붕대로도 쓰인다.

요약하면, 어플리케이터 (210)는 이상 조직의 자극을 위해, 또는 단순히 상대적으로 수동 전달 어플리케이터로서 사용될 수 있다. 초기에는 이상 조직의 자극 없이 항감염성 활성제의 도포를 위해 사용될 수 있고, 후속적으로 이상 조직의 자극이 이어진다. 별법으로, 이상 조직의 어플리케이터 (210)에 의한 자극 후에 어플리케이터 (210)가 살균 접착식 붕대처럼 제자리에 남아있을 수 있다.

도 4는 손잡이 부분 (314) 위에 면봉 자극 패드 (312)를 포함하는, 대안의 어플리케이터 (310)의 입면 측면도이다. 손잡이 부분 (314)은 임의의 적합한 재료로 형성될 수 있지만; 자극 패드 (312)를 목적하는 방식으로 누르고/거나 움직일 있도록 비교적 강성인 것이 바람직하다. 패드 (312)는 바람직하게는 뭉툭한 첨단부가 아니라, 그의 일면이 이상 조직에 눌리도록 사용된다. 일면이 사용되어 충분한 압력이 적용될 수 있다.

면봉 자극 패드 (312)는 병원성 성분을 이상 조직의 치료 부위로 도입하지 않는 실질적인 살균 조건하에서 사용하는 것이 바람직하다. 면봉의 살균 자극 패드는 치료 조성물에 침지되고 피부를 부드럽게 벗기도록 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 면봉은 330으로 도시된 백(bag)에 보유되고, 이는 또한 340으로 도시된 버스트 파우치(burst pouch)를 보유한다. 버스트 파우치 (340)는 치료 조성물을 보유하고, 파열시 치료 조성물이 면봉을 침윤시킬 수 있는 크기 및/또는 백 내에서의 위치를 갖는다. 면봉 및 취약하게 고안된 버스트 파우치를 보유하는 백의 예가 이미 언급된 미국 특허 제5,709,866호 (Booras)에 개시되어 있다.

면봉 자극 패드는 이상 조직을 부드럽게 자극하기 위해 스펀지로 대체될 수 있다. 스틱(stick), 예컨대 손잡이 부분 (314)에 장착된 발포체 패드 또는 스펀지의 예가 이미 언급된 미국 특허 제4,887,994호 (Bedford)에 개시되어 있다. 베드포드(Bedford) 특허의 제2 컬럼, 제44행 내지 제46행에 거친 발포체 패드가 언급되어 있다. 거친 발포체 패드는 비벼 바르는 것과 압력을 적절량 적용하는 것의 조합을 통해 부드러운 발포체 패드보다 더 용이하게 이상 조직을 자극할 수 있다.

도 5는 손가락끝에 적용될 수 있는 접착면 (414)에 보유된 흡수 패드 (412)를 포함하는 핑커팁(fingertip) 어플리케이터 (410)의 입면 투시도이다. 패드 (412)는 치료 조성물을 보유하기 위한 흡수재를 포함할 수 있고, 별법으로 이상 조직의 자극에 도움이 되는 고정된 연마 성분을 함유할 수 있다.

도 6은 제1면 (512) 및 지지체로서 작용하는 제2면 (514)을 갖는 흡수 패드 (512)를 포함하는 손가락(finger, digit)-용기 어플리케이터 (510)의 입면 단면도이다. 사용자는, 예컨대 트임부 (518)를 찢어서 손가락을 제2면 (514) 쪽으로 어플리케이터 (510)에 삽입함으로써 용기 (516)를 파열시킬 수 있다. 용기 (516)는 330으로 도시된 바와 같은 백이고, 일반적으로 필로우 파우치(pillow pouch) 또는 패키지(package)라 불리는 것을 지칭할 수 있다. 용기 (516)는 또한 버스트 파우치를 함유할 수 있다. 어플리케이터 (510)는 바람직하게는 용기 (516) 내에서 치료 조성물 (522)로 예비습윤화된다. 어플리케이터는 또한 치료 조성물의 별도의 보관용기에 침지하기 위해 건조한 살균 조건에서 용기 (516)에 보유될 수 있다. 제1면 (512)은 이상 조직 부위의 크기와 관련하여 실질적으로 균일한 흡수재 및 부드러운 연마재로 제조된다. 제1면 (512)은 통상적인 거즈 붕대 또는 테리 직물(terry cloth)과 유사한 거칠기를 가질 수 있고, 봉합선이 없고 직물 주름이 결여된 것일 수 있다. 추가적으로, 제2면 (514)이 손가락과의 접속을 위해 사용될 경우에, 이는 어플리케이터 (510)의 전달 부분으로서의 제1면 (512)을 위한 지지체이다.

어플리케이터 (510)는 그의 의도하는 용도에 따라 다양한 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 어플리케이터 (510)가 치료 조성물을 입술 발진에 전달하기 위해 사용된다면, 하나 이상의 손가락끝이 그것에 들어가는 충분한 크기를 갖는다. 그러나, 어플리케이터 (510)가, 예를 들어 개체의 등 또는 넓은 표면의 싱글스에 의해 초래되는 상처를 치료하기 위해 사용된다면, 어플리케이터 (510)가 장갑처럼 여러 개의 손가락 또는 손 전체가 그 안에서 들어맞을 수 있는 충분한 크기를 갖는 것이 유용할 수 있다. 장갑-크기의 어플리케이터는 치료 조성물이 넓은 표면적에 신속히 전달되도록 한다.

도 7은 전달 시스템의 또 다른 실시양태를 묘사한다. 장갑 크기 형태의 어플리케이터 (510)처럼, 어플리케이터 (610)는 넓은 표면, 예컨대 환자의 등을 치료하는 데에 유용하다. 어플리케이터 (610)는 대형 취약성 앰플 (614) 또는 보관용기의 치료 조성물, 용기 (616), 및 패드 (612)를 포함한다. 용기 (616)는 함몰부 (618)에 얇은 벽, 개방형 전달 단부 (617)의 반대편에 폐쇄형 단부를 가지며, 여기에 취약성 앰플 (614)이 배치된다.

어플리케이터 (610)가 사용 직전일 때, 손잡이 날개 (620)를 이들이 용기 (616)의 얇은 측벽을 함몰부 (618)에서 안쪽으로 압축하여, 압력이 취약성 앰플 (614)에 적용되고 앰플 (614)이 파열될 때까지 쥐어짠다. 치료 조성물이 이어서 방출되고 패드 (612)로 흐른다. 취약성 앰플 (614)은 치료 조성물을 약 0.5 ml 내지 약 4 ml, 바람직하게는 약 1.5 ml 내지 약 3 ml, 보다 바람직하게는 약 2 ml 내지 약 3 ml 범위의 용량으로 함유할 수 있다.

패드 (612)는 적합한 수단, 예컨대 접착제, 열융합, 또는 기계적으로 체결되는 구성에 의해 용기 (616)의 개방형 전달 단부 (617)의 가장자리에 접착된다. 패드 (612)는 파열된 앰플로부터의 조각이 통과하여 상해를 초래하는 것을 방지한다. 패드 (612)가 적절하게 습윤화되면, 도 8에 도시된 바와 같이 넓은 표면적에 치료 조성물을 신속히 도포하기 위해 사용될 수 있고, 도 8은 어플리케이터 (610)를 사용하여 싱글스로 인한 상처가 있는 환자의 가슴에 치료 조성물을 도포하는 것을 묘사한다. 어플리케이터 (610)는 단순히 치료 조성물을 전달하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 치료 부위에 압력을 적용하고/거나 치료 부위를 문지르기 위해 사용될 수 있다.

도 9-11은 다양한 이상 조직을 치료하기 위해 어플리케이터로서 사용되는 타올렛을 묘사한다. 710으로 묘사된 타올렛은 비교적 매끄럽거나 비교적 연마성일 수 있고 다양한 두께를 가질 수 있다. 타올렛은 반복적으로 침지되어 재습윤화될 수 있다. 예를 들어, 도 9는 사용자가 타올렛에 둘러싸인 손가락을 사용하여 치료 조성물을 사용자 입술의 입술 발진에 전달하는 것을 묘사한다. 타올렛은 어플리케이터 (10) 또는 다른 어플리케이터와 관련하여 상기에 논의된 것들과 같은 섬유로 형성될 수 있다. 타올렛은 처리된 천연 섬유, 합성 섬유 및 미처리 천연 섬유로부터 형성된 기존의 제품으로부터 선택될 수 있다. 연마성 타올렛의 예에는 페이퍼 타올 업계에서 사용되는 표면이 거친 페이퍼 타올 등이 있다. 당업자라면 항감염성 활성제를 이상 조직 치료 부위에 운반하기 위해 바람직한 흡수성을 유지하면서 바람직한 연마 특성을 갖는 타올렛을 선택할 수 있다.

도 10은 생식기 부위에 사용되는 타올렛 (710)을 묘사한다. 생식기 부위에 치료 조성물을 전달하기 위해 타올렛을 사용하는 것의 장점은 타올렛이 다양한 표면 피쳐(feature)에 합치될 수 있고 사용자가 신체의 생식기 부위에서 보다 민감한 부분에 조성물을 세심하게 전달할 수 있다는 것이다. 다른 어플리케이터와 마찬가지로, 타올렛은 이상 조직에 함유된 물질의 확산을 방지하기 위해 1회 사용 후에 폐기된다.

도 11은 치료 조성물을 환자의 가슴에 싱글스로 인한 상처를 갖는 환자에게 전달하기 위해 사용되는 타올렛 (710)을 묘사한다. 타올렛은 주로 편평하지 않은 표면적을 갖거나 생식기 부위와 같이 불규칙적인 표면을 갖는 신체 부위에 대하여 이상적이다. 타올렛은 통증을 초래하지 않으면서 모든 부위에 접근할 수 있기 때문에 이러한 부위에 대하여 이상적이다.

타올렛은 330으로 도시된 백과 같은 백에 보유될 수 있고, 이는 또한 340으로 도시된 버스트 파우치를 보유한다. 버스트 파우치 (340)는 치료 조성물을 보유하고 파열시 타올렛을 침윤시키는 크기 및/또는 백 내에서의 위치를 갖는다. 백은 이미 언급된 미국 특허 제5,709,866호 (Booras)에 개시된 디자인과 유사한 방식으로 타올렛 및 버스트 파우치를 보유할 수 있다. 타올렛 (710)은 별도의 보관용기에 침지된 후에 치료 조성물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.

이상 조직의 예시 치료 방법은 어플리케이터를 치료 조성물로 함침시키고 치료 부위를 어플리케이터와 접촉시키는 것을 포함한다. 격렬한 자극이 필요하지는 않지만, 이상 조직의 보통 내지 부드러운 자극은 유도된 신체 외상이 자극에 대한 국소적인 신체 면역 반응의 촉발을 초래할 수 있기 때문에 유용할 수 있다. 그러므로, 면역 반응과 본 발명의 조성물의 이상 조직으로의 침투는 감염의 신속한 감퇴라는 공동 효과를 갖는다. 그럼에도 불구하고, 벤조카인을 포함하는 치료 조성물의 침투성 향상은 효과적인 치료를 달성하기 위해 이상 조직을 자극할 필요성을 감소시키거나 제거한다.

식세포, 예컨대 과립 백혈구 및 인간 백혈구 관련 (HLA) 항원의 조직 이상 부위로의 이동을 나타내는 주화성은 침투성이 향상된 치료 조성물과 함께 이상 조직의 자극에 의해 향상되고 보조를 받을 수 있다. 항감염성 활성제, 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드와 이상 조직의 자극에 의해 초래되는 주화 현상의 조합은 이상 조직에서의 감염원, 예컨대 바이러스 또는 미생물의 신속한 감퇴라는 예상치 못한 효과를 갖는다. 과립 백혈구의 한 유형인 호중구는 박테리아, 진균, 및 바이러스에 대하여 광범위한 항생 활성을 나타내는 아미노산인 방어체를 활성화시키는 능력을 갖는다. 따라서, 자극의 상승 효과는 신속한 전달 및 면역 반응의 촉발이다. 호중구는, 활성화된다면, 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염이 발생한 본 발명에 따른 이상 조직의 치료에 유용하다. 추가로, 자극은 유체가 이상 조직 부위에서 농축되도록 하고, 이는 추가로 활성제를 효과적으로 침투시킨다.

[실시예]

하기 실시예는 벤조카인을 다양한 양으로 포함시키는 것이 유기할라이드 항감염제 및 액체 담체를 포함하는 치료 조성물의 침투성을 어떻게 향상시킬 수 있는가를 보여주기 위해 제공된다. 하기 실시예는 제한하는 것이 아니라, 단지 예시로서 제공되는 것임을 알아야 한다. 실시예에서 확인된 효과 및 경향을 고려하여, 당업자라면 실질적으로 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 임의의 치료 조성물이, 표적 이상 조직을 침투하는 특별한 본래의 성향을 갖는 주어진 액체 담체와 함께 사용하도록 선택된, 상기에 기재된 적절량의 벤조카인과 조합될 경우에 침투성을 향상시킬 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.

비교 연구

비교 연구를 회고 서면 설문조사를 통해, 참가자가 본래의 제형 비록신® (벤즈알코늄 클로라이드 0.13%의 이소프로필 알콜 팅크제) 대 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널 (벤즈알코늄 클로라이드 0.13% 및 벤조카인 5%의 이소프로필 알콜 팅크제)의, 두 제품을 모두 사용한 경험이 있는 자연 발생한 전형적인 입술 발진에 걸린 소비자의 구순 포진 발생의 치료에 있어서의 효능을 비교하고, 또한 대조군으로서 참가자에 의한 입술 발진 병변 발생의 미처치 결과 보고를 사용함으로써 수행하였다.

본 연구는 시간-대-치유 (딱딱한 가피의 탈리 및 온전한 피부로의 회복) 및 시간-대-불편감 상실 (영구적으로 약간의 불편감 또는 불편감이 없음을 보고)의 주요 결과 변수를 조사하였다. "차이 없음"의 가설을 사용하여 연구 약물 결과의 차이에 대하여 시험하였다.

회고 서면 설문조사는 두 제품을 모두 사용한 경험이 있는 참가자 (n = 118)에 의해 수행되었다. 본 연구에서 이용되는 회고 설문조사 설계가 제한될 수도 있지만, 조사원과 환자의 편견 및 후속적인 연구 혼입(confounding)의 가능성은 전향적 임상 연구에서 다뤄질 수 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 회고 연구는 상기 두 약물을 직접 비교하는 방식으로 연구하는 유일한 신뢰할 수 있는 방법일 수 있다. 단순 기술 통계 (평균, 중앙값, 표준 편차)가 이용되었다. 코호트(cohort) 간의 차이는 T-검정법을 사용하여 측정하였다.

본 연구의 결과는 미처치 입술 발진과 비교하여 결과의 현저의 차이를 나타내고 두 약물이 모두 미처치 입술 발진 (대조군)에 대하여 잘 작용하였다. 추가 조사가 벤조카인 없이 본래의 제형 비록신® (n = 118)을 사용한 것보다, 벤조카인 5%가 함유된 비록신® 프로페셔널 (n = 118)을 사용한 것의 결과가 우수함을 보여주었다. 시간-대-치유에 있어서의 차이는 현저하였고, 통계학적으로 유의하고, 임상학적으로 관련있는데, 벤조카인 5%가 함유된 비록신® 프로페셔널 코호트는 대조군에 비해 시간-대-치유의 6.0일 (중앙값) 단축 (p < 0.01)을 나타냈고, 본래의 제형 비록신® 코호트는 대조군에 비해 시간-대-치유의 5.0일 (중앙값) 단축 (p < 0.01)을 나타냈다. 두 약물의 시간-대-치유 결과의 직접적인 비교에 의해 본래의 제형 비록신®은 시간-대-치유 중앙값 결과가 5.0일 (p = 0.02)인 것에 비해 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널은 시간-대-치유 중앙값이 4.0일인 것으로 나타났다. 시간-대-불편감 상실에서도 유사한 결과가 나타났는데, 대조군 그룹의 5.0일 (7200분) (중앙값) (p < 0.01)에 비해, 치료군 코호트 (벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널)는 2분 (중앙값)에 증상 상실을 보고하였고 비교군 코호트 (본래의 제형 비록신®)는 10분 (중앙값)에 증상 상실을 보였다. 이는 불편감의 상실이 영구적이어야 하고 치료 약물에서의 벤조카인 성분의 효과가 단수명이라는 점을 고려하면 유의하였다. 비록신® 프로페셔널 그룹 대 비록신® 그룹의 직접적인 비교 또한 유의하였다 (p = 0.05).

비록신®과 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널은 둘다 치과 의료진들에 의해 좋은 평가를 받았다. 처음에는, 비록신®을 벤조카인을 함유하도록 재제형화하는 것의 결정은 의약을 적용할 때 극심한 불편감을 갖는 소비자의 불평을 경감시키기 위한 것이었다. 재제형화하였을 때, 불편감의 발생율은 줄어들었다. 그러나, 본래의 제형 비록신®에 비해, 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널에 대하여 전반적인 만족감의 증가가 거의 즉각적으로 보고되었고, 또한 효능의 증가가 보고되었다. 소비자들은 벤조카인의 마비 효과가 매우 신속하게 발생한다는 것에 주목하였고, 또한 예상밖으로 본래의 제형 비록신®에 비해 덜 비벼 바르고/거나 약한 강도로 비벼 발라도 효능 증가를 경험하였다.

본 연구의 목적은 OTC용으로 고안된 상기 두 제품을, 어느 것이 나머지 다른 하나에 비해 시간-대-치유 및 시간-대-참가자의 불편감 상실 측면에서 우수한가를 확인하기 위해 치유 과정의 시간에 따라 비교하는 것이다. 연구 설계 및 설득력 있는 충분한 개체수를 사용하여 이러한 차이를 측정하는 것의 중요성 때문에, 두 약물을 모두 경험해 본 사람의 보다 큰 연구 집단, 보다 전형적으로 과학적으로 타당한 인간 임상 연구가 이용가능하도록 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널의 시장에서 충분한 시간이 필요하였다.

약물 연구를 위한 "골드 스탠다드(Gold Standard)"는 전형적으로 복수의 연구소, 무작위화, 이중 맹검, 및 위약 대조군을 포함한다. 그러나, 일반인에게 친숙해진 OTC 제품의 경우에는, 연구 참가자가 그들에게 어느 OTC 약물이 배정되었는지를 모르게 하는 것이 가능하지 않을 수 있다. 신규 발행된 FDA 규정집 (2009년 12월 및 2010년 3월)이 연구 설계의 기준을 제공하였다. 환자가 보고한 결과를 토대로 하는 임상 시험은 현재 FDA에 의해 본시험(pivotal trial)으로서 승인되고 있다. 이러한 임상 시험에 다수의 핵심 조항이 있다. 첫째, 연구 참가자는 전문 의료진으로부터의 조언이나 여과 없이 적합한 계측기에 기반한 결과 측정치를 직접 보고해야 한다. 이는 서면 또는 전자 설문지, 다이어리 카드(diary card) 등을 조사원에게 직접 송부하는 것을 의미한다. 둘째, 참가자가 결과를 양호하게 기억한다는, 즉 환자가 마취 상태에 있지 않고, 참가자의 기억에 영향을 주는 질환 또는 상태를 앓고 있지 않는다는 등의 합당한 기대가 있다. 셋째, 연구 중의 측정은 질환과 임상학적으로 관련있고, 비전문가에 의해 자체평가될 수 있다. 비교 연구는 신규 FDA 규정집에 따르는 설계를 사용하였다.

연구되는 주요 결과 대상은 다음과 같다: 1) 시간-대-불편감 (통증, 가려움, 및 작열감)의 영구적인 해소 및 2) 시간-대-치유 (딱딱한 가피의 탈리 및 온전한 피부로의 회복). 이들 결과는 대조군 (미처치 병변)과 비교하여 두 약물에 대하여 서로 직접 비교하는 방식으로 연구되었다. 참가자는 비록신® (비교군) 및 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널 (치료군)을 둘다 사용했었던 사람들의 명단으로부터 선별되었다. 일부 참가자들은 비교군, 치료군, 또는 둘다를 사용했던 한 세대의 1명을 초과한 구성원일 것이고, 별도의 설문지를 제출할 것이라고 기대되었다. 모든 설문지는 조사원에게 직접 회수되었고, 데이터 입력은 한 사람이 수행하였고 다른 사람에 의해 확인되었다. 연구 프로토콜에 따라서, 한 약물에 대한 데이터는 포함하지만, 나머지 다른 하나에 대한 데이터는 포함되지 않은 설문지는 "배정된 대로의 분석(intent to treat)"이 유도되지 않았다는 점에서 분석하지 않았다. 각각의 약물에 대한 일부 데이터가 존재하지만, 다른 데이터가 결측된 회신 설문지는 "모든 결측 데이터에 중앙값을 배정하는" 프로토콜 배치법을 유도하였다.

참가자의 자연적인 내력을 대조군으로서 사용하기 위해 수집하였다. 유사한 연구에서 사용되었던 것처럼 4-포인트 불편감 등급이 제공되었다. 시간-대-치유는 전체 일수로서 제공되었다. 참가자가 범위 (예를 들어, 10-12일)에 포함된다면, 하한값이 연구에서 사용되었다. 설문지는 하기 질문을 하였다.

- 이니셜, 연령, 성별, 인종

- 1년에 입술 발진에 몇차례나 걸립니까?

- 입술 발진이 최악의 상태일 때 치료하지 않으면 불편감 (통증, 가려움, 또는 작열감)은 어느 정도입니까?

없음

약함 (거의 의식하지 못한다.)

보통임 (불편감이 상당히 의식된다.)

심함 (집중하거나, 작업하거나, 잠을 자기가 어렵다.)

- 치료 없이 가피가 탈리될 때까지 얼마나 걸립니까? 일

- 통증이 약해지거나 없어질 때까지 얼마나 걸립니까? 일

설문지의 제2면에서는 환자에게 입술 발진을 치료하기 위해 치료군을 사용할 때와 비교군을 사용할 때의 시간-대-불편감의 영구적인 상실을 표시하도록 요청하였다. 시간 간격이 반응을 표준화하기 위해 다지선다형으로 제시되었다. 잠재적인 선택지는 1분 이하, 2 - 10분, 10 - 30분, 30 - 60분, 1 - 2시간, 2 - 4시간, 5 - 10시간, 및 11시간 이상을 포함하였다. 또한 설문지의 제2면에서 환자에게 입술 발진을 치료하기 위해 치료군을 사용할 때와 비교군 약물을 사용할 때의 시간-대-치유 (딱딱한 가피의 탈리 및 온전한 피부로의 회복)를 표시하도록 요청하였다. 시간 간격이 반응을 표준화하기 위해 다지선다형으로 1일부터 "13일 이상"까지 1일 단위로 증가시키면서 제시되었다.

각각의 약물에 대한 결과 데이터를 보여주는 하나 이상의 데이터 포인트를 갖는 설문지를 회신한 모든 참가자는 "배정된 대로의 분석군"으로 처리하였고 제출된 데이터는 분석에 포함되었다. 단순 요약 통계 (평균 및 표준 편차)가 인구통계학 정보를 위해 제공되었다. 남성과 여성 참가자 간의 연령 차이를 등분산 양측(2-tailed) t-검정법을 사용하여 분석하였다. 시간-대-치유 및 시간-대-불편감 상실을 대조군과 비교하고, 이어서 등분산 양측 t-검정법을 사용하여 두 연구 약물에 대하여 직접 비교하였다. "차이 없음" 가설을 사용하여 두 그룹의 주요 결과에 있어서의 잠재적인 차이를 분석하였다. 단순 기술 통계와 관련하여, 구순 포진의 임상 연구에서 관찰되는 시간-대-치유 결과를 기술하는 대부분의 학술지는 시간-대-치유의 중앙값을 신뢰하는데, 그 이유는 이것이 범위에서 벗어난 데이터의 영향을 무효화하는 경향이 있고, 종종 데이터가 정규 분포가 아니기 때문이다.

비교 연구에서, 결과 데이터는 중앙값 및 평균값 + 표준 편차 (Std. dev.)로서 제시된다. 통계학적 유의성은 "p"로서 표시된다. 0.05 초과의 p값은 그룹 간에 차이가 없다는 영가설(null hypothesis)을 확인해준다. 0.05 미만의 p값은 차이가 없다는 영가설이 틀렸음을 입증하고 측정하는 두 그룹 간에 통계학적으로 유의한 차이를 확인해준다.

결과를 보고한 참가자의 결과는 다음과 같다. 하나 이상의 데이터가 입력된 모든 회수된 설문지는 "배정된 대로의 분석군"으로서 분석하였다. 설문지 샘플은 n = 137이었고, 두 제품을 모두 사용한 경험을 갖는 매우 호의적인 사람들의 반응 분포는 다음과 같고, 여기서 각각의 개체수는 연구의 각 부분을 "유효화"하는 충분한 크기를 갖는다.

- 비록신 및 비록신 프로페셔널에 대하여 데이터 제공: n = 118 (86.2%)

- 비록신에 대한 데이터 없음: n = 4 (2.9%)

- 비록신 프로페셔널에 대한 데이터 없음: n = 15 (10.9%)

하나 이상의 치료 그룹에서 상당수의 참가자가 "배정된 대로의 분석"을 유도하지 않았다는 것에 주목할 것이다. 이들 개체의 데이터를 전부 중도절단하는 것이 모두 중앙값을 배정하는 것보다 더 적절하다는 것이 쉽게 확인된다. 그러한 배치법을 사용하는 것은 두 그룹의 중앙값 결과에 있어서의 비유사성을 고려하면 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널에 유리한 편견이 편파적으로 영향을 줄 것이다. 두 제품을 모두 사용한 경험을 갖는 그룹의 인구통계학에서 여성이 남성보다 호의적이고, 백인종이 다른 인종보다 호의적이지만, 그룹의 연령 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다. 여성과 백인종 쪽으로의 왜곡으로부터 어떠한 결론도 내릴 수 없다. n = 118에서 인구통계학은 다음과 같다.

- 남성: n = 44 (37.3%); 평균 연령 + std. dev.: 44.2 ± 13.2세

- 여성: n = 74 (62.7%); 평균 연령 + std. dev.: 44.2 + 11.1세

- 연령: 남성 대 여성 p = 0.99*

- 백인종: n = 114 (96.6%)

- 흑인종: n = 1 (0.9%)

- 히스패닉(Hispanic)/라티노(Latino): n = 1 (0.9%)

- 아시아인/기타: n = 1 (0.9%)

- 미국 원주민: n = 1 (0.9%)

시간-대-치유는 딱딱한 가피가 탈리되고 온전한 피부로 회복되는 것으로 정의된다. 하기에 나타낸 연간 입술 발진 횟수는 다른 위약 대조법 인간 임상 시험으로부터의 문헌 수치와 일치한다. 참가자는 비교군과 치료군이 둘다 대조군에 비해 시간-대-치유 장점을 나타낸다고 보고하였고, 차이는 통계학적으로 유의하였다 (p < 0.01). 이러한 발견은 비록신® 또는 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널에 대하여 예상되었다. 그러나, "차이가 없다는 영가설"은 참가자가 보고한, 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널을 사용한 시간-대-치유를 본래의 제형 비록신®을 사용한 것과 비교할 때 유효하지 않다. 차이는 통계학적으로 유의하고 임상학적으로 유의하며, 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널에 대하여 매우 유리하다.

참가자의 보고에 따르면, 본래의 제형 비록신®을 사용한 시간-대-치유는 중앙값이 5.0일이며 평균이 5.1 + 2.7일이고, 이에 반해 벤조카인이 함유된 비록신 프로페셔널을 사용한 시간-대-치유는 중앙값이 4.0일이며 평균이 4.3 + 2.4이고 (p = 0.02), 대조군의 시간-대-치유는 중앙값이 10.0일이며 평균이 11.3 + 4.3일이다 (두 치료군에 대하여 p < 0.01). 대조군 결과 데이터는 다른 연구와 잘 비교된다.

n = 118에서 참가자가 보고한 결과 (시간-대-치유 (일)) (딱딱한 가피의 탈리 및 온전한 피부로의 회복)는 다음과 같다.

중앙값 평균 ± std . dev .

- 연간 입술 발진 횟수 4.0 4.6 ± 4.0

- 참가자가 보고한 시간-대-치유:

* 대조군: 10.0일 11.3 ± 4.3일

* 비록신®: 5.0일 5.1 ± 2.7일

* 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널:

4.0일 4.3 ± 2.4일

- 1. 대조군과 비록신®을 비교하는 경우에 p < 0.01

- 2. 대조군과 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널을 비교하는 경우에 p < 0.01

- 3. 비록신®과 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널을 비교하는 경우에 p = 0.02

비록신®에 비해 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널의 추가 1일의 장점은 통계학적으로 유의하고 (p = 0.02), 임상학적으로 유의하다. 대조군 (예를 들어, 아브레바(Abreva))에 비해 1일 미만의 개선을 나타내는 다른 헤르페스 치료 약물이 FDA의 승인을 받았다. 따라서, 시간-대-치유에 있어서의 중앙값 1.0일의 장점은 실제로 임상학적으로 유의한 것이다.

시간-대-불편감 상실은 4-포인트 통증 등급에 기반하여 영구적으로 없어지거나 약해진 것의 보고이다. 참가자는 치료군과 비교군이 둘다 대조군에 비해 시간-대-불편감 상실 장점을 나타낸다고 보고하였고, 차이는 통계학적으로 유의하고 (p < 0.01) 임상학적으로 유의하였다. 이러한 발견 역시 예상되었다. 그러나, "차이가 없다는 영가설"은 참가자가 보고한, 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널을 사용한 시간-대-불편감 상실을 본래의 제형 비록신®을 사용한 것과 비교할 때 유효하지 않다. 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널은 중앙값 2분의 시간-대-불편감 상실을 나타냈고, 이에 반해 비록신®을 사용한 시간-대-불편감 상실은 중앙값이 10분이었다. 평균값을 고려할 때 차이가 더욱 현저한데, 비록신® 프로페셔널은 30분의 시간-대-불편감 상실을 나타냈고 본래의 제형 비록신은 60분의 시간-대-불편감 상실을 나타냈다. 이러한 차이는 통계학적으로 유의하고 (p = 0.05) 임상학적으로 유의한 것이다.

n = 118에서 참가자가 보고한 시간-대-불편감 상실 (영구적으로 약해졌거나 없어졌다는 보고)은 다음과 같다.

중앙값 평균 ± std . dev .

- 대조군 5.0일 6.3 ± 3.4일

- 비록신® 0.167시간 1.0시간 ± 2.3시간 (10분) (60분)

- 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널

0.033시간 0.5 ± 1.7시간

(2분) (30분)

- 1. 대조군과 비록신®을 비교하는 경우에 p < 0.01

- 2. 대조군과 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널을 비교하는 경우에 p < 0.01

- 3. 비록신®과 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널을 비교하는 경우에 p = 0.05

연구 설계-유래된 편견이 본래의 제형 비록신에 유리하다는 것을 알아야 한다. "13일 이상"의 최대 보고가능한 시간-대-치유 값은 13의 값이 배정되었다. 이는 13일 초과의 시간-대-치유 결과는 13일에서 효과적으로 중도절단되었다는 것을 의미한다. 시간-대-치유를 보고할 경우에 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널 (n = 1 또는 응답자의 0.85%)에 비해 본래의 제형 비록신® (n = 4 또는 응답자의 3.4%)을 사용할 때 네 (4)배로 많은 참가자가 상기 값을 보고하였다. 이러한 편견이 실재하고 13일 이상의 4명의 보고를 누락시킴으로써 본래의 제형 비록신®에 유리한 유의한 효과를 갖는다고 합당하게 가정된다. 보고가 13일보다 훨씬 클수록, 편견은 본래의 제형 비록신®에 더욱 유리해지고, 따라서 관찰된 차이는 보다 큰 신뢰성을 갖는다.

유사한 연구 설계-유래된 편견이 시간-대-불편감 상실을 보고하는 참가자에서도 나타난다. "11시간 초과"의 결과는 11시간의 값이 배정되고, 이는 11시간을 초과하여 지속되는 결과의 모든 데이터를 효과적으로 중도절단한 것이다. 상기에서 입증된 연구 설계-유래된 편견과 마찬가지로, 본래의 제형 비록신® 약물 그룹은 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널 그룹 (n = 1 또는 응답자의 0.85%)에 비해 "11시간 초과"를 보고하는 응답자수가 더 많았다 (n = 3 또는 응답자의 2.5%). 시간-대-치유 값과 마찬가지로, 보고된 데이터가 11시간보다 훨씬 클수록, 편견은 본래의 제형 비록신®에 더욱 유리해지고, 따라서 관찰된 차이는 보다 큰 신뢰성을 갖는다.

미처치 입술 발진 데이터의 보고에 있어서 기억 편견과 관련하여, 미처치 입술 발진 사건의 중증도 및/또는 지속기간을 과장하려는 경향이, 본 연구에서는 비교군 약물 (본래의 제형 비록신®)이었던 덜 효과적인 약물에 유리할 것이다. 그러나, 앞서 언급한 바와 같이, 대조군 그룹의 시간-대-치유 값이 동업자-평가된 문헌에서 발견되는 다른 입술 발진 연구에서의 위약의 시간-대-치유 값에 호적하게 상응한다는 사실이 기억 편견이, 있다 하더라도, 무시할 수 있다는 것을 재확인해준다.

편견 결론과 관련하여, 모든 편견은 치료군 약물 (벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널)보다 비교군 약물 (본래의 제형 비록신®)에 유리하다. 두 약물이 모두 입술 발진을 치료하는 것으로 표지되고, 둘다 동일한 항바이러스성 성분을 동일한 농도로 갖는다. 따라서, 임상학적으로 관련있는 종점에 있어서 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널이 비교군 약물 (본래의 제형 비록신®)에 비해 우수성을 보이는 것은 벤조카인의 예상 효과가 매우 단기간의 마취 작용으로 제한되고 도포 동안에 사용자의 불편감을 완화시키려는 것이었기 때문에 실제로 주목할 만한 점이다. 본래의 제형 비록신®에 유리한 편견이 확인되었음에도 불구하고 이러한 결과가 관찰되는 것은 벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널의 결과를 훨씬 더 인상적이고 신뢰할 수 있는 것으로 만든다.

시간-대-치유의 측정치와 관련하여, 모든 편견이 비교군 코호트 (본래의 제형 비록신®)에 유리하다 하더라도, 치료군 코호트 (비록신® 프로페셔널)는 본래의 제형 비록신® (p = 0.02) 및 대조군 (p < 0.01) 코호트와 비교하였을 때 시간-대-치유에 있어서 인상적이고 임상학적으로 관련있는 차이를 나타냈다. 예상한 바와 같이, 본래의 제형 비록신® 또한 대조군 (p < 0.01)에 비해 시간-대-치유에 있어서 장점을 나타냈다.

시간-대-불편감 상실의 측정치와 관련하여, 모든 편견이 비교군 (비록신®) 코호트에 유리하다 하더라도, 치료군 코호트 (벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널)는 비교군 (p = 0.05) 및 대조군 (p < 0.01)에 비해 시간-대-통증의 영구적인 상실에 있어서 통계학적으로 유의하고 임상학적으로 관련있는 차이를 나타냈다. 예상한 바와 같이, 비교군 (본래의 제형 비록신®) 또한 대조군 (p < 0.01)에 비해 시간-대-불편감 상실에 있어서 장점을 나타냈다.

요약하면, 두 약물이 모두 대조군으로서 사용된 미처치 입술 발진에 비해 임상학적으로 관련있는 장점을 나타냈지만, 그러한 장점은 명확하게 비교군 (본래의 제형 비록신®)에 비해 치료군 (벤조카인이 함유된 비록신® 프로페셔널)에 유리하다. 모든 확인된 편견이 비교군에 유리하다는 사실이 연구 결과에 신뢰성을 더해준다. 추가 신뢰성이 대조군 값이 다른 입술 발진 연구에서 공개된 위약 결과 값과 잘 비교된다는 점에서 시사된다. 연구 결론은, 두 약물이 모두 동일한 항바이러스성 활성 성분 (벤즈알코늄 클로라이드)을 가지며, 또한 항바이러스성 성분이 두 약물에서 동일한 농도 (0.13%)로 존재한다는 것을 고려하면, 구순 포진 연구 전문가가 합리적으로 예상하였을 것 이상으로 전체 효능에 있어서 사전에 예상치 못했던 증가가 벤조카인의 첨가에 의해 초래되었다는 것을 강력하게 시사한다. 벤조카인의 마취 효과는 신속하지만, 매우 단수명으로 작용하고, 그것만으로 관찰된 결과를 설명하지는 못할 것이다.

비교예

하기 비교예는 벤조카인을 함유하지 않는 조성물이 또한 이상 조직을 침투하므로, 이상 조직으로의 양호한 침투를 촉진하기 위해 격렬한 자극을 필요로 하는 것에 있어서 얼마나 잘 작용하는가를 비교하기 위해 제공된다.

비교예 1

치과를 통해 비록신®이라는 제품명으로 통용되는 입술 발진 치료 조성물은 하기 조성을 갖는다.

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 99.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

상기 치료 조성물은 조성물의 입술 발진으로의 침투를 촉진하기 위해 강하게 비벼 바르면서 어플리케이터를 사용함으로써 조성물을 입술 발진 부위에 도포하는 것과 함께, 도 2a-2f에 도해된 것과 같은 어플리케이터를 사용하여 입술 발진을 치료할 때 잘 작용하는 것으로 확인되었다. 다수의 경우에, 입술 발진은 통증이 심해서 사용자가 조성물을 한번에 모두 단순히 도포할 수 없었고, 대신에 종종 초기 통증을 초래하는 제1 분량을 도포하고, 이어서 통증이 허용되는 수준으로 경감되면 제2 분량을 도포하였다. 효과적인 치료의 주요 장애물은 강하게 비벼 바르는 것과 결부된 조성물에 의해 초래되는 극심한 통증의 결과로 사용자의 순응성이 결여되는 것이었다.

비교예 2

비교예 1의 치료 조성물을 도포하지만, 약하게 비벼 발랐다. 당일 저녁에 입술 발진 치료 부위에 비누를 사용하였다. 약 2일 후에 입술 발진이 가피를 형성하였지만, 그때 새로운 입술 발진이 존재하는 가피 위에 생겼고 가피로 확산되었다.

실시예

특히 개방성 상처에 도포될 경우에, 실시예 1의 치료 조성물과 연관된 통증을 개선하기 위해, 다양한 양의 벤조카인을 첨가하여 사용자에 의한 보다 나은 순응성을 보장하였다. 예상밖으로, 벤조카인은 치료 조성물의 도포와 연관된 통증을 경감시킬 뿐만 아니라, 또한 치료 조성물의 침투성을 벤조카인이 없는 조성물의 침투량 이상으로 상당히 향상시켰다. 이는 입술 발진의 효과적인 치료가 약하게 비벼 바르면 입술 발진에 대한 손상이 줄어들면서 달성된다는 사실에 의해 입증되었다.

본 발명자의 선행 특허에서, 조직 손상을 초래할 정도까지 강하게 비벼 바르는 것이 바람직하고 실시예 1의 치료 조성물이 입술 발진으로 적절하게 침투하여 입술 발진 바이러스의 목적하는 사멸 및 바이러스에 의해 방출된 독소의 중화를 제공하기 위해 필요하다는 것이 명확하게 교시되었다.

이와 달리, 다른 성분과 함께 벤조카인을 포함시키는 것이 신경까지의 치료 조성물에 의한 침감을 느끼기 위해 사용자에 의해 요구되는 비벼 바르는 정도를 상당히 감소시켰다. 마비는 조성물이 신경에 도달할 정도로 충분히 심부까지 침투할 때에만 발생할 수 있다. 이러한 마비가 종종 단순히 조성물을 전혀 비벼 바르지 않거나 또는 약간만 비벼 바르면서 도포함으로써 느껴졌고, 이는 벤조카인으로 보강된 치료 조성물이 조직 침투 특성을 향상시켰다는 것을 객관적으로 입증하였다. 입술 발진 부위의 마비가 치료 조성물의 도포와 연관된 통증 및 불편감을 실질적으로 감소시켰고 어플리케이터 (즉, 실시예 1의 치료 조성물을 도포하기 위해 사용된 것과 동일한 어플리케이터)로 입술 발진에 비벼 바르는 것과 연관된 두려움 및 과묵함을 줄였지만, 실시예 1의 조성물로 입술 발진을 치료하는 것과 비교하여 동일한 수준의 치료를 달성하기 위해 전형적으로 상당히 약하게 비벼 바르거나 또는 전혀 비벼 바르지 않아도 된다는 것이 놀랍게도 예상밖으로 밝혀졌다.

하기는 제조된 다양한 치료 조성물이고, 이들은 실시예 1의 조성물이 변형된 것이다.

실시예 3

벤조카인 5 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 94.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하였고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래하였다. 실제로, 입술 발진의 효과적인 치료가 전혀 비벼 바르지 않거나 약간만 비벼 바르거나, 또는 단지 매우 부드럽게 비벼 바르면서 다수의 경우에 발생하였다. 마비는 전형적으로 수초 내에 (예를 들어, 2-5초) 발생하여 수분간 (예를 들어, 2-5분) 지속되었고, 그 후에 진정되고 사람의 입을 사용하는 것을 회복시켰다. 실시예 1의 조성물에 비교하여 이러한 침투성의 향상은 실시예 3이 조직 침투성 액체 담체를 94.87 중량%만 포함하였고, 반면에 실시예 1은 99.87%를 포함하였다는 사실을 고려하면 더욱 더 예상밖이었다.

입술 발진으로의 침투성이 향상되었지만, 치료 조성물이 입술 발진에 도포되는 양에 따라 입술 발진 상에 백색 벤조카인 잔류물이 소량 존재하는 경우가 소수 있었다. 입술 발진이 치료 조성물로 완전히 침윤되면, 조성물의 추가 침투가 억제된다고 가정된다. 벤조카인은 액체 담체처럼 휘발성이 아니기 때문에, 증발할 수 없고, 따라서 표면 상에 잔류하였다. 그러나, 대부분의 경우에, 벤조카인 잔류물은 보고되지 않았다.

실시예 4

벤조카인 2.5 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 97.37 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하였고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래하였다. 입술 발진의 효과적인 치료가 전혀 비벼 바르지 않거나 약간만 비벼 바르거나, 또는 매우 부드럽게 비벼 바르면서 다수의 경우에 발생하였다. 본 실시예의 치료 조성물은 실시예 3의 조성물과 실질적으로 동일한 정도로 침투성을 향상시켰고, 또한 수초 내에 최초 마비를 초래하였고 수분 후에 마비의 진정을 초래하였지만, 잔류물을 남기지 않았다.

실시예 4의 조성물이 거의 실시예 3의 조성물만큼 잘 작용하였다는 사실은 조성물이 안전하고 효과적인 것으로 간주되기 위해서는 5-20%의 벤조카인을 포함할 것을 요하는 FDA 입술 발진 진통제 모노그래프를 고려하면 놀랍고 예상치 못한 결과이다. 2.5 중량%의 벤조카인을 포함시키는 것이 통각의 감소에 있어서 5%를 포함하는 것만큼 실질적으로 효과적인 것으로 밝혀졌다.

실시예 5

벤조카인 10 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 89.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하였고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래하였다. 본 실시예의 치료 조성물은 수초 내에 최초 마비를 초래하지만, 마비는 실시예 3 및 4보다 오랫동안 지속되었다. 또한, 조성물은 상당량의 백색 벤조카인 잔류물을 남겼다. 그럼에도 불구하고, 본 실시예의 치료 조성물은 환자 순응성 및 효능의 측면에서 실시예 1의 조성물보다 우수하였다.

실시예 6

벤조카인 20 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 79.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하였고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래하였다. 본 실시예의 치료 조성물은 수초 내에 최초 마비를 초래하지만, 마비는 다수의 경우에 1시간 이상 동안 지속되였고, 이로 인해 다수의 환자가 입술과 입을 정상적으로 사용할 수 없었기 때문에 불쾌해했다. 또한, 조성물은 실시예 5보다 훨씬 더 다량의 백색 벤조카인 잔류물을 남겼다. 그럼에도 불구하고, 본 실시예의 치료 조성물은 환자 순응성 및 효능의 측면에서 실시예 1의 조성물보다 우수하였다.

실시예 7

벤조카인 1.25 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 98.62 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 입술 발진의 효과적인 치료를 제공하였지만, 보다 다량의 벤조카인이 포함되었을 때처럼 신속히 침투하지 않았고 신속하게 또는 완전히 통증을 마비시키지 않았다. 개방성이지 않은 입술 발진의 경우에, 본 실시예의 조성물은 이상 조직을 완전히 마비시킬 수 없었다.

가상 실시예

하기는 가상적인 것이고 본 발명의 범주 내에 포함되는 다른 조성물 및 실시예 3-7 및 비교예 1-2와 관련하여 얻어진 시험 데이터를 토대로 하여 이들이 어떻게 작용하는지 예상되는 바를 보여주기 위해 예를 들어 제공되었다.

실시예 8

벤조카인 4 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 95.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래한다. 본 실시예의 치료 조성물은 실시예 3의 조성물과 실질적으로 동일한 정도로 침투성을 향상시키지만, 상당한 또는 인식가능한 벤조카인 잔류물을 남기지 않는다.

실시예 9

벤조카인 3 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 96.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래한다. 본 실시예의 치료 조성물은 2.5%의 벤조카인을 포함하는 조성물과 실질적으로 동일하게 침투성을 향상시킨다. 본 조성물은 2.5%의 벤조카인이 사용될 때보다 약간 더 신속하게 또한/또는 보다 완전히 이상 조직을 마비시킬 수 있다.

실시예 10

벤조카인 2 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 97.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하고 실시예 1의 조성물에 비해 어느 정도 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래한다. 본 실시예의 치료 조성물은 침투성을 향상시키고 벤조카인 잔류물을 남기지 않지만, 통증을 신속히 경감시키는 데에 있어서 보다 다량의 벤조카인이 사용될 때만큼 잘 작용하지 않는다. 벤조카인의 침투성 향상 효과는 보다 다량의 벤조카인이 사용될 때보다 미약하다. 따라서, 수중 70 부피%의 이소프로필 알콜로 이루어진 액체 담체를 사용할 경우에, 2% 초과의 벤조카인을 포함시키는 것이 입술 발진 또는 다른 이상 조직을 치료할 때 통증 경감 및 침투성 향상에 있어서 더욱 효과적이다.

실시예 11

벤조카인 6 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 93.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래한다. 침투성은 5%의 벤조카인이 사용될 때와 거의 동일하게 향상되지만, 입술 발진에 도포되는 치료 조성물의 양에 따라 약간 더 많은 벤조카인 잔류물이 존재하였다. 상기에서 논의한 바와 같이, 입술 발진이 치료 조성물로 완전히 침윤되면, 조성물의 추가 침투가 억제될 수 있다. 벤조카인은 액체 담체처럼 휘발성이 아니기 때문에, 증발할 수 없고, 입술 발진이 침윤되면 잔류물을 남길 수 있고 추가 침투가 억제된다.

실시예 12

벤조카인 7.5 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 92.37 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래한다. 침투성은 5%의 벤조카인이 사용될 때처럼 향상되지만, 입술 발진에 도포되는 치료 조성물의 양에 따라 더 많은 벤조카인 잔류물이 존재한다.

실시예 13

벤조카인 15 중량%

벤즈알코늄 클로라이드 0.13 중량%

액체 담체 (IPA + H2O) 84.87 중량%

- 이소프로필 알콜 70% (v/v)

- 물 30% (v/v)

본 실시예의 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 입술 발진의 침투성 향상을 제공하고 실시예 1의 조성물에 비해 상당히 약하게 비벼 바르고 약해진 통증으로 입술 발진의 효과적인 치료를 초래한다. 침투성은 보다 소량의 벤조카인이 사용될 때처럼 향상되지만, 입술 발진에 도포되는 치료 조성물의 양에 따라 실질적으로 더 많은 벤조카인 잔류물이 존재한다. 또한, 이상 조직은 보다 소량의 벤조카인이 사용될 때보다 더 장기의 시간 동안 마비 상태로 있다.

실시예 14

확인된 액체 담체를, 이소프로필 알콜보다 침투성이 높은 유기 용매 및/또는 80 부피%, 90 부피% 또는 100 부피%의 이소프로필 알콜로 구성된 액체 담체로 대체함으로써 상기 실시예를 변형시킨다. 치료 조성물은 침투성을 더욱 향상시켰고 동일한 양 또는 보다 소량의 벤조카인을 사용하여서 입술 발진 또는 다른 이상 조직으로의 적절한 침투를 제공할 수 있다.

실시예 15

액체 담체를, 이소프로필 알콜보다 침투성이 낮은 유기 용매 및/또는 60 부피%, 50 부피%, 40 부피%, 30 부피% 또는 20 부피%의 이소프로필 알콜로 구성된 액체 담체로 대체함으로써 상기 실시예를 변형시킨다. 치료 조성물은 벤조카인이 없는 동일한 조성물에 비해 향상된 입술 발진 또는 다른 이상 조직으로의 침투성을 제공하지만, 보다 다량의 벤조카인을 포함시키는 것으로부터의 이점이다.

실시예 16

상기 실시예를 벤즈알코늄 클로라이드의 양이 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량% 또는 0.5 중량%의 양으로 포함되도록 변형시킨다. 치료 조성물은 벤조카인이 없는 동일한 조성물에 비해 향상된 입술 발진 또는 다른 이상 조직으로의 침투성을 제공한다. 목적하는 치료 수준을 제공하기 위해 보다 소량의 조성물이 필요하고/거나 0.13% 초과의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 경우에 보다 큰 독성을 상쇄시키기 위해 침투성이 낮은 액체 시스템을 사용하는 것의 이점이 있을 수 있다. 이와 반대로, 목적하는 치료 수준을 제공하기 위해 보다 다량의 조성물이 필요하고/거나 0.13% 미만의 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 경우에 침투성이 높은 액체 시스템을 사용하는 것의 이점이 있을 수 있다.

실시예 17

벤즈알코늄 클로라이드를 다음 유기할라이드 중 1종 이상과 조합하거나 이들로 대체함으로써 상기 실시예를 변형시킨다: 벤즈에토늄 클로라이드, 메틸 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로로크실레놀, 헥사클로로펜, 트리클로산, 또는 클로르헥시딘. 주어진 유기할라이드의 독성 또는 항병원성 활성 수준에 따라서, 전체 치료 조성물의 침투 특성을 고려하여 항감염성 활성의 목적하는 수준을 제공하기 위해 항감염제의 농도를 조정하는 것이 유익할 수 있다. 치료 조성물은 바이러스, 박테리아, 진균 또는 비병원성 독소에 의해 초래되는 광범위한 이상 조직의 치료에 유용하다.

실시예 18

벤즈알코늄 클로라이드를 다음 유기할라이드 중 1종 이상과 조합하거나 이들로 대체함으로써 상기 실시예를 변형시킨다: 다양한 알킬 사슬의 혼합물을 포함하는 탄소수 6-18의 알킬기를 갖는 4급 암모늄 할라이드, 알킬 사슬의 혼합물을 포함하는 에톡실화된 4급 암모늄 할라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 할라이드, 알킬 디메틸 에틸 벤질 암모늄 할라이드, n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, 디이소부틸 페녹시 에톡시 에틸 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, n-(C₁₂C₁₄C₁₆) 알킬 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, 도데실 디메틸 암모늄 할라이드, 디옥틸 디메틸 암모늄 할라이드, 디알킬 디메틸 암모늄 할라이드, 디알킬 메틸 벤질 암모늄 할라이드, 옥틸 데실 디메틸 암모늄 할라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, o-벤질-p-클로로페놀, 도데실 디메틸 암모늄 할라이드, 디옥틸 디메틸 암모늄 할라이드, 또는 알킬 (C₁₄C₁₂C₁₆) 디메틸 벤질 암모늄 할라이드. 주어진 유기할라이드의 독성 또는 항병원성 활성 수준에 따라서, 전체 치료 조성물의 침투 특성을 고려하여 항감염성 활성의 목적하는 수준을 제공하기 위해 항감염제의 농도를 조정하는 것이 유익할 수 있다. 치료 조성물은 바이러스, 박테리아, 진균 또는 비병원성 독소에 의해 초래되는 광범위한 이상 조직의 치료에 유용하다.

본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 기재된 실시양태는 모든 측면에서 제한이 아닌 예시로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기의 상세한 설명보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 지시된다. 특허청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 포함되는 모든 변화는 그의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims (53)

1. 바이러스, 박테리아, 진균 또는 비병원성 독소 중 하나 이상에 의해 초래된 이상 조직에 도포되며 그러한 이상 조직으로의 침투성이 향상된 치료 조성물이며,
   담체 중 유기할라이드를 포함하는 1종 이상의 항감염제;
   피부 너머로는 신속히 확산되지 않으면서 이상 조직을 신속한 방식으로 침투하는 조직 침투성 성분을 포함하는 액체 담체; 및
   치료 조성물이 국소 마취제가 없는 치료 조성물에 비해 이상 조직으로 보다 신속하게 침투하도록 하는 양으로 포함된 국소 마취제
   를 포함하는 치료 조성물.
2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 항감염제가 유기클로라이드로 본질적으로 이루어진 것인 치료 조성물.
3. 제1항에 있어서, 1종 이상의 항감염제가 1종 이상의 벤즈알코늄 클로라이드 화합물을 포함하는 것인 치료 조성물.
4. 제3항에 있어서, 1종 이상의 벤즈알코늄 클로라이드 화합물이 치료 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
5. 제3항에 있어서, 1종 이상의 벤즈알코늄 클로라이드 화합물이 치료 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
6. 제3항에 있어서, 1종 이상의 벤즈알코늄 클로라이드 화합물이 치료 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 0.2 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
7. 제3항에 있어서, 1종 이상의 벤즈알코늄 클로라이드 화합물이 C₁₂, C₁₄, C₁₆, 또는 C₁₈ 중 하나 이상인 n-알킬 사슬 길이를 갖는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것인 치료 조성물.
8. 제3항에 있어서, 벤조카인이 치료 부위에서의 벤즈알코늄 클로라이드 화합물의 체류 시간을, 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 약 10% 이상 증가시키는 것인 치료 조성물.
9. 제3항에 있어서, 벤조카인이 치료 부위에서의 벤즈알코늄 클로라이드 화합물의 체류 시간을, 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 약 20% 내지 약 100% 증가시키는 것인 치료 조성물.
10. 제1항에 있어서, 1종 이상의 항감염제가 벤즈에토늄 할라이드, 메틸 벤즈에토늄 할라이드, 세틸 피리디늄 할라이드, 클로로크실레놀, 헥사클로로펜, 트리클로산, 클로르헥시딘, 탄소수 6-18의 알킬을 갖는 4급 암모늄 할라이드 화합물, 에톡실화된 4급 암모늄 할라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 할라이드, 알킬 디메틸 에틸 벤질 암모늄 할라이드, n-디알킬 메틸 벤질 암모늄 할라이드, n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, 디이소부틸 페녹시 에톡시 에틸 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, n-(C₁₂C₁₄C₁₆) 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 도데실 디메틸 암모늄 할라이드, 디옥틸 디메틸 암모늄 할라이드, 디알킬 디메틸 암모늄 할라이드, 디알킬 메틸 벤질 암모늄 할라이드, 옥틸 데실 디메틸 암모늄 할라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 할라이드, o-벤질-p-클로로페놀, 도데실 디메틸 암모늄 할라이드, 디옥틸 디메틸 암모늄 할라이드, 및 알킬 (C₁₄C₁₂C₁₆) 디메틸 벤질 암모늄 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 조성물.
11. 제1항에 있어서, 액체 담체가 이소프로필 알콜 및 물을 포함하고, 이소프로필 알콜이 액체 담체의 약 50 부피% 내지 약 80 부피%를 차지하는 것인 치료 조성물.
12. 제11항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
13. 제11항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 2.75 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
14. 제11항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
15. 제1항에 있어서, 액체 담체가 이소프로필 알콜 50 부피% 및 물 50 부피%로 이루어진 액체 담체보다 침투성이 낮은 것인 치료 조성물.
16. 제15항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 3.5 중량% 내지 약 20 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
17. 제15항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 4 중량% 내지 약 15 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
18. 제15항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 4.5 중량% 내지 약 10 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
19. 제15항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 5 중량% 내지 약 7.5 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
20. 제1항에 있어서, 액체 담체가 이소프로필 알콜 80 부피% 및 물 20 부피%로 이루어진 액체 담체보다 침투성이 높은 것인 치료 조성물.
21. 제20항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 1 중량% 내지 약 6.5 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
22. 제20항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 약 1.5 중량% 내지 약 5.5 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
23. 제20항에 있어서, 국소 마취제가 치료 조성물의 2.1 중량% 내지 약 5 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
24. 제1항에 있어서, 국소 마취제가 벤조카인을 포함하는 것인 치료 조성물.
25. 제1항에 있어서, 침투 억제 성분이 존재하지 않고, 이상 조직으로 신속하게 침투하여 이상 조직에 도포된지 약 1분 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 치료 조성물.
26. 제25항에 있어서, 약 40초 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 치료 조성물.
27. 제25항에 있어서, 약 20초 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 치료 조성물.
28. 제25항에 있어서, 약 10초 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 치료 조성물.
29. 바이러스, 박테리아, 진균 또는 비병원성 독소 중 하나 이상에 의해 초래된 이상 조직에 도포되며 그러한 이상 조직으로의 침투성이 향상된 치료 조성물이며,
    담체 중 유기할라이드를 포함하는 1종 이상의 항감염제;
    이소프로필 알콜 및 물을 포함하고, 이소프로필 알콜이 액체 담체의 약 50 부피% 내지 약 80 부피%를 차지하는 것인 조직 침투성 액체 담체; 및
    치료 조성물이 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 이상 조직으로 보다 신속하게 침투하도록 치료 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 7.5 중량% 범위의 양으로 포함된 벤조카인
    을 포함하는 치료 조성물.
30. 제29항에 있어서, 벤조카인이 치료 조성물의 약 2.75 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
31. 제28항에 있어서, 벤조카인이 치료 조성물의 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
32. 바이러스, 박테리아, 진균 또는 비병원성 독소 중 하나 이상에 의해 초래된 이상 조직에 도포되며 그러한 이상 조직으로의 침투성이 향상된 치료 조성물이며,
    담체 중 유기할라이드를 포함하는 1종 이상의 항감염제;
    피부 너머로는 신속히 확산되지 않으면서 이상 조직을 신속한 방식으로 침투하는 조직 침투성 성분을 포함하고, 이소프로필 알콜 50 부피% 및 물 50 부피%로 이루어진 액체 담체보다 침투성이 낮은 액체 담체; 및
    치료 조성물이 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 이상 조직으로 보다 신속하게 침투하도록 치료 조성물의 약 3.5 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 포함된 벤조카인
    을 포함하는 치료 조성물.
33. 제32항에 있어서, 벤조카인이 치료 조성물의 약 4 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
34. 제32항에 있어서, 벤조카인이 치료 조성물의 약 4.5 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 포함되는 것인 치료 조성물.
35. 제32항에 있어서, 벤조카인이 치료 조성물의 약 5 중량% 내지 약 7.5 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
36. 바이러스, 박테리아, 진균 또는 비병원성 독소 중 하나 이상에 의해 초래된 이상 조직에 도포되며 그러한 이상 조직으로의 침투성이 향상된 치료 조성물이며,
    담체 중 유기할라이드를 포함하는 1종 이상의 항감염제;
    피부 너머로는 신속히 확산되지 않으면서 이상 조직을 신속한 방식으로 침투하는 조직 침투성 성분을 포함하고, 이소프로필 알콜 80 부피% 및 물 20 부피%로 이루어진 액체 담체보다 침투성이 높은 액체 담체; 및
    치료 조성물이 벤조카인이 없는 치료 조성물에 비해 이상 조직으로 보다 신속하게 침투하도록 치료 조성물의 약 1 중량% 내지 약 6.5 중량% 범위의 양으로 포함된 벤조카인
    을 포함하는 치료 조성물.
37. 제36항에 있어서, 벤조카인이 치료 조성물의 약 1.5 중량% 내지 약 5.5 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
38. 제36항에 있어서, 벤조카인이 치료 조성물의 2.1 중량% 내지 약 5 중량%의 범위로 포함되는 것인 치료 조성물.
39. 제36항에 있어서, 침투 억제 성분이 존재하지 않는 치료 조성물.
40. 바이러스, 박테리아, 진균 또는 비병원성 독소 중 하나 이상에 의해 초래된 병변을 포함하는 이상 조직을 확인하고,
    담체 중 유기할라이드 화합물을 포함하는 1종 이상의 항감염제;
    피부 너머로는 신속히 확산되지 않으면서 이상 조직을 신속한 방식으로 침투하는 조직 침투성 성분을 포함하는 액체 담체; 및
    치료 조성물이 국소 마취제가 없는 치료 조성물에 비해 이상 조직으로 보다 신속하게 침투하도록 하는 양으로 포함된 국소 마취제
    를 포함하는 치료 조성물을 이상 조직에 도포하는 것
    을 포함하는, 병원체 유도성 이상 조직을 치료하는 방법.
41. 제40항에 있어서, 국소 마취제가 이상 조직에서의 유기할라이드 화합물의 체류 시간을, 유기할라이드 화합물이 없는 치료 조성물에 비해 약 10% 이상 증가시키는 것인 치료 조성물.
42. 제40항에 있어서, 국소 마취제가 이상 조직에서의 유기할라이드 화합물의 체류 시간을, 유기할라이드 화합물이 없는 치료 조성물에 비해 약 20% 내지 약 100% 증가시키는 것인 치료 조성물.
43. 제40항에 있어서, 치료 조성물이 이상 조직으로 신속하게 침투하여 치료 조성물이 이상 조직에 도포된지 약 1분 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 것인 방법.
44. 제40항에 있어서, 치료 조성물이 이상 조직으로 신속하게 침투하여 치료 조성물이 이상 조직에 도포된지 약 40초 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 것인 방법.
45. 제40항에 있어서, 치료 조성물이 이상 조직으로 신속하게 침투하여 치료 조성물이 이상 조직에 도포된지 약 20초 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 것인 방법.
46. 제40항에 있어서, 치료 조성물이 이상 조직으로 신속하게 침투하여 치료 조성물이 이상 조직에 도포된지 약 10초 미만 이후에 이상 조직 표면 상에서 더이상 검출가능하지 않는 것인 방법.
47. 제40항에 있어서, 치료 조성물에 침투 억제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
48. 제40항에 있어서, 치료 조성물이 이상 조직에 도포되고 소정의 침투도로 이상 조직으로 침투하는데, 이때 상기 침투도를 달성하기 위해 국소 마취제가 없는 치료 조성물에 비해 약하게 이상 조직에 비벼 바르거나 이상 조직을 자극(agitation)하는 것인 방법.
49. 제40항에 있어서, 이상 조직이 헤르페스 바이러스에 의해 초래된 것인 방법.
50. 제40항에 있어서, 이상 조직이 천연두 바이러스에 의해 초래된 것인 방법.
51. 제40항에 있어서, 이상 조직이 탄저병 박테리아에 의해 초래된 것인 방법.
52. 제40항에 있어서, 이상 조직이 진균에 의해 초래된 것인 방법.
53. 제40항에 있어서, 이상 조직이 비병원성 독소에 의해 초래된 것인 방법.

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